Треосульфан и Фактив

Треосульфан медак применяется как в режиме монотерапии (при наличии противопоказаний к применению цисплатина), так и в комбинации с цисплатином или другими противоопухолевыми препаратами для паллиативного лечения эпителиальных опухолей яичников стадии II-IV.

Инфекционно-воспалительные заболевания, вызванные чувствительными к препарату микроорганизмами: обострение хронического бронхита; внебольничная пневмония (в т.ч. вызванная полирезистентными штаммами); острый синусит.

Препарат вводится строго внутривенно в виде непродолжительной инфузии, в течение 15-30 мин.

Треосульфан в режиме монотерапии назначают в дозе 8 г/м² поверхности тела 1 раз в 3-4 недели.

Пациентам с факторами риска возникновения угнетения костного мозга (предшествующая терапия миелосупрессивными препаратами, лучевая терапия, снижение кроветворных резервов костного мозга, вызванного другими причинами, плохое общее состояние), треосульфан в виде монотерапии должен назначаться в начальной дозе, не превышающей 6 г/м² поверхности тела.

При комбинированном лечении совместно с цисплатином, треосульфан назначается в дозе 5 г/м² поверхности тела также 1 раз в 3-4 недели.

Рекомендации по коррекции дозы треосульфана.

При снижении в предыдущем курсе терапии треосульфаном количества лейкоцитов менее 1000/мкл и/или тромбоцитов менее 25000/мкл следующая доза треосульфана должна быть уменьшена на 1 г/м².

В случае, если через 3 недели после очередного введения треосульфана количество лейкоцитов в периферической крови составляет менее 3500/мкл или количество тромбоцитов - менее 100000/мкл, то начало следующего курса должно быть отсрочено на 1 неделю. Если по истечении этого срока показатели периферической крови не превысили указанных выше величин, то при монотерапии доза треосульфана должна быть уменьшена до 6 г/м² поверхности тела пациента, а при комбинации с цисплатином - до 3 г/м². В случае, если после очередного введения треосульфана не было отмечено снижения количества лейкоцитов в периферической крови менее 3500/мкл или количества тромбоцитов менее 100000/мкл, при следующем введении треосульфана его доза может быть увеличена на 1 г/м² поверхности тела пациента.

В большинстве случаев при условии ответа опухоли на терапию треосульфаном лечение состоит из 6 последовательных введений с 3-4 недельными интервалами. При отсутствии ответа на терапию, появлении признаков прогрессирования опухолевого процесса или развитии осложнений, не позволяющих использовать Треосульфан медак, введение препарата должно быть прекращено.

Треосульфан выводится почками. Следует проводить тщательный контроль показателей крови у пожилых пациентов и, в случае необходимости, корригировать дозу.

Инструкции по приготовлению раствора препарата

Содержимое одного флакона (1 г треосульфана) растворяется в 20 мл воды для инъекций. При приготовлении раствора Треосульфана медак для предотвращения проблем, касающихся растворения препарата, необходимо следовать приводимым ниже инструкциям:

1. Воду для инъекций нагревают до 25-30 °С (не выше!) на водяной бане.
2. Осторожно встряхивая флакон, добиваются отделения порошка от внутренних стенок флакона, после чего во флакон с препаратом добавляют 20 мл предварительно подогретой воды для инъекций. Тщательно и осторожно встряхивая флакон, порошок доводят до полного растворения.

При следовании этой инструкции вся процедура восстановления раствора не должна превышать 2 мин.

Полученный раствор треосульфана должен быть использован непосредственно после приготовления.

Принимают внутрь по 320 мг 1 раз/сут. При обострении хронического бронхита курс лечения составляет 5 дней, при внебольничной пневмонии - 7 дней, при остром синусите - 5 дней.

При выраженных нарушениях функции почек (КК < 40 мл/мин), а также пациентам, находящимся на непрерывном гемодиализе и длительном амбулаторном перитонеальном диализе, рекомендуемая доза составляет 160 мг 1 раз/сут.

• повышенная чувствительность к треосульфану;
• выраженное и продолжительное угнетение кроветворения;
• беременность и период кормления грудью.

