Тремфея и Циклофоцил

В виде монотерапии или в составе комбинированной терапии с другими противоопухолевыми препаратами при следующих заболеваниях: острый лимфобластный или хронический лимфоцитарный лейкоз, миелоидный/миелогенный лейкоз; злокачественные лимфомы: болезнь Ходжкина, неходжкинская лимфома; множественная миелома, макроглобулинемия; метастазирующие и неметастазирующие злокачественные солидные опухоли: рак яичников, мелкоклеточный рак легкого, нейробластома, саркома Юинга; адъювантная терапия рака молочной железы после резекции опухоли или мастэктомии; паллиативная терапия метастатического рака молочной железы; герминогенные опухоли, саркома мягких тканей, ретикулосаркома. Лечение реакции отторжения трансплантата. Кондиционирование перед аллогенной трансплантацией костного мозга. Прогрессирующие аутоиммунные заболевания (ревматоидный артрит, псориатический артрит, системная красная волчанка (в т.ч. тяжелые формы волчаночного нефрита), склеродермия, системные васкулиты (например, с нефротическим синдромом), некоторые виды гломерулонефрита (например, с нефротическим синдромом), Myasthenia gravis, аутоиммунная гемолитическая анемия, синдром холодовой агглютинации, гранулематоз Вегенера).

Предназначен для применения под контролем и наблюдением врача.

Для п/к инъекций.

Рекомендуемая доза составляет 100 мг в виде п/к инъекции. Вторая инъекция осуществляется через 4 недели после первой, с последующими введениями 1 раз каждые 8 недель.

Следует рассмотреть прекращение терапии у пациентов с отсутствием ответа на терапию после 16 недель применения.

Тяжелая степень гиперчувствительности к гуселькумабу;
клинически значимые активные инфекции (например, активный туберкулез); детский возраст до 18 лет.

Повышенная чувствительность к циклофосфамиду или его метаболитам; тяжелые нарушения функции костного мозга (миелосупрессия, особенно у пациентов, которым назначали цитотоксические средства и/или лучевую терапию); цистит; обструкция мочевыводящих путей; выраженный инфекционный процесс; беременность, период грудного вскармливания.

С осторожностью

Заболевания сердца или существующие факторы риска развития кардиотоксичности, острая порфирия, острые инфекции мочевыводящих путей, тяжелые нарушения функции костного мозга, тяжелая иммуносупрессия; сахарный диабет, ослабленные пациенты, пожилой возраст, хронические заболевания печени, почек.

До начала проведения кондиционирования циклофосфамидом перед аллогенной трансплантацией костного мозга следует тщательно оценить наличие общих противопоказаний для выполнения аллогенной трансплантации костного мозга, таких как возраст старше 50 лет, контаминация костного мозга метастазами злокачественной (эпителиальной) опухоли и недостаточная совместимость с донором по системе HLA при хроническом миелоидном лейкозе.

Инфекции и инвазии: очень часто - инфекции верхних дыхательных путей; часто - гастроэнтерит, грибковые инфекции кожи, инфекции, вызываемые вирусом простого герпеса.

Со стороны иммунной системы: нечасто - повышенная чувствительность.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль.

Со стороны пищеварительной системы: часто - диарея.

Аллергические реакции: часто - крапивница.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - артралгия.

Местные реакции: боли и покраснение в месте инъекции.

Инфекционные заболевания: часто - реактивация латентных бактериальных, грибковых, вирусных, протозойных и паразитарных инфекций, включая вирусный гепатит, туберкулез, JC-вирус с прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатией (в т.ч. с летальными исходами), Pneumocystis jiroveci, Herpes zoster, Strongyloides; нечасто - пневмонии, сепсис; очень редко - септический шок

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая полипы и кисты): редко - острая лейкемия, миелодиспластический синдром, рак мочевого пузыря, рак уретры; очень редко - синдром лизиса опухоли; частота неизвестна - лимфомы, прогрессирование основных злокачественных заболеваний, саркомы, почечно-клеточный рак, переходно-клеточный рак почечной лоханки, рак щитовидной железы; канцерогенные эффекты у потомства.

