Триворин и Фенобарбитал

• хронический гепатит С: комбинированная терапия с интерфероном альфа.

Дозу препарата устанавливают из расчета 15 мг/кг массы тела, что соответствует 800-1200 мг/сут. Средняя рекомендуемая доза для пациентов с массой тела меньше 75 кг составляет 1000 мг/сут (2 капс. утром и 3 капс. вечером), пациентам с массой тела больше 75 кг рекомендуется принимать 1200 мг/сут (3 капс. утром и 3 капс. вечером).

Капсулы принимают внутрь не разжевывая и запивая водой, одновременно с приемом пищи.

Длительность курса комбинированной терапии рибавирином с интерфероном альфа, как правило, составляет 24-48 нед (для ранее не лечившихся пациентов - не менее 24 нед., а у пациентов с вирусом генотипа 1 - 48 нед). При невосприимчивости к монотерапии интерфероном альфа, а также при рецидиве заболевания длительность курса составляет не менее 6 мес.

Индивидуальный, в зависимости от показаний, возраста пациента, клинической ситуации.

При приеме внутрь для взрослых разовая доза составляет 10-200 мг, кратность приема - 1-3 раза/сут. Для детей - по 1-10 мг/кг 3 раза/сут.

В/в для взрослых разовая доза - 100-1400 мг, в/м - 10-200 мг. Для детей в/в - 1-20 мг/кг, в/м - 1-10 мг/кг. Частота введения устанавливается индивидуально. После в/в введения для достижения максимального эффекта может потребоваться до 30 мин.

Максимальные дозы: при приеме внутрь для взрослых разовая доза - 200 мг, суточная - 500 мг.

• хроническая сердечная недостаточность IIБ-III стадии;
• инфаркт миокарда;
• почечная недостаточность (КК менее 50 мл/мин);
• тяжелая анемия;
• печеночная недостаточность;
• декомпенсированный цирроз печени;
• аутоиммунные заболевания (в т.ч. аутоиммунный гепатит);
• не поддающиеся лечению заболевания щитовидной железы;
• тяжелая депрессия с суицидальными намерениями;
• детский и юношеский возраст (до 18 лет);
• беременность;
• период лактации (грудное вскармливание);
• повышенная чувствительность к препарату.

С осторожностью назначают препарат при декомпенсированном сахарном диабете (со склонностью к кетоацидозу), хронической обструктивной болезни легких, тромбоэмболии легочной артерии, хронической сердечной недостаточности, при заболеваниях щитовидной железы (в т.ч. при тиреотоксикозе), нарушениях свертываемости крови, тромбофлебите, угнетении миелоидного кроветворения, гемоглобинопатиях (в т.ч. при талассемии, серповидно-клеточной анемии), а также пациентам с депрессией, склонностью к суициду (в т.ч. в анамнезе).

• выраженная печеночная и/или почечная недостаточность;
• лекарственная зависимость (в т.ч. в анамнезе);
• гиперкинезы;
• миастения;
• выраженная анемия;
• порфирии;
• сахарный диабет;
• гипофункция надпочечников;
• гипертиреоз;
• депрессия;
• бронхообструктивные заболевания;
• активный алкоголизм;
• беременность;
• период лактации;
• в данной дозировке не применяется у детей в связи с невозможностью точного дозирования (для детей используют таблетки содержащие 5 мг или 50 мг фенобарбитала);
• повышенная чувствительность к любому из компонентов препарата.

С осторожностью: у ослабленных больных (высокий риск возникновения парадоксального возбуждения, депрессии и спутанности сознания даже при назначении обычных доз).

Со стороны ЦНС: головная боль, бессонница, астенический синдром, депрессия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: снижение АД, брадикардия, остановка сердца.

Со стороны системы кроветворения: гемолитическая анемия, лейкопения, нейтропения, гранулоцитопения, тромбоцитопения.

Со стороны пищеварительной системы: снижение аппетита, тошнота, гипербилирубинемия.

Аллергические реакции: крапивница, ангионевротический отек, бронхоспазм, анафилаксия, кожная сыпь.

Прочие: выпадение волос.