Удлинение интервала QT на ЭКГ (в т.ч. врожденное); поражения сухожилий, перенесенные ранее вследствие применения фторхинолонов; беременность; период лактации (грудного вскармливания); детский и подростковый возраст до 18 лет; повышенная чувствительность к гемифлоксацину и другим фторхинолонам.

Со стороны системы кроветворения: лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения, анемия. Миелосупрессия является ограничивающим дозу побочным эффектом. Обычно угнетение функции костного мозга обратимо. Восстановление показателей количества лейкоцитов и тромбоцитов происходит, как правило, через 28 дней после очередного введения треосульфана. Миелосупрессия носит кумулятивный характер.

Со стороны кожных покровов и кожных придатков: алопеция, пигментация кожи (пятна бронзового цвета), крапивница, эритема, склеродермит, псориатические бляшки.

Со стороны органов дыхания: в редких случаях развиваются аллергический альвеолит, пневмония и легочный фиброз.

Со стороны ЖКТ: тошнота, рвота.

Местные реакции: при экстравазации - боль, воспаление окружающей подкожной клетчатки.

Прочие: в редких случаях отмечены гриппоподобный синдром, парестезии, геморрагический цистит, снижение функции коры надпочечников (болезнь Аддисона) и гипогликемия. Описан один случай развития кардиомиопатии.

Аллергические реакции: иногда - кожный зуд, крапивница; в отдельных случаях - синдром Стивенса-Джонсона (злокачественная экссудативная эритема), токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), повышенная фоточувствительность, аллергический пневмонит.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, диарея; иногда - рвота, боли в животе, метеоризм, анорексия; редко - острая печеночная недостаточность, гепатит, повышение активности печеночных трансаминаз, уровня общего билирубина.

Со стороны нервной системы: редко - тремор, беспокойство, тревожность, спутанность сознания, галлюцинации, параноидный синдром, депрессия, сонливость (при появлении симптомов поражения ЦНС прием гемифлоксацина прекращают); в отдельных случаях - сенсорная или сенсомоторная аксональная полиневропатия, проявляющаяся парестезией, гипестезией и другими нарушениями чувствительности, слабостью.

Со стороны органов чувств: редко - нарушения вкуса и обоняния, нарушение зрения (диплопия, изменение цветовосприятия), шум в ушах, головокружение, снижение слуха.

Со стороны кроветворной системы: иногда - лейкопения; редко - тромбоцитопения; в отдельных случаях - панцитопения, тромбоцитопеническая пурпура, агранулоцитоз, анемия (включая гемолитическую и апластическую).

Со стороны мочевыделительной системы: редко - кристаллурия; в отдельных случаях - интерстициальный нефрит, острая почечная недостаточность.

Со стороны костно-мышечной системы: редко - артралгия, артрит, тендовагинит, миалгия, разрывы сухожилий плеча, руки, ахиллова сухожилия и других сухожилий.

Со стороны лабораторных показателей: редко - повышения содержание натрия, снижение уровня калия, снижение уровня кальция, изменение гематокрита, повышение активности КФК.

Прочие: редко - васкулиты, суперинфекция (кандидоз, псевдомембранозный колит).

Аллергические реакции: иногда - кожный зуд, крапивница; в отдельных случаях - синдром Стивенса-Джонсона (злокачественная экссудативная эритема), токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), повышенная фоточувствительность, аллергический пневмонит.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, диарея; иногда - рвота, боли в животе, метеоризм, анорексия; редко - острая печеночная недостаточность, гепатит, повышение активности печеночных трансаминаз, уровня общего билирубина.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: редко - тремор, беспокойство, тревожность, спутанность сознания, галлюцинации, параноидный синдром, депрессия, сонливость (при появлении симптомов поражения ЦНС прием гемифлоксацина прекращают); в отдельных случаях - сенсорная или сенсомоторная аксональная полиневропатия, проявляющаяся парестезиями, гипестезиями и другими нарушениями чувствительности, слабостью.

Со стороны органов чувств: редко - нарушения вкуса и обоняния, нарушение зрения (диплопия, изменение цветовосприятия), шум в ушах, головокружение, снижение слуха.