Со стороны системы кроветворения: очень часто - лейкопения, тромбоцитопения, анемия, нейтропения, агранулоцитоз, панцитопения, снижение гемоглобина; часто - фебрильная нейтропения, нейтропеническая лихорадка; очень редко - диссеминированное внутрисосудистое свертывание, гемолитико-уремический синдром; частота неизвестна - гранулоцитопения, лимфопения.

Со стороны иммунной системы: очень часто - иммуносупрессия; нечасто - реакции гиперчувствительности; очень редко - анафилактический шок, анафилактические/анафилактоидные реакции.

Со стороны эндокринной системы: очень редко - синдром неадекватной секреции АДГ; частота неизвестна - водная интоксикация.

Со стороны обмена веществ: часто - анорексия, редко - дегидратация; очень редко - гипонатриемия, задержка жидкости; частота неизвестна - изменения уровня глюкозы в крови.

Со стороны нервной системы: нечасто - периферическая невропатия, полиневропатия, невралгия; редко - головокружение; очень редко - нарушение сознания, судороги, энцефалопатия, парестезия; частота неизвестна - дисгевзия, гипогевзия, синдром задней обратимой лейкоэнцефалопатии, миелопатия, дизестезия, гипестезия, тремор, паросмия.

Со стороны органа зрения: редко - снижение четкости зрения; очень редко - нарушения зрения, конъюнктивит, отек век; частота неизвестна - усиление слезоотделения.

Со стороны органа слуха: нечасто - глухота; частота неизвестна - шум в ушах, ослабление слуха.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - кардиомиопатия, миокардит, сердечная недостаточность (включая отдельные случаи с летальным исходом), тахикардия, приливы, снижение АД; редко - желудочковая аритмия (в т.ч. желудочковая тахикардия и желудочковая фибрилляция), наджелудочковая аритмия; очень редко - фибрилляция предсердий, остановка сердца, инфаркт миокарда, перикардит, тромбоэмболия, артериальная гипертензия, артериальная гипотензия; частота неизвестна - кардиогенный шок, перикардиальный выпот/тампонада сердца, кровоизлияние в миокард, левожелудочковая недостаточность, брадикардия, сердечная аритмия, удлинение интервала QT на ЭКГ, уменьшение сердечного выброса, кардит, учащенное сердцебиение, легочная эмболия, венозный тромбоз, васкулит, периферическая ишемия, гиперемия.

Со стороны дыхательной системы: редко - пневмонит; частота неизвестна - острый респираторный синдром, хронический интерстициальный легочный фиброз, отек легких, легочная гипертензия, бронхоспазм, одышка, гипоксия, кашель, неустановленные нарушения функции легких, заложенность носа, дискомфорт в носовой полости, боль в ротоглотке, выделения из носа, чиханье, веноокклюзионная болезнь легких, облитерирующий бронхиолит, внутрибольничная пневмония, аллергический альвеолит, плевральный выпот, остановка дыхания.

Со стороны пищеварительной системы: часто - стоматит, диарея, рвота, запор, тошнота; очень редко - геморрагический энтероколит, острый панкреатит, асцит, изъязвление слизистой оболочки, желудочно-кишечное кровотечение; частота неизвестна - боли в животе, воспаление околоушных желез, колит, энтерит, аппендицит, тифлит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - нарушение функции печени; редко - веноокклюзионная болезнь печени, повышение содержания билирубина в крови, повышение активности АСТ, АЛТ, ГГТ, ЩФ; очень редко - активизация вирусного гепатита, увеличение печени, желтуха; частота неизвестна - холестатический гепатит, цитолитический гепатит, холестаз, печеночная энцефалопатия, гепатотоксичность с печеночной недостаточностью.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - алопеция; редко - экзантема, дерматит, изменение цвета кожи ладоней, ступней и ногтей; очень редко - синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, многоформная эритема; частота неизвестна - лучевое поражение кожи, лучевой ожог, зуд, токсическая сыпь, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, крапивница, образование волдырей, покраснение кожи, отек лица, гипергидроз.

Со стороны костно-мышечной системы: частота неизвестна - рабдомиолиз, склеродермия, мышечные судороги, миалгия, артралгия.