Со стороны нервной системы: астения, головокружение, общая слабость, атаксия, нистагм, парадоксальная реакция (особенно у пожилых и ослабленных больных - возбуждение), галлюцинации, депрессия, "кошмарные" сновидения, нарушения сна, синкопе.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: при длительном применении - нарушение остеогенеза и развитие рахита

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, запор, при длительном применении - нарушение функции печени.

Со стороны органов кроветворения: агранулоцитоз, мегалобластная анемия, тромбоцитопения.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: снижение артериального давления.

Аллергические реакции: кожная сыпь, крапивница, отечность век, лица и губ, затрудненное дыхание, редко - эксфолиативный дерматит, злокачественная экссудативная эритема (синдром Стивенса-Джонсона).

Прочие: при длительном применении - лекарственная зависимость.

Противовирусный препарат, синтетический аналог нуклеозидов.

Рибавирин легко проникает в пораженные вирусом клетки и быстро фосфорилируется внутриклеточной аденозинкиназой в рибавирин моно-, ди- и трифосфат. Эти метаболиты, особенно рибавирин трифосфат, обладают выраженной противовирусной активностью.

Механизм действия рибавирина выяснен недостаточно. Известно, что рибавирин ингибирует инозин монофосфат дегидрогеназу, что приводит к выраженному снижению уровня внутриклеточного гуанозин-трифосфата. Это, в свою очередь, сопровождается подавлением синтеза вирусной РНК и вирус-специфических белков. Рибавирин ингибирует репликацию новых вирионов, что обеспечивает снижение вирусной нагрузки. Рибавирин селективно ингибирует синтез вирусной РНК, не подавляя синтез РНК в нормально функционирующих клетках.

Активен в отношении различных ДНК- и РНК-содержащих вирусов. Наиболее чувствительными к рибавирину ДНК-содержащими вирусами являются: вирус Herpes simplex, poх вирусы, вирус болезни Марека. Нечувствительными к рибавирину ДНК-содержащими вирусами являются Varicella Zoster, вирусы псевдобешенства, вирусы коровьей оспы. Наиболее чувствительными к рибавирину РНК-содержащими вирусами являются: вирусы гриппа А, В, парамиксовирусы (парагриппа, эпидемического паротита, болезни Ньюкасла), реовирусы, РНК-содержащие опухолевые вирусы. Нечувствительными к рибавирину РНК-содержащими вирусами являются: энтеровирусы, риновирусы, вирус Semliki Forest.

Рибавирин обладает активностью против вируса гепатита С (ВГС). Механизм действия рибавирина против ВГС полностью не выяснен. Предполагается, что накапливающийся по мере фосфорилирования рибавирин трифосфат конкурентно подавляет образование гуанозин-трифосфата, тем самым снижая синтез вирусных РНК. Считается также, что механизм синергического действия рибавирина и интерферона альфа против ВГС обусловлен усилением фосфорилирования рибавирина интерфероном.

Противосудорожное, снотворное, седативное средство. Барбитурат длительного действия. Полагают, что эффекты фенобарбитала, как и других барбитуратов, обусловлены способностью усиливать и/или имитировать тормозящее действие GABA на синаптическую передачу. Седативно-снотворное действие связано с подавлением сенсорной зоны коры головного мозга, снижением двигательной активности, изменением функционального состояния мозга. Хотя механизм действия окончательно не установлен, фенобарбитал, как и другие барбитураты, по-видимому, проявляет особую активность на уровне таламуса, где подавляет восходящее проведение в ретикулярной формации, препятствуя тем самым передаче импульсов в кору головного мозга. Противосудорожное действие обусловлено подавлением моносинаптической и полисинаптической передачи в ЦНС.

Вызывает дозозависимое угнетение дыхания.

Фенобарбитал снижает концентрации билирубина в сыворотке крови, вероятно, за счет индукции глюкуронилтрансферазы - фермента, ответственного за связывание билирубина.

Как и другие барбитураты, способствует индукции микросомальных ферментов печени, тем самым усиливая или изменяя метаболизм других препаратов.

