Аторвокс и Трувада

Первичная гиперхолестеринемия (гетерозиготная семейная и несемейная гиперхолестеринемия (тип IIа по классификации Фредриксона); комбинированная (смешанная) гиперлипидемия (типы IIа и IIb по классификации Фредриксона); дисбеталипопротеинемия (тип III по классификации Фредриксона) (в качестве дополнения к диете); семейная эндогенная гипертриглицеридемия (тип IV по классификации Фредриксона), резистентная к диете; гомозиготная семейная гиперхолестеринемия при недостаточной эффективности диетотерапии и других нефармакологических методов лечения.

Первичная профилактика сердечно-сосудистых осложнений у пациентов без клинических признаков ИБС, но имеющих несколько факторов риска ее развития - возраст старше 55 лет, никотиновая зависимость, артериальная гипертензия, сахарный диабет, низкие концентрации Хс-ЛПВП в плазме крови, генетическая предрасположенность, в т.ч. на фоне дислипидемии.

Вторичная профилактика сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с ИБС с целью снижения суммарного показателя смертности, инфаркта миокарда, инсульта, повторной госпитализации по поводу стенокардии и необходимости в реваскуляризации.

• лечение ВИЧ-1 и ВИЧ-2 инфекции у взрослых в комплексной терапии с другими антиретровирусными препаратами.

Взрослым по 1 таблетке внутрь, во время приема пищи или натощак.

Пожилым людям

С осторожностью подбирать дозу для пожилых пациентов, учитывая большую частоту нарушений функции печени, почек или сердца, а также сопутствующие заболевания или прием других лекарственных средств.

Пациентам с нарушением функции почек

Для пациентов с легкими нарушениями функции почек (клиренс креатинина 50-80 мл/мин) прием препарата Трувада 1 раз в день является безопасным и эффективным, поэтому нет необходимости корректировать дозу, у этих пациентов необходимо проводить постоянный контроль клиренса креатинина и концентрации фосфатов в сыворотке крови.

У пациентов с клиренсом креатинина от 30 до 49 мл/мин интервал между приемами доз препарата следует корректировать в соответствии с рекомендациями, приведенными в таблице 2.

Таблица 2. Коррекция дозы у пациентов с измененным клиренсом креатинина

¹ при подсчетах использовали идеальную массу тела

Антиретровирусная терапия показана, как правило, в течение всей жизни. Длительность терапии препаратом Трувада определяется индивидуально лечащим врачом.

Заболевания печени в активной стадии, повышение активности трансаминаз сыворотки (более чем в 3 раза по сравнению с ВГН) неясного генеза, беременность, лактация (грудное вскармливание), женщины репродуктивного возраста, не применяющие надежные средства контрацепции; детский и подростковый возраст до 18 лет; повышенная чувствительность к аторвастатину.

• пациентам с клиренсом креатинина <30 мл/мин, а также пациентам, которым необходим гемодиализ;
• период лактации;
• детский возраст до 18 лет;
• повышенная чувствительность к любому из компонентов препарата.

С осторожностью

• пожилой возраст;
• почечная недостаточность с клиренсом креатинина больше 30 мл/мин и меньше 50 мл/мин;
• одновременный прием с диданозином.

Не рекомендуется принимать пациентам с дефицитом лактазы, непереносимостью лактозы, глюкозо-галактозной маль-абсорбцией, так как препарат содержит лактозу.

Со стороны нервной системы: > 1% - бессонница, головокружение; < 1% - головная боль, астения, недомогание, сонливость, кошмарные сновидения, парестезии, периферическая невропатия, амнезия, эмоциональная лабильность, атаксия, паралич лицевого нерва, гиперкинезы, мигрень, депрессия, гипестезия, потеря сознания.

Со стороны органов чувств: < 1% - амблиопия, звон в ушах, сухость конъюнктивы, нарушение аккомодации, кровоизлияние в сетчатую оболочку глаза, глухота, глаукома, паросмия, потеря вкусовых ощущений, извращение вкуса.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: > 1% - боль в груди; < 1% - сердцебиение, симптомы вазодилатации, ортостатическая гипотензия, повышение АД, флебит, аритмия, стенокардия.

Со стороны системы кроветворения: < 1% - анемия, лимфаденопатия, тромбоцитопения.