Со стороны мочевыделительной системы: очень часто - цистит, микрогематурия; часто - геморрагический цистит (в т.ч. отдельные случаи с летальным исходом), макрогематурия; очень редко - субуротелиальное кровотечение, отек стенки мочевого пузыря, интерстициальное воспаление с фиброзом и склерозом мочевого пузыря, почечная недостаточность, повышение уровня креатинина, канальцевый некроз; частота неизвестна - заболевание почечных канальцев, токсическая нефропатия, геморрагический уретрит, язвенный цистит, контрактура мочевого пузыря, нефрогенный несахарный диабет, атипичные клетки эпителия мочевого пузыря, увеличение крови в моче, нарушение функции почек.

Со стороны репродуктивной системы: часто - нарушение сперматогенеза; нечасто - нарушение овуляции; редко - аменорея, азооспермия, олигоспермия; частота неизвестна - нарушение функции яичников, бесплодие, недостаточность функции яичников, дискомфорт при овуляции, олигоменорея, атрофия яичек, уменьшение содержания эстрогена в крови, повышение содержания гонадотропина в крови, преждевременные роды, внутриутробная гибель плода, деформации плода, задержка роста плода, фетотоксичность (в т.ч. миелосупрессия /гастроэнтерит).

Со стороны лабораторных показателей: очень редко - гиперурикемия, обусловленная синдромом лизиса опухоли; частота неизвестна - повышение содержания ЛДГ в крови, повышение содержания С- реактивного белка.

Прочие: очень часто - лихорадка; часто - озноб, астения, чувство усталости, ощущение дискомфорта, воспаление слизистых оболочек; редко - боль в грудной клетке; очень редко - головная боль, боли, полиорганная недостаточность, флебит; частота неизвестна - отек, гриппоподобные реакции, общая психическая лабильность, медленное заживление ран.

Местные реакции: при в/в введении - реакции в месте введения (тромбоз, некроз, воспаление, боль, опухоль, покраснение кожи).

Моноклональное человеческое антитело типа IgG1λ, которое селективно связывается с белком интерлейкина 23 (ИЛ-23) с высокой специфичностью и аффинностью. ИЛ-23 - это регуляторный цитокин, который влияет на дифференцировку, распространение и жизнеспособность субпопуляций Т-клеток (например, Th17 и Тс17) и незрелых субпопуляций иммунных клеток, являющихся источником эффекторных цитокинов, включая ИЛ-17А, ИЛ-17F и ИЛ-22, способствующих развитию воспалительных заболеваний. В исследованиях у людей было показано, что селективная блокада ИЛ-23 нормализует выработку этих цитокинов. Концентрация ИЛ-23 повышена в коже у пациентов с бляшечным псориазом. В исследованиях in vitro было показано, что гуселькумаб подавляет биологическую активность ИЛ-23 путем блокирования его взаимодействия с рецептором ИЛ-23 на поверхности клеток с последующим нарушением опосредованных ИЛ-23 сигнальных, активирующих и цитокиновых каскадов

Клинические эффекты гуселькумаба при бляшечном псориазе связаны с блокадой цитокинового пути ИЛ-23.

Показано, что терапия гуселькумабом приводит к снижению экспрессии генов пути ИЛ-23/Th17 и изменению профиля экспрессии генов, ассоциированных с псориазом.Терапия гуселькумабом приводила к улучшению гистологических показателей, включая снижение толщины эпидермального слоя кожи и уменьшение удельного количества Т-клеток. Кроме того, у пациентов, получавших терапию гуселькумабом было показано снижение плазменных концентраций ИЛ-17А, ИЛ-17F и ИЛ-22 в группе пациентов, получавших терапию гуселькумабом, по сравнению с группой плацебо. Эти результаты соотносятся с положительным клиническим эффектом, наблюдаемым при применении гуселькумаба у пациентов с бляшечным псориазом.

Гуселькумаб обладает потенциальной иммуногенностью. Среди пациентов, у которых было выявлено образование антител к препарату, примерно у 7% антитела были классифицированы как нейтрализующие, что составляет 0.4% от общего числа пациентов, получавших гуселькумаб. Образование антител к гуселькумабу не было ассоциировано с более низкой его эффективностью или с развитием реакций в месте введения.

Противоопухолевое средство алкилирующего действия. Цитотоксичный эффект циклофосфамида основан на взаимодействии его алкилирующих метаболитов с ДНК. Алкилирование приводит к разрыву цепей и образованию перекрестных связей между цепями ДНК, а также между белками и цепями ДНК. В результате происходит замедление продвижения клеток в фазу G2 клеточного цикла. Цитотоксичный эффект не является специфичным в отношении конкретной фазы клеточного цикла, он действует на всем его протяжении.