При приеме внутрь всасывается медленно, полностью. C_max в плазме крови определяется через 1-2 ч, связь с белками плазмы - 50%, у новорожденных - 30-40%. Метаболизируется в печени, индуцирует микросомальные ферменты печени CYP3A4, СYРЗА5, CYP3A7 (скорость ферментативных реакций возрастает в 10-12 раз). Кумулируется в организме. T_1/2 составляет 2-4 суток. Выводится почками в виде глюкуронида, около 25% - в неизмененном виде. Проникает в грудное молоко и через плацентарный барьер

Препарат противопоказан к применению при беременности и в период лактации.

Женщинам детородного возраста препарат назначают с осторожностью (беременность нежелательна); мужчины и женщины детородного возраста во время терапии и в течение 7 мес после окончания лечения должны использовать эффективные контрацептивные средства (учитывая тератогенность рибавирина).

По некоторым данным применение фенобарбитала в качестве противосудорожного средства при беременности приводит к нарушению свертывания крови у новорожденного и может вызвать кровотечения в раннем послеродовом периоде (обычно в первые 24 ч после родов).

Если барбитураты применяют во время родов, рекомендуется принимать роды в условиях реанимационной готовности.

Барбитураты выделяются с грудным молоком. Прием барбитуратов кормящей матерью может вызывать угнетение ЦНС у грудного ребенка. Фенобарбитал, являясь индуктором ферментов микросомального окисления в печени, повышает ее дезинтоксикационную функцию, снижает концентрацию билирубина в сыворотке. Это свойство делает целесообразным применение фенобарбитала при гемолитической болезни новорожденных.

На фоне терапии рибавирином максимальное снижение содержания гемоглобина в большинстве случаев отмечается после 4-8 нед. лечения. При снижении гемоглобина ниже 110 мг/мл следует временно уменьшить дозу рибавирина на 400 мг/сут, при снижении гемоглобина ниже 100 мг/мл следует сократить дозу на 50% от исходной. В большинстве случаев рекомендуемые изменения дозы обеспечивают восстановление уровня гемоглобина. При снижении гемоглобина ниже 85 мг/мл прием препарата следует прекратить.

При остром проявлении реакций гиперчувствительности (крапивница, ангионевротический отек, бронхоспазм, анафилактичекие реакции) применение препарата следует немедленно прекратить. Появление преходящей кожной сыпи не служит основанием для отмены терапии.

Контроль лабораторных показателей

Перед началом терапии, на 2 и 4 нед. приема и далее регулярно следует проводить клинический анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы и числа тромбоцитов, определение электролитов, содержания креатинина, функциональных проб печени.

В связи с возможным ухудшением функции почек у лиц пожилого возраста перед применением препарата следует проконтролировать функцию почек (в т.ч. клиренс креатинина).

Влияние на способность к управлению автотранспортом и работе с механизмами

В период применения препарата пациентам, испытывающим усталость, сонливость или дезориентацию, необходимо воздерживаться от занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

С осторожностью применять у пациентов, злоупотребляющих лекарственными средствами или при указаниях в анамнезе на лекарственную зависимость; при нарушениях функции печени, острых или постоянных болях, нарушениях функции почек, заболеваниях органов дыхания, сопровождающихся одышкой или обструкцией дыхательных путей, особенно при астматическом статусе. С осторожностью применяют парентерально при заболеваниях сердца, артериальной гипертензии.

При длительном применении возможно поражение печени.

Пациенты, обладающие повышенной чувствительностью к одному из барбитуратов, могут иметь повышенную чувствительность к другим барбитуратам.

Не следует применять фенобарбитал одновременно с гризеофульвином. При одновременном применении необходимо мониторирование концентраций производных гидантоина в плазме крови.

В период лечения не допускать употребления алкоголя.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения наблюдается замедление скорости психомоторных реакций. Это необходимо учитывать лицам, занимающимся потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенного внимания и быстроты психомоторных реакций.

При совместном применении рибавирина и интерферона альфа отмечается синергизм их действия.

При клиническом применении различных препаратов в терапевтических дозах в комбинации с рибавирином не было выявлено значимого взаимодействия.