Со стороны дыхательной системы: > 1% - бронхит, ринит; < 1% - пневмония, диспноэ, обострение бронхиальной астмы, носовое кровотечение.

Со стороны пищеварительной системы: > 1% - тошнота; < 1% - изжога, запор или диарея, метеоризм, гастралгия, боль в животе, снижение или повышение аппетита, сухость во рту, отрыжка, дисфагия, рвота, стоматит, эзофагит, глоссит, эрозивно-язвенные поражения слизистой оболочки полости рта, гастроэнтерит, гепатит, желчная колика, хейлит, язва двенадцатиперстной кишки, панкреатит, холестатическая желтуха, нарушение функции печени, ректальное кровотечение, мелена, кровоточивость десен, тенезмы.

Со стороны костно-мышечной системы: > 1% - артрит; < 1% - судороги мышц ног, бурсит, тендосиновит, миозит, миопатия, артралгии, миалгия, рабдомиолиз, кривошея, мышечный гипертонус, контрактуры суставов, отечность суставов, тендопатия (в некоторых случаях с разрывом сухожилий).

Со стороны мочеполовой системы: > 1% - урогенитальные инфекции, периферические отеки; < 1% - дизурия (в т.ч. поллакиурия, никтурия, недержание мочи или задержка мочеиспускания, императивные позывы на мочеиспускание), лейкоцитурия, нефрит, гематурия, вагинальное кровотечение, нефроуролитиаз, метроррагия, эпидидимит, снижение либидо, импотенция, нарушение эякуляции.

Дерматологические реакции: > 1% - алопеция, ксеродермия, фотосенсибилизация, повышенное потоотделение, экзема, себорея, экхимозы, петехии.

Со стороны эндокринной системы: < 1% - гинекомастия, мастодиния.

Со стороны обмена веществ: < 1% - увеличение массы тела, обострение подагры.

Аллергические реакции: < 1% - кожный зуд, кожная сыпь, контактный дерматит, редко - крапивница, ангионевротический отек, отек лица, анафилаксия, многоформная экссудативная эритема (в т.ч. синдром Стивенса-Джонсона), токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла).

Лабораторные показатели: < 1% - гипергликемия, гипогликемия, повышение сывороточной КФК, альбуминурия.

Так как Трувада содержит эмтрицитабин и тенофовира дизопроксил фумарат, то при его приеме возможно возникновение побочных реакций, по характеру и степени тяжести сходных с теми, которые возникают при приеме этих антиретровирусных препаратов.

Со стороны системы крови и кроветворных органов: нейтропения, анемия.

Со стороны иммунной системы: аллергические реакции, в том числе ангионевротический отек.

Со стороны обмена веществ: гипофосфатемия, гипергликемия, лактат-ацидоз, гипергриглицеридемия, гипокалиемия.

Со стороны нервной системы: головокружение, головная боль, бессонница, депрессия. Со стороны дыхательной системы: одышка.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: диарея, рвота, тошнота, метеоризм, повышение активности амилазы, боль в животе, вздутие, панкреатит, диспепсия, повышение активности липазы.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: гипербилирубинемия, гепатит, жировая дистрофия печени, повышение активности печеночных трансаминаз (чаще всего аспартатаминотранферазы, АЛТ, гамма-глутамилтранспептидазы).

Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: кожная сыпь, иногда сопровождающаяся зудом (макуло-папулезная сыпь, крапивница, везикулярно-булезная, пустулезная сыпь), изменение цвета кожи (в основном на ладонях и/или подошвах стоп).

Со стороны опорно-двигательного аппарата: повышение уровня креатинкиназы, рабдомиолиз, остеомаляция (проявляется болью в костях, изредка приводит к переломам), мышечная слабость, миопатия.

Со стороны мочевыделительной системы: нарушения функции почек, в том числе острые, почечная недостаточность, острый некроз канальцев почек, синдром Фанкони, почечная тубулопатия проксимального типа, интсрегициальный нефрит, нефрогенный несахарный диабет, повышение концентрации креатинина, протеинурия, полиурия.

Прочие: астения, утомляемость.

