Тремфея и Фиразир

Симптоматическая терапия острых приступов наследственного ангионевротического отека у взрослых с дефицитом ингибитора C1-эстеразы.

Предназначен для применения под контролем и наблюдением врача.

Для п/к инъекций.

Рекомендуемая доза составляет 100 мг в виде п/к инъекции. Вторая инъекция осуществляется через 4 недели после первой, с последующими введениями 1 раз каждые 8 недель.

Следует рассмотреть прекращение терапии у пациентов с отсутствием ответа на терапию после 16 недель применения.

Тяжелая степень гиперчувствительности к гуселькумабу;
клинически значимые активные инфекции (например, активный туберкулез); детский возраст до 18 лет.

Инфекции и инвазии: очень часто - инфекции верхних дыхательных путей; часто - гастроэнтерит, грибковые инфекции кожи, инфекции, вызываемые вирусом простого герпеса.

Со стороны иммунной системы: нечасто - повышенная чувствительность.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль.

Со стороны пищеварительной системы: часто - диарея.

Аллергические реакции: часто - крапивница.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - артралгия.

Местные реакции: боли и покраснение в месте инъекции.

Очень часто: реакции в месте п/к инъекции.

Часто: тошнота, боли в животе, астения, повышение активности КФК, АЛТ, АСТ, головная боль, головокружение, заложенность носа.

Иногда: рвота, слабость, повышение температуры тела, фарингит, увеличение массы тела, увеличение протромбинового времени, гиперурикемия, протеинурия, кашель, астма, кожный зуд, эритема, ощущение жара.

Моноклональное человеческое антитело типа IgG1λ, которое селективно связывается с белком интерлейкина 23 (ИЛ-23) с высокой специфичностью и аффинностью. ИЛ-23 - это регуляторный цитокин, который влияет на дифференцировку, распространение и жизнеспособность субпопуляций Т-клеток (например, Th17 и Тс17) и незрелых субпопуляций иммунных клеток, являющихся источником эффекторных цитокинов, включая ИЛ-17А, ИЛ-17F и ИЛ-22, способствующих развитию воспалительных заболеваний. В исследованиях у людей было показано, что селективная блокада ИЛ-23 нормализует выработку этих цитокинов. Концентрация ИЛ-23 повышена в коже у пациентов с бляшечным псориазом. В исследованиях in vitro было показано, что гуселькумаб подавляет биологическую активность ИЛ-23 путем блокирования его взаимодействия с рецептором ИЛ-23 на поверхности клеток с последующим нарушением опосредованных ИЛ-23 сигнальных, активирующих и цитокиновых каскадов

Клинические эффекты гуселькумаба при бляшечном псориазе связаны с блокадой цитокинового пути ИЛ-23.

Показано, что терапия гуселькумабом приводит к снижению экспрессии генов пути ИЛ-23/Th17 и изменению профиля экспрессии генов, ассоциированных с псориазом.Терапия гуселькумабом приводила к улучшению гистологических показателей, включая снижение толщины эпидермального слоя кожи и уменьшение удельного количества Т-клеток. Кроме того, у пациентов, получавших терапию гуселькумабом было показано снижение плазменных концентраций ИЛ-17А, ИЛ-17F и ИЛ-22 в группе пациентов, получавших терапию гуселькумабом, по сравнению с группой плацебо. Эти результаты соотносятся с положительным клиническим эффектом, наблюдаемым при применении гуселькумаба у пациентов с бляшечным псориазом.

Гуселькумаб обладает потенциальной иммуногенностью. Среди пациентов, у которых было выявлено образование антител к препарату, примерно у 7% антитела были классифицированы как нейтрализующие, что составляет 0.4% от общего числа пациентов, получавших гуселькумаб. Образование антител к гуселькумабу не было ассоциировано с более низкой его эффективностью или с развитием реакций в месте введения.

Селективный конкурентный антагонист брадикининовых B₂-рецепторов, синтетический декапептид, по структуре подобен брадикинину, но содержит 5 непротеиногенных аминокислот.

Образование брадикинина из высокомолекулярного кининогена происходит при участии калликреина. Около 40% плазменного калликреина инактивируется под действием ингибитора С1-эстеразы. Дефицит или дисфункция ингибитора С1-эстеразы приводит к повышению содержания калликреина в плазме. Это способствует увеличению содержания брадикинина, который является основным биологически активным веществом, определяющим развитие клинических симптомов ангионевротического отека, непосредственно вызывая повышение проницаемости сосудов, вазодилатацию, сокращения гладких мышц висцеральных органов. Поэтому после воздействия этиологического фактора на фоне дефицита ингибитора С1-эстеразы приводит к чрезмерной продукции брадикинина с последующим выраженным повышением сосудистой проницаемости.