Акролеин не обладает противоопухолевой активностью, тем не менее он является причиной побочных эффектов в отношении мочевыводящих путей. Также существует предположение об иммуносупрессивном эффекте циклофосфамида.

У здоровых добровольцев после однократной п/к инъекции в дозе 100 мг средняя C_max гуселькумаба в плазме крови составляла 8.09±3.68 мкг/мл и достигалась примерно через 5.5 дней от момента введения. Плазменная C_ss гуселькумаба достигалась к 20 неделе после п/к введения гуселькумаба в дозе 100 мг на 0-й и 4-й неделях с последующими введениями каждые 8 недель. Абсолютная биодоступность гуселькумаба после одной п/к инъекции в дозе 100 мг у здоровых добровольцев составляла около 49%. В ходе различных исследований средний V_d в конечной фазе после однократного в/в введения здоровым добровольцам составлял от 7 до 10 л. Точный путь метаболизма гуселькумаба не определен. Предполагается, что гуселькумаб, как человеческое моноклональное антитело класса IgG, должен разрушаться до небольших пептидов и аминокислот через различные катаболические пути так же, как и другие эндогенные антитела класса IgG. Средний системный клиренс после однократного в/в введения у здоровых добровольцев составлял в различных исследованиях от 0.288 до 0.479 л/сут. Средний T_1/2 гуселькумаба составлял в различных исследованиях около 17 сут у здоровых добровольцев и от 15 до 18 сут у пациентов с бляшечным псориазом. Системная экспозиция гуселькумаба (C_max и AUC) после однократного п/к введения в дозах от 10 мг до 300 мг здоровым добровольцам и пациентам с бляшечным псориазом увеличивалась примерно пропорционально дозе.

Циклофосфамид практически полностью абсорбируется из ЖКТ. Наблюдаются биоэквивалентные уровни циклофосфамида в крови после в/в и перорального применения.

Циклофосфамид выявлялся в спинномозговой жидкости и грудном молоке. Циклофосфамид и его метаболиты проникают через плацентарный барьер.

Средний T_1/2 составляет примерно 7 ч у взрослых и примерно 4 ч у детей.

Для циклофосфамида не характерно значимое связывание с белками плазмы крови. Тем не менее, связывание его метаболитов с белками плазмы крови составляет примерно 50%.

Циклофосфамид и его метаболиты выводятся преимущественно через почки.

Данные о применении гуселькумаба у беременных женщин отсутствуют. В исследованиях у животных не наблюдалось прямого или косвенного неблагоприятного влияния гуселькумаба на беременность, развитие эмбриона/плода, родоразрешение и постнатальное развитие. В качестве меры предосторожности желательно избегать применения гуселькумаба при беременности.

Женщины детородного возраста должны использовать эффективные методы контрацепции в период лечения и в течение не менее 12 недель после его отмены.

В настоящее время неизвестно, выделяется ли гуселькумаб с грудным молоком у человека. Решение о прекращении грудного вскармливания во время лечения гуселькумабом и в течение 12 недель после применения последней дозы или о прекращении терапии следует принимать с учетом пользы грудного вскармливания для младенца и пользы терапии для матери.

Циклофосфамид противопоказан к применению при беременности. При необходимости применения в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.

Женщины детородного возраста должны применять надежные методы контрацепции во время терапии и в течение 6 месяцев после завершения курса лечения.

В экспериментальных исследованиях установлено тератогенное и эмбриотоксическое действие циклофосфамида.

Не следует начинать терапию гуселькумабом у пациентов с наличием какой-либо клинически значимой активной инфекции до момента ее разрешения или до начала адекватной терапии инфекции.

В случае развития у пациента клинически значимой или серьезной инфекции или при отсутствии ответа на стандартную терапию инфекции, следует проводить тщательное наблюдение за пациентом и отменить терапию гуселькумабом до момента разрешения инфекции.

Не следует применять гуселькумаб у пациентов с активным туберкулезом. Следует рассмотреть целесообразность проведения противотуберкулезной терапии перед началом лечения гуселькумабом у пациентов с латентным или активным туберкулезом в анамнезе, для которых отсутствует подтверждение проведения адекватного курса терапии туберкулеза.