Гиполипидемическое средство из группы статинов. По принципу конкурентного антагонизма молекула статина связывается с той частью рецептора коэнзима А, где прикрепляется ГМГ-КоА-редуктаза. Другая часть молекулы статина ингибирует процесс превращения гидроксиметилглутарата в мевалонат, промежуточный продукт в синтезе молекулы холестерина. Ингибирование активности ГМГ-КоА-редуктазы приводит к серии последовательных реакций, в результате которых снижается внутриклеточное содержание холестерина и происходит компенсаторное повышение активности ЛПНП-рецепторов и соответственно ускорение катаболизма холестерина (Xc) ЛПНП.

Гиполипидемический эффект статинов связан со снижением уровня общего Хс за счет Хс-ЛПНП. Снижение уровня ЛПНП является дозозависимым и имеет не линейный, а экспоненциальный характер. Ингибирующий эффект аторвастатина в отношении ГМГ-КоА-редуктазы примерно на 70% определяется активностью его циркулирующих метаболитов.

Статины не влияют на активность липопротеиновой и гепатической липаз, не оказывают существенного влияния на синтез и катаболизм свободных жирных кислот, поэтому их влияние на уровень ТГ вторично и опосредовано через их основные эффекты по снижению уровня Хс-ЛПНП. Умеренное снижение уровня ТГ при лечении статинами, по-видимому, связано с экспрессией ремнантных (апо Е) рецепторов на поверхности гепатоцитов, участвующих в катаболизме ЛППП, в составе которых примерно 30% ТГ. По сравнению с другими статинами (за исключением розувастатина) аторвастатин вызывает более выраженное снижение уровня ТГ.

Помимо гиполипидемического действия, статины оказывают положительное влияние при дисфункции эндотелия (доклинический признак раннего атеросклероза), на сосудистую стенку, состояние атеромы, улучшают реологические свойства крови, обладают антиоксидантными, антипролиферативными свойствами.

Аторвастатин снижает уровень холестерина у больных с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией, которая обычно не поддается терапии гиполипидемическими средствами.

Трувада - это комбинированный препарат с фиксированной дозой эмтрицитабина и тенофовира дизонроксила фумарата.

Препарат Трувада обладает специфичной активностью по отношению к вирусу иммунодефицита человека (ВИЧ-1 и ВИЧ-2) и вирусу гепатита В.

Механизм действия

Эмтрицитабин представляет собой нуклеозидный аналог цитидина. Тенофовира дизонроксила фумарат in vivo превращается в тенофовир, аналог нуклеозидмонофосфата (нуклеотида) аденозина .монофосфата. И эмтрицитабин, и тенофовир обладают специфичной активностью по отношению к вирусу иммунодефицита человека (ВИЧ-1 и ВИЧ-2), и вирусу гепатита В.

Эмтрицитабин и тенофовир фосфорилируются под действием внутриклеточных ферментов с образованием змтрицитабина трифосфата и тенофовира дифосфата, соответственно. В исследованиях in vitro было показано, что и эмтрицитабин, и тенофовир при их одновременном присутствии в клетках могут быть полностью фосфорилированы. Змфицитабина трифосфат и тенофовира дифосфат ингибируют обратную транскриптазу ВИЧ-1 по конкурентному механизму, результатом чего является терминация синтеза цепи ДНК. И эмтрицитабина трифосфат, и тенофовира дифосфат являются слабыми ингибиторами ДНК-полимераз млекопитающих, не наблюдалось признаков токсичности по отношению к митохондриям in vitro и in vivo.

Противовирусная активность

При использовании комбинированного препарата Трувада (эмтрицитабина и тенофовира дизонроксила фумарата) in vitro отмечался синергизм противовирусной акгивности. В исследованиях комбинированного применения препарата с ингибиторами протеаз ВИЧ и с нуклеозидными и ненуклеозидными аналогами ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ-1 отмечались аддитивные или синергические эффекты.

Эмтрицитабин

Противовирусная активность эмтрицитабина в отношении лабораторных и клинических изолятов штаммов ВИЧ-1 оценивалась на линиях лимфобластоидных клеток (клеточная линия MAGI-CCR5) и мононуклеарных клеток периферической крови. Концентрация эмтрицитабина ЕС₅₀ (ЕС₅₀ - концентрация препарата, необходимая для подавления 50% вирусов), находилась в диапазоне от 0.0013 до 0.64 мкмоль.