Назначение рибавирина во время применения зидовудина и/или ставудина пациентам с одновременно имеющейся ВИЧ-инфекцией сопровождается снижением фосфорилирования этих препаратов, что приводит к ВИЧ-виремии и требует изменения схемы лечения. Не обнаружено взаимодействия рибавирина и ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы или ингибиторов протеаз. Поэтому возможно совместное применение рибавирина и указанных препаратов для лечения больных сочетанной инфекцией ВИЧ и гепатитом С.

При одновременном применении лекарственные средства, содержащие соединения магния и алюминия, а также симетикон снижают биодоступность препарата.

При одновременном применении с лекарственными средствами, оказывающими угнетающее влияние на ЦНС, с этанолом, этанолсодержащими препаратами возможно усиление угнетающего влияния на ЦНС.

При одновременном применении с ингибиторами МАО, метилфенидатом возможно повышение концентрации фенобарбитала в плазме крови, что может приводить к токсическому действию и усилению угнетающего влияния на ЦНС.

При одновременном применении ГКС, кортикотропина, хлорамфеникола, циклоспорина, дакарбазина, гликозидов наперстянки, метронидазола, хинидина, карбамазепина и противосудорожных средств из группы сукцинимидов, эстрогенсодержащих пероральных контрацептивов, антикоагулянтов – производных кумарина и индандиона, трициклических антидепрессантов, доксициклина, фенопрофена, хлорпромазина, фенилбутазона, витамина D, ксантинов возможно уменьшение интенсивности и длительности действия перечисленных препаратов вследствие усиления их метаболизма, что обусловлено индукцией микросомальных ферментов печени под влиянием фенобарбитала.

При одновременном применении возможно замедление всасывания фенобарбитала из кишечника.

При одновременном применении с ацетазоламидом возможны остеомаляция, рахит.

При одновременном применении с вальпроевой кислотой повышается концентрация фенобарбитала в плазме крови, что может сопровождаться выраженным седативным действием и летаргией. Сообщается о небольшом уменьшении концентрации вальпроевой кислоты в плазме крови.

При одновременном применении уменьшается концентрация в плазме крови верапамила, нимодипина, фелодипина.

При одновременном применении с галотаном, энфлураном, фторотаном, метоксифлураном возможно повышение метаболизма средств для наркоза, что повышает риск токсического воздействия на печень, а в случае применения метоксифлурана - на печень и на почки.

При одновременном применении с гризеофульвином возможно снижение абсорбции гризеофульвина из кишечника; с кофеином - уменьшается снотворное действие фенобарбитала.

При одновременном применении с мапротилином помимо возможного угнетающего действия на ЦНС, мапротилин в высоких дозах может снижать судорожный порог и уменьшать противосудорожное действие барбитуратов.

При одновременном применении с парацетамолом у пациентов, получающих фенобарбитал, возможно уменьшение эффективности парацетамола. Описаны случаи развития гепатотоксичности.

При одновременном приеме пиридоксина в дозе 200 мг/сут возможно уменьшение концентрации фенобарбитала в плазме крови.

При одновременном применении примидона, фелбамата возможно повышение концентрации фенобарбитала в плазме крови.

При лечении дефицита фолиевой кислоты применение препаратов фолиевой кислоты уменьшает эффективность фенобарбитала.

Симптомы: возможно усиление описанных побочных эффектов.

Лечение: отмена препарата; при необходимости проводят симптоматическую терапию.

Симптомы: нистагм, атаксия, головокружение, головная боль, заторможенность, смазанная речь, выраженная слабость, снижение или утрата рефлексов, выраженная сонливость или возбуждение, повышение или понижение температуры тела, угнетение дыхания, одышка, снижение артериального давления, сужение зрачков (сменяющееся паразитическим расширением), олигурия, тахи- или брадикардия. цианоз. спутанность сознания, прекращение электрической активности мозга, отек легких, кома, позже - пневмония, аритмии, сердечная недостаточность; при приеме 2-10 г - летальный исход; при хронической токсичности - раздражительность, ослабление способности к критической оценке, нарушения сна, спутанность сознания.

Лечение: специфического антидота нет. Промывание желудка, прием активированного угля, проведение дезинтоксикационной терапии, симптоматическое лечение, поддержание жизненно важных функций организма.