При возникновении реакций гиперчувствительности тяжелой степени должно быть немедленно прекращено применение гуселькумаба и инициирована соответствующая терапия.

Циклофосфамид должен назначаться врачом, имеющим опыт назначения противоопухолевых средств. Выбор режима дозирования осуществляется в соответствии с показаниями и схемой химиотерапии, продолжительностью терапии и/или интервалами в лечении, общим состоянием здоровья пациента и функционированием его отдельных органов, лабораторными показателями (в частности, с уровнем кровяных телец).

Циклофосфамид следует применять с осторожностью у ослабленных и пожилых пациентов, которые ранее получали лучевую терапию. Кроме того, следует тщательно контролировать состояние больных с ослабленной иммунной системой, сахарным диабетом, хроническими заболеваниями печени или почек, с предшествующим заболеванием сердца. У пациентов с сахарным диабетом в период лечения циклофосфамидом следует также тщательно контролировать метаболизм глюкозы.

Следует соблюдать осторожность при лечении пациентов с острой порфирией, так как циклофосфамид обладает порфирогенным эффектом.

При применении циклофосфамида в сочетании с другими цитостатиками аналогичной токсичности может потребоваться снижение дозы или увеличение интервалов между применением препаратов. Применение гемопоэз-стимулирующих агентов (колониестимулирующих факторов и эритропоэз-стимулирующих агентов) может рассматриваться как снижающее риск развития осложнений, связанных с подавлением функции костного мозга, и/или способствующее переходу на планируемую дозу.

В процессе лечения необходим систематический контроль картины периферической крови.

На фоне проводимой терапии циклофосфамидом следует контролировать активность печеночных трансаминаз и ЛДГ, уровень билирубина, концентрацию мочевой кислоты в плазме крови, диурез и удельную плотность мочи, также проводят тесты на выявление микрогематурии.

До начала терапии необходимо исключить закупорку мочевыводящих путей, воспаление и инфекцию мочевого пузыря и нарушение электролитного баланса.

Во время терапии пациенты не должны употреблять грейпфруты или грейпфрутовый сок, так как это может снизить эффективность циклофосфамида.

Во время терапии циклофосфамидом необходимо проводить анализ крови и мочевого осадка.

Необходимо отслеживать своевременный прием противорвотных препаратов и поддерживать правильную гигиену полости рта.

Во время применения или сразу после применения циклофосфамида требуется прием или вливание достаточного количества жидкости для форсирования диуреза с целью снижения риска уротоксичности.

При применении циклофосфамида в более высоких дозах с целью профилактики геморрагического цистита целесообразно назначение месны.

В экспериментальных исследованиях установлено канцерогенное и мутагенное действие циклофосфамида.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период применения циклофосфамида пациентам следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и механизмами, а также при занятиях другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

При одновременном применении циклофосфамид может усиливать действие гипогликемических препаратов.

Сочетанное применение с аллопуринолом может привести к усилению миелотоксичности.

При одновременном применении с непрямыми антикоагулянтами возможно изменение антикоагулянтной активности (как правило, циклофосфамид снижает синтез факторов свертывания в печени и нарушает процесс образования тромбоцитов).

При сочетанном применении с цитарабином, даунорубицином или доксорубицином возможно усиление кардиотоксического действия.

При сочетанном применении с иммунодепрессантами повышается риск возникновения инфекций и вторичных опухолей.

При одновременном применении циклофосфамида с ловастатином повышается риск развития острого некроза скелетных мышц и острой почечной недостаточности.

Лекарственные средства, являющиеся индукторами микросомальных ферментов, вызывают повышенное образование активных метаболитов циклофосфамида, что приводит к усилению его действия.

Следует рассмотреть необходимость выполнения всех полагающихся по возрасту пациента прививок, в соответствии с календарем прививок, до начала терапии гуселькумабом. У пациентов, получающих терапию гуселькумабом, не следует применять живые вакцины (отсутствуют данные об ответе на введение живых или инактивированных вакцин).

В случае необходимости введения живой вирусной или бактериальной вакцины применение гуселькумаба следует приостановить на срок не менее 12 недель после введения последней дозы и может быть возобновлено не ранее, чем через 2 недели после вакцинации.