В культуре клеток эмтрицитабин проявил противовирусную активность в отношении ВИЧ-1 подтипов А, В, С, D, Е, F, G (EC₅₀ составила 0.007-0.075 мкмоль), а также угнетающее действие на некоторые штаммы ВИЧ-2 (ЕС₅₀ составила 0.007-1.5 мкмоль).

Тенофовира дизопроксила фумарат

Противовирусная активность тенофовира в отношении лабораторных и клинических изолятов ВИЧ-1 оценивалась на линиях лимфобластоидных клеток, первичных моноцитах/макрофагах и лимфоцитах периферической крови. ЕС₅₀ составила 0.04-8.5 мкмоль.

В культуре клеток тенофовир проявил противовирусную активность в отношении ВИЧ-1 подтипов А, В, С, D, Е, F, G (ЕС₅₀ находилась в диапазоне 0.5-2.2 мкмоль), а также угнетающее действие на некоторые штаммы ВИЧ-2 (ЕС50 находилась в диапазоне 1.6-4.9 мкмоль).

Резистентность

В исследованиях in vitro и у некоторых больных, инфицированных ВИЧ-1, наблюдалась резистентность к эмтрицитабину и тенофовиру, возникновение которой было обусловлено мутациями (по типу замены) M184V/1 и K65R, соответственно.

Других механизмов появления резистентности к эмтрицитабину или тенофовиру выявлено не было.

Аторвастатин быстро абсорбируется из ЖКТ. Абсолютная биодоступность низкая - около 12%, что обусловлено пресистемным клиренсом в слизистой оболочке ЖКТ и/или вследствие "первого прохождения" через печень, преимущественно в месте действия.

Аторвастатин метаболизируется при участии изофермента CYP3A4 с образованием ряда веществ, которые являются ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы.

T_1/2 из плазмы составляет около 14 ч, хотя T_1/2 ингибитора активности ГМГ-КоА-редуктазы составляет приблизительно 20-30 ч, что обусловлено участием активных метаболитов.

Связывание с белками плазмы составляет 98%.

Аторвастатин выводится в форме метаболитов преимущественно с желчью.

Одна таблетка препарата Трувада биоэквивалентна одной капсуле эмтрицитабина (200 мг) плюс одной таблетке тенофовира дизопроксила фумарата (300 мг). После приема однократной дозы комбинированного препарата Трувада натощак и с пищей C_max тенофовира дизопроксила фумарата и эмтрицитабина в сыворотке наблюдались в интервале от 0.5 до 3 часов и от 0.5 до 4.1 часа, соответственно. В результате приема таблеток препарата Трувада с пищей увеличивалась его биодоступность, при этом площадь под кривой «концентрация-время» и C_max тенофовира возрастали приблизительно на 35% и 15%, соответственно, а содержание эмтрицитабина не менялось.

Эмтрицитабин

После перорального приема отмечается быстрая и значительная абсорбция эмтрицитабина; C_max в плазме достигается через 1-2 часа после приема. После многократного перорального приема эмтрицитабина у 20 ВИЧ-инфицированных больных C_max эмтрицитабина в плазме при равновесном состоянии (среднее±стандартное отклонение) составляет 1.8±0.7 мкг/мл, а площадь под кривой «концентрация-время» при 24-часовом интервале между приемами препарата составляет 10,0±3,1 час×мкг/мл. Средние значения минимальных концентраций препарата в плазме спустя 24 часа после приема в равновесном состоянии составляют или превышают среднее значение IC₉₀ - концентрации, необходимой для подавления репликации 90% вирусов in vitro.

Значение средней абсолютной биодоступности эмтрицитабина в капсулах по 200 мг при приеме натощак составляет 93%. Содержание эмтрицитабина в крови не изменяется при одновременном приеме эмтрицитабина с пищей.

In vitro связывание эмтрицитабина с белками плазмы человека составляет менее 4% и не зависит от концентрации в диапазоне от 0.02 до 200 мкг/мл. Данные исследований in vitro указывают на то, что эмтрицитабин не оказывает ингибирующего влияния на изоферменты цитохрома Р450 человека. Эмтрицитабин в основном выводится почками (приблизительно 86%) и через кишечник (приблизительно 14%). 13% от введенной лозы эмтрицитабина были обнаружены в моче в виде трех предполагаемых метаболитов. Системный клиренс эмтрицитабина в среднем равен 307 мл/мин.

