Треосульфан и Уромитексан

Треосульфан медак применяется как в режиме монотерапии (при наличии противопоказаний к применению цисплатина), так и в комбинации с цисплатином или другими противоопухолевыми препаратами для паллиативного лечения эпителиальных опухолей яичников стадии II-IV.

Локальная детоксикация уротокcических эффектов цитостатиков - производных оксазафосфоринов, в т.ч. в следующих случаях:

• при введении ифосфамида;
• при введении оксазафосфоринов в высоких дозах (более 10 мг/кг);
• у пациентов группы риска - проведенная ранее лучевая терапия на область малого таза, развитие цистита во время предыдущей терапии оксазафосфоринами, заболевания мочевыводящей системы в анамнезе.

Препарат вводится строго внутривенно в виде непродолжительной инфузии, в течение 15-30 мин.

Треосульфан в режиме монотерапии назначают в дозе 8 г/м² поверхности тела 1 раз в 3-4 недели.

Пациентам с факторами риска возникновения угнетения костного мозга (предшествующая терапия миелосупрессивными препаратами, лучевая терапия, снижение кроветворных резервов костного мозга, вызванного другими причинами, плохое общее состояние), треосульфан в виде монотерапии должен назначаться в начальной дозе, не превышающей 6 г/м² поверхности тела.

При комбинированном лечении совместно с цисплатином, треосульфан назначается в дозе 5 г/м² поверхности тела также 1 раз в 3-4 недели.

Рекомендации по коррекции дозы треосульфана.

При снижении в предыдущем курсе терапии треосульфаном количества лейкоцитов менее 1000/мкл и/или тромбоцитов менее 25000/мкл следующая доза треосульфана должна быть уменьшена на 1 г/м².

В случае, если через 3 недели после очередного введения треосульфана количество лейкоцитов в периферической крови составляет менее 3500/мкл или количество тромбоцитов - менее 100000/мкл, то начало следующего курса должно быть отсрочено на 1 неделю. Если по истечении этого срока показатели периферической крови не превысили указанных выше величин, то при монотерапии доза треосульфана должна быть уменьшена до 6 г/м² поверхности тела пациента, а при комбинации с цисплатином - до 3 г/м². В случае, если после очередного введения треосульфана не было отмечено снижения количества лейкоцитов в периферической крови менее 3500/мкл или количества тромбоцитов менее 100000/мкл, при следующем введении треосульфана его доза может быть увеличена на 1 г/м² поверхности тела пациента.

В большинстве случаев при условии ответа опухоли на терапию треосульфаном лечение состоит из 6 последовательных введений с 3-4 недельными интервалами. При отсутствии ответа на терапию, появлении признаков прогрессирования опухолевого процесса или развитии осложнений, не позволяющих использовать Треосульфан медак, введение препарата должно быть прекращено.

Треосульфан выводится почками. Следует проводить тщательный контроль показателей крови у пожилых пациентов и, в случае необходимости, корригировать дозу.

Инструкции по приготовлению раствора препарата

Содержимое одного флакона (1 г треосульфана) растворяется в 20 мл воды для инъекций. При приготовлении раствора Треосульфана медак для предотвращения проблем, касающихся растворения препарата, необходимо следовать приводимым ниже инструкциям:

1. Воду для инъекций нагревают до 25-30 °С (не выше!) на водяной бане.
2. Осторожно встряхивая флакон, добиваются отделения порошка от внутренних стенок флакона, после чего во флакон с препаратом добавляют 20 мл предварительно подогретой воды для инъекций. Тщательно и осторожно встряхивая флакон, порошок доводят до полного растворения.

При следовании этой инструкции вся процедура восстановления раствора не должна превышать 2 мин.

Полученный раствор треосульфана должен быть использован непосредственно после приготовления.

Уромитексан обычно вводят в/в струйно (медленно). Разовая доза для взрослых составляет 20% от разовой дозы оксазафосфорина. Первое введение проводят одновременно с первым введением оксазафосфорина, вторая и третья инъекции - через 4 ч и 8 ч после введения оксазафосфорина.

У детей разовая доза Уромитексана составляет 60% от дозы цитостатика, введение препарата продолжают каждые 3 ч.

При непрерывной инфузии (24 ч) ифосфамида или циклофосфамида Уромитексан следует вводить в дозе 20% от дозы цитостатика в начале инфузии, затем - в дозе 100% от дозы цитостатика в виде 24-часовой инфузии и по окончании введения цитостатика введение Уромитексана продолжают еще 6-12 ч в той же дозе.