Со стороны кроветворной системы: иногда - лейкопения; редко - тромбоцитопения; в отдельных случаях - панцитопения, тромбоцитопеническая пурпура, агранулоцитоз, анемия (включая гемолитическую и апластическую).

Со стороны мочевыделительной системы: редко - кристаллурия; в отдельных случаях - интерстициальный нефрит, острая почечная недостаточность.

Со стороны костно-мышечной системы: редко - артралгия, артрит, тендовагинит, миалгия, разрывы сухожилий плеча, руки, ахиллова сухожилия и других сухожилий.

Со стороны лабораторных показателей: редко - повышения содержание натрия, снижение уровня калия, снижение уровня кальция, изменение гематокрита, повышение активности КФК.

Прочие: редко - васкулиты, суперинфекция (кандидоз, псевдомембранозный колит).

Треосульфан является предшественником бифункционального алкилирующего цитотоксического агента диэпоксибутана. При физиологических условиях (рН=7.4; t=37°С) фармакологически неактивный треосульфан с периодом полураспада 2.2 ч превращается (неферментативным путем) в 2 активных метаболита - моно- и диэпоксибутан, которые обладают способностью алкилировать нуклеофильные центры ДНК. Активные метаболиты треосульфана специфически оказывают угнетающее действие на гемопоэтические стволовые клетки, Т и В лимфоциты, а также оказывают цитотоксическое действие на ряд солидных и гемопоэтических опухолей.

Антибактериальное средство группы фторхинолонов. Оказывает бактерицидное действие. Нарушает процессы репликации, репарации и транскрипции бактериальной ДНК посредством ингибирования ферментов ДНК-гиразы (топоизомеразы II) и топоизомеразы IV, необходимых для роста бактерий. Гемифлоксацин отличается высокой степенью сродства с бактериальными топоизомеразами II и IV.

Механизм действия фторхинолонов, включая гемифлоксацин, отличается от такового у бета-лактамных антибиотиков, макролидов, аминогликозидов и тетрациклинов. Не отмечено перекрестной резистентности между гемифлоксацином и этими группами антибиотиков. Основным механизмом развития резистентности к фторхинолонам являются мутации в генах ДНК-гиразы и ДНК-топоизомеразы IV, частота возникновения которых составляет 10^-7-10^-10.

Штаммы Streptococcus pneumonia, с мутациями в генах, кодирующих эти ферменты, резистентны к большинству фторхинолонов. Однако в терапевтически значимых концентрациях гемифлоксацин способен ингибировать измененные ферменты. Таким образом, некоторые из штаммов Streptococcus pneumonia, резистентные к фторхинолонам, могут быть чувствительны к гемифлоксацину.