Метаболиты эмтрицитабина включают 3'-сульфоксид диастереомеры (примерно 9% от дозы) и их конъюгат с глюкуроновой кислотой в форме 2-0-глюкуронида (примерно 4% от дозы). После однократного перорального приема дозы T_1/2 эмтрицитабина составляет примерно 10 часов. При последующем дозировании в курсовом режиме значение внутриклеточного T_1/2 эмтрицитабина - 5-трифосфата (активная часть эмтрицитабина) в мононуклеарных клетках периферической крови составляет 39 часов.

Эмтрицитабин выводится путем клубочковой фильтрации и активной канальцевой секреции.

При многократном приеме препарата, содержащего эмтрицитабина в дозах от 25 до 200 мг, параметры его фармакокинстики находятся в пропорциональной зависимости от дозы.

Тенофовира дизопроксила фумарат

После перорального приема, у ВИЧ-инфицированных больных тенофовира дизопроксила фумарат быстро всасывается и превращается в тенофовир. C_max тенофовира в сыворотке достигается через 1 час после приема натощак и через 2 часа после приема с нишей. Биодоступность тенофовира и тенофовира дизопроксила фумарата после приема внутрь натощак составляет приблизительно 25%.

Связывание тенофовира дизопроксила фумарата с белками плазмы человека in vitro составляет менее 0.7% и не зависит от концентрации в пределах 0.01-25 мкг/мл. В in vitro исследованиях было доказано, что ни тенофовира дизопроксила фумарат, ни тенофовир не угнетают ферменты цитохрома Р450 человека. Более того, при концентрациях значительно выше терапевтических (более 300 раз) тенофовир не воздействует на метаболические процессы с участием других изоферментов цитохрома Р450 (цитохром Р3А4, Р2Д6, Р2С9, Р2Е1 и др.). Тенофовира дизопроксила фумарат не воздействует на изоферменты цитохрома Р450 за исключением Р1А1/2, когда наблюдались небольшие, но статистически значимые изменения (6%). Выведение тенофовира главным образом происходит через почки посредством клубочковой фильтрации и активной канальцевой секреции.

После однократного перорального приема дозы препарата T_1/2 тенофовира составляет примерно 17 часов.

Исследования показывают, что фармакокинетика тенофовира не зависит от дозы тенофовира дизопроксила фумарата (при режиме дозирования от 75 до 600 мг), также как и в случаях многократного приема препарата при различном режиме дозирования.

Доклинические данные по безопасности

Тенофовира дизопроксила фумарат

Тенофовира дизпроксила фумарат не показал значительной канцерогенной активности в длительных исследованиях на крысах при пероральном приеме. У мышей была отмечена низкая частота возникновения опухолей двенадцатиперстной кишки, которые были расценены как вероятно связанные с высокими концентрациями тенофовира дизопроксила фумарата в желудочно-кишечном тракте при введении препарата в достаточно высокой дозе 600 мг/кг. Механизм образования опухоли у мышей и потенциальное значение этого эффекта применительно к людям до конца не понятны. Тест на клетках лимфомы мыши in vitro тенофовира дизопроксила фумарата показал мутагенное действие, но при изучении мутагенного действия in vitro в бактериальном тесте (тест Эймса) были получены отрицательные результаты. В микроядерном тесте у мышей in vivo при введении тенофовира дизопроксила фумарата самцам в дозировке вплоть до 2000 мг/кг результат был также отрицательным.

Эмтрицитабин

Мутагенность: эмтрицитабин не показал мутагенного или кластерного действия в стандартных тестах генетической токсичности.

Канцерогенность: в исследованиях канцерогенности эмтрицитабина при введении крысам и мышам в течение длительного времени не выявлено какого-либо канцерогенного действия препарата.

Аторвастатин противопоказан к применению при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

Неизвестно, выделяется ли аторвастатин с грудным молоком. Учитывая возможность нежелательных явлений у грудных детей, при необходимости применения препарата в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.

Женщины репродуктивного возраста во время лечения должны пользоваться адекватными методами контрацепции. Аторвастатин можно применять у женщин репродуктивного возраста только в том случае, если вероятность беременности очень низкая, а пациентка информирована о возможном риске лечения для плода.