Икатибант действует как ингибитор брадикинина путем блокирования связывания эндогенного брадикинина с брадикининовыми B₂-рецепторами, что препятствует развитию фармакологического действия брадикинина.

У здоровых добровольцев после однократной п/к инъекции в дозе 100 мг средняя C_max гуселькумаба в плазме крови составляла 8.09±3.68 мкг/мл и достигалась примерно через 5.5 дней от момента введения. Плазменная C_ss гуселькумаба достигалась к 20 неделе после п/к введения гуселькумаба в дозе 100 мг на 0-й и 4-й неделях с последующими введениями каждые 8 недель. Абсолютная биодоступность гуселькумаба после одной п/к инъекции в дозе 100 мг у здоровых добровольцев составляла около 49%. В ходе различных исследований средний V_d в конечной фазе после однократного в/в введения здоровым добровольцам составлял от 7 до 10 л. Точный путь метаболизма гуселькумаба не определен. Предполагается, что гуселькумаб, как человеческое моноклональное антитело класса IgG, должен разрушаться до небольших пептидов и аминокислот через различные катаболические пути так же, как и другие эндогенные антитела класса IgG. Средний системный клиренс после однократного в/в введения у здоровых добровольцев составлял в различных исследованиях от 0.288 до 0.479 л/сут. Средний T_1/2 гуселькумаба составлял в различных исследованиях около 17 сут у здоровых добровольцев и от 15 до 18 сут у пациентов с бляшечным псориазом. Системная экспозиция гуселькумаба (C_max и AUC) после однократного п/к введения в дозах от 10 мг до 300 мг здоровым добровольцам и пациентам с бляшечным псориазом увеличивалась примерно пропорционально дозе.

После п/к введения абсорбция быстрая, T_max составляет около 30 мин. Связывание с белками плазмы - 44±3%. V_ss - около 20-25 л. Метаболизируется с образованием метаболитов M1 и M2. Метаболизм, по-видимому, опосредован НАДФ-независимыми протеолитическими ферментами и происходит без участия изоферментов CYP450. Клиренс икатибанта - около 15-20 л/ч. Терминальный T_1/2 составляет около 1-2 ч. Выводится преимущественно в виде метаболитов с мочой (80-90%) и калом. Небольшая часть (<10%) выводится с мочой в неизмененном виде.

Данные о применении гуселькумаба у беременных женщин отсутствуют. В исследованиях у животных не наблюдалось прямого или косвенного неблагоприятного влияния гуселькумаба на беременность, развитие эмбриона/плода, родоразрешение и постнатальное развитие. В качестве меры предосторожности желательно избегать применения гуселькумаба при беременности.

Женщины детородного возраста должны использовать эффективные методы контрацепции в период лечения и в течение не менее 12 недель после его отмены.

В настоящее время неизвестно, выделяется ли гуселькумаб с грудным молоком у человека. Решение о прекращении грудного вскармливания во время лечения гуселькумабом и в течение 12 недель после применения последней дозы или о прекращении терапии следует принимать с учетом пользы грудного вскармливания для младенца и пользы терапии для матери.

Не следует начинать терапию гуселькумабом у пациентов с наличием какой-либо клинически значимой активной инфекции до момента ее разрешения или до начала адекватной терапии инфекции.

В случае развития у пациента клинически значимой или серьезной инфекции или при отсутствии ответа на стандартную терапию инфекции, следует проводить тщательное наблюдение за пациентом и отменить терапию гуселькумабом до момента разрешения инфекции.

Не следует применять гуселькумаб у пациентов с активным туберкулезом. Следует рассмотреть целесообразность проведения противотуберкулезной терапии перед началом лечения гуселькумабом у пациентов с латентным или активным туберкулезом в анамнезе, для которых отсутствует подтверждение проведения адекватного курса терапии туберкулеза.

При возникновении реакций гиперчувствительности тяжелой степени должно быть немедленно прекращено применение гуселькумаба и инициирована соответствующая терапия.

Лечение икатибантом должны проводит врачи, имеющие опыт его применения.

Лечение пациентов с отеком гортани следует проводить только в стационаре.

С осторожностью применять у пациентов с обострением ИБС, нестабильной стенокардией и в течение недели после инсульта.

Клинические данные о применении икатибанта у детей и пациентов старше 65 отсутствуют.

Следует рассмотреть необходимость выполнения всех полагающихся по возрасту пациента прививок, в соответствии с календарем прививок, до начала терапии гуселькумабом. У пациентов, получающих терапию гуселькумабом, не следует применять живые вакцины (отсутствуют данные об ответе на введение живых или инактивированных вакцин).

В случае необходимости введения живой вирусной или бактериальной вакцины применение гуселькумаба следует приостановить на срок не менее 12 недель после введения последней дозы и может быть возобновлено не ранее, чем через 2 недели после вакцинации.