Активен в отношении широкого спектра микроорганизмов, как в условиях in vitro, так и in vivo: грамположительные аэробные бактерии: Streptococcus spp., в т.ч. Streptococcus pneumoniae (включая штаммы, устойчивые к пенициллину и макролидам и большинство устойчивых к офлоксацину/левофлоксацину штаммов, в т.ч. группа штаммов Streptococcus pneumoniae, включающая подвид ранее известный как PRSP (Streptococcus pneumoniae устойчивые к пенициллину), и объединяющая штаммы, устойчивые к двум или более из нижеперечисленных антибиотиков: пенициллины, цефалоспорины II поколения, макролиды, тетрациклины и триметоприм/сульфаметоксазол), Streptococcus pyogenes (включая устойчивых к макролидам), Streptococcus viridans, Streptococcus agalactiae, Streptococcus milleri, Streptococcus anginosius, Streptococcus constellatus, Streptococcus mitis; Staphylococcus spp. (в т.ч. Staphylococcus aureus /чувствительные к метициллину/, Staphylococcus epidermidis, Staphylococcus saprophyticus, Staphylococcus haemolyticus), Enterococcus spp. (в т.ч. Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium); грамотрицательные аэробные бактерии: Haemophilus spp. (в т.ч. Haemophilus influenzae, включая штаммы, продуцирующие β-лактамазы, Haemophilus parainluenzae), Moraxella spp. (в т.ч. Moraxella catarrhalis, продуцирующие и непродуцирующие β-лактамазу), Klebsiella spp. (в т.ч. Klebsiella pneumoniae, Klebsiella oxytoca), Escherichia coli, Neisseria gonorrhoeae, Acinetobacter spp. (в т.ч. Acinetobacter lwoffii, Acinetobacter anitartus, Acinetobacter calcoaceticus, Acinetobacter haemolyticus), Citrobacter spp. (в т.ч. Citrobacter freundii, Citrobacter koseri), Salmonella spp., Shigella spp., Enterobacter spp. (в т.ч. Enterobacter aerogenes), Serratia spp. (в т.ч. Serratia marcescens), Proteus spp. (в т.ч. Proteus mirabilis, Proteus vulgaris), Providencia spp., Morganella spp. (в т.ч. Morganella morganii), Yersinia spp., Pseudomonas spp. (в т.ч. Pseudomonas aeruginosa), Bordetella spp. (в т.ч. Bordetella pertrussis); а также атипичные бактерии: Coxiella spp. (в т.ч. Coxiella burnetti), Mycoplasma spp. (в т.ч. Mycoplasma pneumoniae), Legionella spp. (в т.ч. Legionella pneumophila), Chlamydia spp. (в т.ч. Chlamydia pneumoniae); анаэробные бактерии: Peptostreptococcus spp., Clostridium spp. (в т.ч. Clostridium non-perfringes, Clostridium perfringes), Fusobacterium spp., Porphyromonas spp., Prevotella spp.

После внутривенного введения для треосульфана характерно быстрое распределение с последующей элиминацией в соответствии с кинетикой 1 порядка, Т_1/2 составляет около 88 мин. Приблизительно 22% введенной дозы выделяется в неизмененном виде с мочой в течение 24 ч, около 90% от этого количества — в течение первых 6 ч после введения.

После приема внутрь гемифлоксацин быстро абсорбируется из ЖКТ. После однократного приема в дозе 320 мг C_max в плазме крови достигается в течение 0.5-2 ч. После повторного приема 320 мг C_max в плазме крови составляет 1.61 ± 0.51 мкг/мл (0.70-2.62 /мкг/мл), а AUC - 9.93 ±3.07 мкг х ч/мл (4.71-20.1 мкг х ч/мл). Прием пищи практически не изменяет фармакокинетику гемифлоксацина (поэтому гемифлоксацин можно принимать независимо от приема пищи). Фармакокинетика гемифлоксацина имеет линейный характер в интервале доз 40-640 мг. Практически не кумулирует (менее 30% при дозе 640 мг в течение 7 дней).

При курсовом приеме 320 мг гемифлоксацина 1 раз/сут C_max достигается на 3-й день. При повторном приеме 55-73% связывается с белками плазмы, доля связанной фракции не зависит от возраста пациента.

Гемифлоксацин хорошо проникает в ткани легкого. Концентрация гемифлоксацина в бронхоальвеолярном лаваже выше таковой в плазме.

В небольшом количестве гемифлоксацин метаболизируется в печени. Спустя 4 ч после приема неизмененный гемифлоксацин преобладает среди метаболитов (65%) в плазме крови.

Гемифлоксацин не подвергается биотрансформации микросомальными ферментами печени системы цитохрома Р450.

У здоровых лиц 61.0±9.5% дозы гемифлоксацина выводится через кишечник, а 36.0±9.3% с мочой в виде неизмененного препарата и продуктов метаболизма. При гемодиализе из плазмы выводится 20-30% дозы гемифлоксацина.

При печеночной недостаточности возможно незначительное увеличение C_max гемифлоксацина в плазме крови, не требующее коррекции дозы.

При почечной недостаточности отмечается небольшое увеличение времени элиминации гемифлоксацина из плазмы без изменения C_max.

Противопоказан при беременности и в период кормления грудью.

Пациентам детородного возраста во время лечения и три месяца после окончания терапии треосульфаном, следует использовать надежные методы контрацепции.

Лечение Треосульфаном медак следует осуществлять под контролем врача, имеющего опыт применения цитотоксических препаратов.