Препарат Трувада следует применять во время беременности только в том случае, если ожидаемая польза от лечения для матери превышает потенциальный риск для плода.

Не рекомендуется кормить грудью ВИЧ-инфицированным матерям, получавшим терапию препаратом Трувада с целью предупреждения риска постнатальной передачи ВИЧ.

C осторожностью следует применять у пациентов, злоупотребляющих алкоголем; при указаниях в анамнезе на заболевание печени.

До начала и во время лечения аторвастатином, особенно при появлении симптомов поражения печени, необходимо контролировать показатели функции печени. При повышении уровня трансаминаз их активность следует контролировать вплоть до нормализации. Если активность АСТ или АЛТ, более чем в 3 раза превышающая норму, сохраняется, рекомендуется снижение дозы или отмена аторвастатина.

При появлении на фоне лечения симптомов миопатии следует определить активность КФК. Если значительное повышение уровня КФК сохраняется, то рекомендуется снизить дозу или отменить аторвастатин.

Риск миопатии во время лечения аторвастатином повышается при одновременном применении циклоспорина, фибратов, эритромицина, противогрибковых препаратов, относящихся к азолам, и ниацина.

Существует вероятность развития следующих побочных реакций, однако не во всех случаях установлена четкая связь с приемом аторвастатина: судороги мышц, миозит, миопатия, парестезия, периферическая невропатия, панкреатит, гепатит, холестатическая желтуха, анорексия, рвота, алопеция, зуд, сыпь, импотенция, гипергликемия и гипогликемия.

У детей опыт применения аторвастатина в дозе до 80 мг/сут ограничен.

С осторожностью применяют аторвастатин у пациентов с хроническим алкоголизмом.

Общие

Трувада является комбинированным препаратом с фиксированной дозой эмтрицитабина и тенофовира. Поэтому это лекарственное средство не следует применять одновременно с препаратами, которые содержат тенофовир. эмтрицитабин или с препаратами, которые содержат ламивудин или адефовир (из-за их сходства с эмтрицитабином). Это такие препараты, как Виреад (тенофовир), Эмтрива (эмтрицитабин), Атрипла (эфавиренц/эмтрицитабин/тенофовир), Комбивир (ламивудин/зидовудин), Эпивир (ламивудин), Эпивир-HBV (ламивудин), Эпзиком (абакавир/ламивудин), Тризивир (абакавир/ламивудин/зидовудин), Гепсера (адефовир).

Пациентов следует информировать о том, что лечение антиретровирусными препаратами не предотвращает риск передачи ВИЧ другим людям. При половых контактах следует соблюдать соответствующие меры предосторожности.

Лактатацидоз, гепатомегалия со стеатозом

При применении аналогов нуклеозидов в виде монотерапии или совместно с другими антиретровирусными препаратами, были сообщения о лактатацидозе и выраженном увеличении печени со стеатозом, включая летальные случаи. Большинство таких случаев наблюдалось у женщин. Ожирение и применение нуклеозидов длительного действия могут являться факторами риска. При появлении у пациента признаков лактатацидоза, клинических (со стороны пищеварительной системы - тошнота, рвота, боли в животе; общее недомогание, потеря аппетита, потеря веса; нарушение дыхания; неврологические симптомы - нарушение двигательных функций, мышечная слабость) или лабораторных (содержание молочной кислоты в сыворотке крови выше 5 ммоль/л), или выраженной гепатотоксичности (которые могут включать увеличение печени и стеатоз, даже при отсутствии выраженного повышения активности трансаминаз), лечение препаратом следует прекратить.

Пациенты, инфицированные одновременно ВИЧ и вирусом гепатита В

Всем ВИЧ-инфицированным пациентам перед началом антиретровирусной терапии рекомендуется провести анализ на наличие хронического гепатита В. Препарат Трувада не следует применять для лечения хронической инфекции вируса гепатита В. За больными, инфицированными ВИЧ и вирусом гепатита В, должно вестись тщательное наблюдение, как клиническое, так и лабораторное, по меньшей мере, в течение нескольких месяцев после прекращения терапии препаратом Трувада. В ряде случаев может потребоваться возобновление терапии вирусного гепатита В. У больных с тяжелым заболеванием печени не рекомендуется прекращать лечение, поскольку возникающее после отмены терапии обострение гепатита может привести к декомпенсации функции печени.