В случае применения оксазафосфоринов в очень высоких дозах, например, перед трансплантацией костного мозга, общая доза Уромитексана может быть увеличена до 120-160% от дозы оксазафосфорина. После введения 20% Уромитексана в начале введения цитостатика,оставшуюся рассчитанную дозу рекомендуется вводить в/в длительно, в течение 24 ч с помощью перфузора. В качестве альтернативы возможна дробная болюсная инъекция: для взрослых 3 × 40% (время 0, 4, 8 ч) или 4 × 40% (время 0, 3, 6, 9 ч). Вместо болюсных инъекций возможно проведение коротких инфузий продолжительностью по 15 мин.

• повышенная чувствительность к треосульфану;
• выраженное и продолжительное угнетение кроветворения;
• беременность и период кормления грудью.

• лактация;
• беременность;
• повышенная чувствительность к месне, любому компоненту препарата или другим тиоловым соединениям.

Со стороны системы кроветворения: лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения, анемия. Миелосупрессия является ограничивающим дозу побочным эффектом. Обычно угнетение функции костного мозга обратимо. Восстановление показателей количества лейкоцитов и тромбоцитов происходит, как правило, через 28 дней после очередного введения треосульфана. Миелосупрессия носит кумулятивный характер.

Со стороны кожных покровов и кожных придатков: алопеция, пигментация кожи (пятна бронзового цвета), крапивница, эритема, склеродермит, псориатические бляшки.

Со стороны органов дыхания: в редких случаях развиваются аллергический альвеолит, пневмония и легочный фиброз.

Со стороны ЖКТ: тошнота, рвота.

Местные реакции: при экстравазации - боль, воспаление окружающей подкожной клетчатки.

Прочие: в редких случаях отмечены гриппоподобный синдром, парестезии, геморрагический цистит, снижение функции коры надпочечников (болезнь Аддисона) и гипогликемия. Описан один случай развития кардиомиопатии.

Побочные реакции, встречавшиеся чаще, чем в единичных случаях, перечислены в соответствии со следующей градацией: очень часто (> 10%); часто (> 1%, < 10%); иногда (> 0.1%, < 1%); редко (> 0.01%, < 0.1%); очень редко (< 0.01%).

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота, рвота, диарея, запор, боль в области живота, метеоризм, анорексия.

Со стороны системы кроветворения: очень редко - тромбоцитопения. Также наблюдались гранулоцитопения, лейкопения, анемия. Причинная связь этих явлений с Уромитексаном не была установлена, это могло быть обусловлено сопутствующей цитотоксической терапией.

Со стороны ЦНС: часто - головокружение, сонливость, головная боль, раздражительность, депрессия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - приливы крови к лицу.

Со стороны иммунной системы: очень редко - реакции повышенной чувствительности (кожная сыпь, зуд, синдром Лайелла, синдром Стивенса-Джонсона, крапивница, конъюнктивит, снижение АД, тахикардия, тахипноэ, анафилактоидные реакции, повышение АД, подъем сегмента ST, миалгия, а также повышение активности ряда функциональных печеночных проб).

Со стороны дыхательной системы: часто - кашель.

Местные реакции: редко - флебит в месте введения, боль и покраснение.

Прочее: часто – артралгия, боль в спине, лихорадка, озноб, гриппоподобный синдром, фарингит; очень редко - боль в конечностях, повышенная утомляемость, слабость. Также часто наблюдалась пневмония, алопеция. Причинная связь этих явлений с Уромитексаном не была установлена, это могло быть обусловлено сопутствующей цитотоксической терапией.

Треосульфан является предшественником бифункционального алкилирующего цитотоксического агента диэпоксибутана. При физиологических условиях (рН=7.4; t=37°С) фармакологически неактивный треосульфан с периодом полураспада 2.2 ч превращается (неферментативным путем) в 2 активных метаболита - моно- и диэпоксибутан, которые обладают способностью алкилировать нуклеофильные центры ДНК. Активные метаболиты треосульфана специфически оказывают угнетающее действие на гемопоэтические стволовые клетки, Т и В лимфоциты, а также оказывают цитотоксическое действие на ряд солидных и гемопоэтических опухолей.

Месна является антидотом акролеина, метаболита противоопухолевых средств из группы оксазафосфоринов (ифосфамид, циклофосфамид), который оказывает раздражающее действие на слизистую оболочку мочевого пузыря. Защитные свойства месны обусловлены взаимодействием с двойной связью молекулы акролеина, что приводит к образованию стабильного нетоксичного тиоэфира. Уменьшая уротоксические эффекты оксазафосфоринов, месна не ослабляет их противоопухолевого действия.

После внутривенного введения для треосульфана характерно быстрое распределение с последующей элиминацией в соответствии с кинетикой 1 порядка, Т_1/2 составляет около 88 мин. Приблизительно 22% введенной дозы выделяется в неизмененном виде с мочой в течение 24 ч, около 90% от этого количества — в течение первых 6 ч после введения.