Терапия треосульфаном должна проводиться под тщательным контролем показателей периферической крови (не реже 1 раза в неделю). Учитывая кумулятивный характер миелосупрессии, контроль показателей крови начиная с третьего курса терапии должен производиться с более короткими интервалами. Это особенно важно при комбинации треосульфана с другими видами миелосупрессивной терапии, такими, как например, лучевая терапия.

В связи с возможным развитием геморрагического цистита, пациентам в течение 24 часов после инфузии треосульфана рекомендуется обильный прием жидкости. При появлении первых признаков экстравазации (жжение или болезненность в месте инъекции) инфузию треосульфана следует немедленно прекратить; оставшаяся часть препарата должна быть введена в другую вену.

При длительной терапии оральными формами треосульфана у 1,4% пациентов отмечено развитие острого нелимфобластного лейкоза.

Пациентам детородного возраста во время лечения и три месяца после окончания терапии треосульфаном, следует использовать надежные методы контрацепции.

При использовании треосульфана должны соблюдаться все обычные инструкции, принятые для применения цитотоксических препаратов. При попадании треосульфана на кожу или слизистые оболочки, их следует немедленно и тщательно промыть водой.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Некоторые побочные действия препарата, такие как тошнота и рвота, могут отрицательно влиять на способность управления автомобилем и выполнения потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

С осторожностью следует применять при повышенном риске развития аритмий (включая клинически значимую брадикардию и острую ишемию миокарда), при дефиците глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (риск развития гемолитической реакции), пациентам, особенно пожилого возраста, получающим ГКС (ввиду повышенного риска поражения сухожилий), при эпилепсии и склонности к судорогам, при одновременном приеме с препаратами, удлиняющими интервал QT (антиаритмические препараты IА класса (хинидин, прокаинамид) и III класса (амиодарон, соталол), при нарушениях водно-электролитного баланса (гипокалиемия, гипомагниемия).

В период лечения гемифлоксацином необходимо обеспечить поступление достаточного количества жидкости при соблюдении нормального диуреза.

При применении гемифлоксацина (как и других фторхинолонов), могут возникнуть реакции фотосенсибилизации, поэтому в период лечения рекомендуется избегать контакта с прямыми солнечными лучами. Лечение следует прекратить, если наблюдаются симптомы фотосенсибилизации (например, изменение кожных покровов напоминает солнечные ожоги).

Риск поражения сухожилий может возрастать у пациентов, получающих ГКС, особенно пациентов пожилого возраста. При первых признаках тендинита (боль и отек в области сухожилий) применение гемифлоксацина следует прекратить, исключить физические нагрузки и проконсультироваться с врачом.

У пациентов с диареей, развившейся после начала лечения гемифлоксацином, можно предположить развитие псевдомембранозного колита. Наиболее частым возбудителем колита является Clostridium difficile. В большинстве случаев прекращения приема препарата достаточно для исчезновения симптомов колита (в редких случаях может потребоваться назначение антибактериальных препаратов, активных в отношении Сlostridium difficile).

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Необходимо соблюдать осторожность при вождении автомобиля и занятиях другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, особенно при одновременном употреблении этанола.

При одновременном применении c антацидами, содержащими алюминий и магний или с сульфатом железа биодоступность гемифлоксацина снижается. Антациды следует принимать не менее чем за 3 ч до или не ранее чем через 2 ч после приема гемифлоксацина.

Сукральфат при одновременном применении снижает биодоступность гемифлоксацина. Сукральфат следует принимать не ранее чем через 2 ч после приема гемифлоксацина.

Эстроген-гестагенные пероральные контрацептивы незначительно уменьшают биодоступность гемифлоксацина.

Курсовой прием гемифлоксацина не влияет на фармакокинетику пероральных контрацептивов, содержащих этинилэстрадиол/левоноргестрел.

Симптомы при случайной передозировке - угнетение костно-мозгового кроветворения, тошнота, рвота и гастрит. Длительное применение или высокие дозы могут вызывать необратимое угнетение функции костного мозга. В случае передозировки препарат должен быть немедленно отменен.

Лечение симптоматическое. Антидот к треосульфану не известен.