Пациенты, с нарушением функции почек

Эмтрицитабин и тенофовир выводятся, в основном, почками. Наблюдались нарушения со стороны почек, включая случаи почечной недостаточности, острой почечной недостаточности, повышения уровни креатинкиназы и синдром Фанкони (поражения канальцев почек с тяжелой гипофосфатемией), которые ассоциируются с применением тенофовира.

Всем пациентам рекомендуется определять клиренс креатинина до начала терапии, а также во время терапии препаратом Трувада и по клиническим показаниям. У больных с угрозой почечной недостаточности следует проводить регулярный мониторинг клиренса креатинина и фосфора в сыворотке крови.

Поэтому потенциальную пользу от приема препарата Трувада следует оценивать в сравнении с потенциальным риском токсического влияния на почки.

Не рекомендуется применять препарат Трувада у больных с клиренсом креатинина <30 мл/мин, а также у больных, которым необходим гемодиализ.

Следует избегать приема препарата одновременно с нефротоксическими препаратами или после недавнего применения таковых.

Влияние на костную систему

В клиническом исследовании наблюдалось уменьшение минеральной плотности костной ткани в костях поясничного отдела и бедренных костях во время лечения препаратом Трувада. Большинство случаев снижения минеральной плотности костной ткани наблюдалось на протяжении первых 24-48 недель и сохранялось в течение 144 недель исследования.

Следует наблюдать за состоянием костной ткани ВИЧ-инфицированных пациентов с патологическими переломами костей в анамнезе и риском остеопении. При подозрении на аномалию со стороны костной системы необходимо провести соответствующее обследование.

Липодистрофия

У пациентов, получавших антирстровирусную терапию, наблюдалось перераспределение /накопление жировой клетчатки, включая центральное ожирение, увеличение отложения жировой клетчатки в дорсоцервикальной области («горб буйвола»), уменьшение объема периферической жировой ткани (уменьшение жировой клетчатки в области конечностей), уменьшение подкожного жира в области лица, может быть гипертрофия молочных желез и «кушингоидный внешний вид». Механизм и отдаленные последствия этих эффектов в настоящее время неизвестны. Причинно-следственная связь установлена не была.

Ранняя вирусологическая неэффективность

В клинических исследованиях с участием ВИЧ-инфицированных больных было показано, что ряд терапевтических режимов, предполагающих использование только трех нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы, в целом менее эффективны, чем тройные режимы, предполагающие использование двух нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы в сочетании либо с ненуклеозидным ингибитором обратной транскриптазы, либо с ингибитором протеазы ВИЧ-1. В частности, сообщалось о ранней вирусологической неэффективности и высокой частоте появления мутаций (по типу замены), обуславливающих развитие резистентности. Исходя из этого, режимы, предполагающие применение трех нуклеозидных ингибиторов, следует использовать с осторожностью. За больными, режим терапии которых предусматривает использование только трех нуклеозидных ингибиторов, следует вести тщательное наблюдение; в таких случаях также рекомендуется рассмотреть возможность изменения схемы лечения.

Синдром восстановления иммунитета

У ВИЧ-инфицированных пациентов, получающих комбинированную антиретровирусную терапию, наблюдалось развитие синдрома восстановления иммунитета. На фоне восстановления иммунной функции в начале комбинированной антиретровирусной терапии возможно обострение бессимптомных или остаточных оппортунистических инфекций (инфекция, вызванная Mycobacterium avium и/или Pneumocystis jirovecii, цитомегаловирусная инфекция, пневмония, или туберкулез), что может потребовать дополнительного обследования и лечения. Такие реакции наблюдаются, как правило, в первые несколько недель или месяцев применения антиретровирусной терапии, пациенты при этом должны находиться под тщательным клиническим наблюдением специалистов, имеющих опыт лечения пациентов с ВИЧ заболеваниями.

Влияние на способность к управлению автомобилем и работе с механизмами

Не проводились исследования по изучению воздействия препарата на способность к управлению автотранспортом или другими механизмами. Пациентов следует проинформировать о возможном головокружении при лечении данным препаратом.