При в/в введении активное вещество быстро окисляется до дисульфида (димесны). В эпителии почечных канальцев димесна восстанавливается до свободного тиолового соединения, которое необратимо связывается с метаболитами оксазафосфоринов, образуя нетоксичные стабильные тиоэфиры.

Связывание с белками плазмы крови составляет 69-75%. Системный клиренс -1.23 л/ч/кг.

После в/в применения в дозе 800 мг T_1/2 месны и димесны в крови составляют 0.36 ч и 1.17 ч, соответственно. Около 32% и 33% введенной дозы выводилось с мочой в течение 24 ч соответственно в виде месны и димесны. Большая часть восстановленной дозы выводилась с мочой в течение 4 ч.

Противопоказан при беременности и в период кормления грудью.

Пациентам детородного возраста во время лечения и три месяца после окончания терапии треосульфаном, следует использовать надежные методы контрацепции.

Применение возможно согласно режиму дозирования.

Лечение Треосульфаном медак следует осуществлять под контролем врача, имеющего опыт применения цитотоксических препаратов.

Терапия треосульфаном должна проводиться под тщательным контролем показателей периферической крови (не реже 1 раза в неделю). Учитывая кумулятивный характер миелосупрессии, контроль показателей крови начиная с третьего курса терапии должен производиться с более короткими интервалами. Это особенно важно при комбинации треосульфана с другими видами миелосупрессивной терапии, такими, как например, лучевая терапия.

В связи с возможным развитием геморрагического цистита, пациентам в течение 24 часов после инфузии треосульфана рекомендуется обильный прием жидкости. При появлении первых признаков экстравазации (жжение или болезненность в месте инъекции) инфузию треосульфана следует немедленно прекратить; оставшаяся часть препарата должна быть введена в другую вену.

При длительной терапии оральными формами треосульфана у 1,4% пациентов отмечено развитие острого нелимфобластного лейкоза.

Пациентам детородного возраста во время лечения и три месяца после окончания терапии треосульфаном, следует использовать надежные методы контрацепции.

При использовании треосульфана должны соблюдаться все обычные инструкции, принятые для применения цитотоксических препаратов. При попадании треосульфана на кожу или слизистые оболочки, их следует немедленно и тщательно промыть водой.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Некоторые побочные действия препарата, такие как тошнота и рвота, могут отрицательно влиять на способность управления автомобилем и выполнения потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Месна оказывает защитное действие только на мочевыводящую систему и не устраняет другие побочные действия цитостатиков, поэтому при лечении препаратами группы оксазафосфоринов необходимо применение полного комплекса поддерживающей и симптоматической терапии.

Уромитексан не предотвращает геморрагический цистит у всех пациентов. Поэтому необходимо ежедневно проводить анализ утренней порции мочи на наличие гематурии. В случае появления гематурии на фоне применения Уромитексана с оксазафосфоринами согласно рекомендуемому режиму дозирования, может потребоваться снижение доз или прекращение терапии оксазафосфоринами.

Из-за возможности анафилактических реакций необходимо гарантировать доступность подходящих лекарственных препаратов для неотложной помощи.

У пациентов с аутоимунными заболеваниями, которых лечили циклофосфамидом и Уромитексаном, реакции повышенной чувствительности выявляются с более высокой частотой. У таких пациентов защита мочевого тракта с помощью Уромитексана должна проводиться только после тщательного анализа риск/польза и под тщательным медицинским наблюдением.

В период лечения отмечаются ложноположительные реакции на наличие кетоновых тел в моче (при проведении цветной реакции на кетоны возможно красновато-фиолетовое окрашивание мочи, которое нестабильно и сразу исчезает при добавлении в мочу ледяной уксусной кислоты).

Месна совместима с циклофосфамидом и ифосфамидом, поэтому может вводиться с ними в одном и том же растворе, при этом противоопухолевая активность последних не изменяется.

Препарат не совместим с цисплатином (связывание и инактивация последнего), в связи с чем месну не следует смешивать в одном растворе с цисплатином.

Месна не оказывает влияния на терапевтическую эффективность доксорубицина. кармустина, цисплатина, метотрексата, винкристина, а также на активность сердечных гликозидов.

Симптомы при случайной передозировке - угнетение костно-мозгового кроветворения, тошнота, рвота и гастрит. Длительное применение или высокие дозы могут вызывать необратимое угнетение функции костного мозга. В случае передозировки препарат должен быть немедленно отменен.

Лечение симптоматическое. Антидот к треосульфану не известен.

Специфический антидот для Уромитексана неизвестен.

Симптомы: тошнота, метеоризм, диарея, головная боль, усталость, боли в конечностях и суставах, недомогание, слабость, депрессия, раздражительность, высыпание, снижение АД, тахикардия.

Лечение: симптоматическое.