Пациентам, принимающим препарат Трувада, необходимо соблюдать меры предосторожности, либо избегать управления транспортными средствами и занятий другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций с учетом профиля побочных эффектов.

При одновременном применении аторвастатина с дигоксином незначительно повышается концентрация дигоксина в плазме крови.

Дилтиазем, верапамил, израдипин ингибируют изофермент CYP3A4, который участвует в метаболизме аторвастатина, поэтому при одновременном применении с этими блокаторами кальциевых каналов возможно повышение концентрации аторвастатина в плазме крови и увеличение риска развития миопатии.

При одновременном применении итраконазола значительно повышается концентрация аторвастатина в плазме крови, по-видимому, вследствие ингибирования итраконазолом его метаболизма в печени, который происходит при участии изофермента CYP3A4; повышение риска развития миопатии.

При одновременном применении колестипола возможно уменьшение концентрации аторвастатина в плазме крови, при этом гиполипидемический эффект усиливается.

При одновременном применении антациды, содержащие магния гидроксид и алюминия гидроксид, снижают концентрацию аторвастатина примерно на 35%.

При одновременном применении циклоспорина, фибратов (в т.ч. гемфиброзила), противогрибковых препаратов производных азола, никотиновой кислоты повышается риск развития миопатии.

При одновременном применении эритромицина, кларитромицина умеренно повышается концентрация аторвастатина в плазме, повышается риск развития миопатии.

При одновременном применении этинилэстрадиола, норэтистерона (норэтиндрона) незначительно повышается концентрация этинилэстрадиола, норэтистерона и (норэтиндрона) в плазме крови.

При одновременном применении ингибиторов протеаз повышается концентрация аторвастатина в плазме крови, т.к. ингибиторы протеаз являются ингибиторами изофермента CYP3А4.

Следует с осторожностью назначать препарат Трувада с диданозином. Совместное применение тенофовира и диданозина в дозе 400 мг/сут приводит к усилению действия диданозина. В результате увеличения содержания препарата в организме, за больными, одновременно получающими терапию тенофовиром и диданозином, следует вести тщательное наблюдение побочных эффектов, связанных с диданозином (панкреатит, лактатцидоз). У пациентов, которые получали тенофовир и диданозин в дозе 400 мг в сутки, наблюдалось уменьшение количества CD4+ лимфоцитов. Взрослым пациентам с массой тела более 60 кг, дозу диданозина следует уменьшить до 250 мг в сутки. Пациентам, у которых появились побочные явления, связанные с диданозином, следует прекратить прием диданозина.

Атазанавир и лопинавир/ритонавир способны повышать концентрацию тенофовира, поэтому необходимо тщательное наблюдение за состоянием пациентов, которые принимают препарат Трувада одновременно с этими препаратами. При совместном назначении рекомендуется принимать атазанавир, в комбинации с ритонавиром (атазанавир 300 мг/ритонавир 100 мг). Не следует принимать одновременно атазанавир и препарат Трувада без ритонавира.

В исследованиях, проведенных на здоровых добровольцах, не наблюдалось клинически значимых лекарственных взаимодействий между эмтрицитабином и индинавиром, либо ставудином, фамцикловиром и зидовудином. Также не наблюдалось клинически значимых лекарственных взаимодействий между тенофовира дизопроксила фумаратом и абакавиром, либо эфавиренцем, эмтрицитабином, индинавиром, лопинавиром/ритонавиром. метадоном, нсльфинавиром, пероральными контрацептивами, рибавирином, саквинавиром/ритонавиром.

Тенофовир в основном выводится из организма через почки, совместное применение тенофовира с препаратами, которые влияют на функцию почек или уменьшают/прекращают активную канальцевую секрецию, может увеличить концентрацию тенофовира в сыворотке крови и /или увеличить концентрацию совместно применяемых препаратов, выводимых через почки.

Клинические данные по применению препарата Трувада в дозах, превышающих терапевтические дозы, отсутствуют.

В случае передозировки пациент должен находиться под наблюдением врача для выявления признаков токсичности. При необходимости - проводить стандартную поддерживающую терапию. Гемодиализом выводится до 30% дозы эмтрицитабина и приблизительно 10% дозы тенофовира дизопроксила фумарата.