Аторвокс и Зелдокс

Первичная гиперхолестеринемия (гетерозиготная семейная и несемейная гиперхолестеринемия (тип IIа по классификации Фредриксона); комбинированная (смешанная) гиперлипидемия (типы IIа и IIb по классификации Фредриксона); дисбеталипопротеинемия (тип III по классификации Фредриксона) (в качестве дополнения к диете); семейная эндогенная гипертриглицеридемия (тип IV по классификации Фредриксона), резистентная к диете; гомозиготная семейная гиперхолестеринемия при недостаточной эффективности диетотерапии и других нефармакологических методов лечения.

Первичная профилактика сердечно-сосудистых осложнений у пациентов без клинических признаков ИБС, но имеющих несколько факторов риска ее развития - возраст старше 55 лет, никотиновая зависимость, артериальная гипертензия, сахарный диабет, низкие концентрации Хс-ЛПВП в плазме крови, генетическая предрасположенность, в т.ч. на фоне дислипидемии.

Вторичная профилактика сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с ИБС с целью снижения суммарного показателя смертности, инфаркта миокарда, инсульта, повторной госпитализации по поводу стенокардии и необходимости в реваскуляризации.

• лечение шизофрении у взрослых;
• лечение маниакальных или смешанных эпизодов умеренной степени тяжести при биполярном расстройстве у взрослых пациентов, детей и подростков в возрасте 10-17 лет. Эффективность применения зипрасидона с целью профилактики эпизодов биполярного расстройства не установлена.

Для приема внутрь. Капсулы следует принимать во время еды и глотать целиком, не разжевывая, не измельчая и не открывая заранее, т.к. это может повлиять на всасывание препарата.

Взрослые

Рекомендованная доза в остром периоде шизофрении и биполярного расстройства составляет 40 мг 2 раза/сут во время приема пищи. Суточная доза впоследствии может быть скорректирована на основании клинического статуса отдельных пациентов до максимальной дозы 80 мг 2 раза/сут. При необходимости суточная доза может быть повышена до максимальной в течение 3 дней.

Чрезвычайно важно не превышать максимальную дозу, поскольку профиль безопасности не был подтвержден для доз выше 160 мг/сут, а применение зипрасидона может быть ассоциировано с дозозависимым удлинением интервала QT (см. разделы "Противопоказания" и "Особые указания").

В качестве поддерживающей терапии шизофрении: следует назначать минимальную эффективную дозу; во многих случаях доза препарата 20 мг 2 раза/сут является достаточной.

Дети

Биполярное расстройство

Рекомендуемая стартовая доза для лечения острого биполярного расстройства у пациентов детского возраста (от 10 до 17 лет) составляет 20 мг 1 раз/сут во время еды. Далее зипрасидон следует принимать с пищей ежедневно, разделив суточную дозу на 2 приема. Препарат следует титровать в течение 1-2 недель до целевой дозы 120-160 мг/сут для пациентов с массой ≥45 кг или целевой дозы 60-80 мг/сут для пациентов с массой тела <45 кг.

Последующее дозирование следует корректировать индивидуально в зависимости от клинического состояния пациента в пределах 80-160 мг/сут для пациентов с массой тела ≥45 кг или 40-80 мг/сут для пациентов с массой тела <45 кг. В клинических испытаниях разрешалось неравномерное дозирование, при котором утренние дозы были на 20 мг или на 40 мг меньше вечерних (см. разделы "Особые указания", Фармакологическое действие" и "Фармакокинетика").

Чрезвычайно важно не превышать максимальную суточную дозу, рассчитанную по массе тела, поскольку профиль безопасности не был подтвержден для доз, превышающих максимальную (160 мг/сут у детей с массой тела ≥45 кг и 80 мг/сут у детей с массой тела <45 кг), а применение зипрасидона может быть ассоциировано с дозозависимым удлинением интервала QT (см. разделы "Противопоказания" и "Особые указания").

Шизофрения

Безопасность и эффективность зипрасидона не была установлена у пациентов детского возраста с шизофренией (см. разделы "Особые указания" и "Фармакологическое действие").

Пациенты пожилого возраста

У большинства пациентов в возрасте 65 лет и старше не показано назначение более низкой начальной дозы, однако следует рассмотреть возможность ее применения в случае когда этого требует клиническое состояние и иные значимые факторы.

Применение при нарушении функции почек

Коррекции дозы препарата не требуется у пациентов с нарушением функции почек (см. раздел "Фармакокинетика").

Применение при нарушении функции печени

Для пациентов с печеночной недостаточностью необходимо рассмотреть возможность применения более низких доз препарата (см. разделы "Особые указания" и "Фармакокинетика").

Заболевания печени в активной стадии, повышение активности трансаминаз сыворотки (более чем в 3 раза по сравнению с ВГН) неясного генеза, беременность, лактация (грудное вскармливание), женщины репродуктивного возраста, не применяющие надежные средства контрацепции; детский и подростковый возраст до 18 лет; повышенная чувствительность к аторвастатину.

• повышенная чувствительность к зипрасидону или любому другому компоненту препарата;
• удлинение интервала QT в анамнезе, включая врожденный синдром удлиненного интервала QT;
• недавно перенесенный острый инфаркт миокарда;
• сердечная недостаточность в стадии декомпенсации;
• аритмии, требующие приема антиаритмических средств классов IА и III;
• совместный прием лекарственных средств, удлиняющих интервал QT, в частности антиаритмических средств классов IА и III, мышьяковистого ангидрида, галофантрина, левометадила ацетата, мезоридазина, тиоридазина, пимозида, спарфлоксацина, гатифлоксацина, моксифлоксацина, доласетрона, мефлохина, сертиндола или цизаприда;
• пациенты с психозом, обусловленным деменцией;
• возраст до 18 лет и старше 65 лет (эффективность и безопасность применения зипрасидона у пациентов данных возрастных групп не установлены);
• период грудного вскармливания.

С осторожностью

Следует соблюдать осторожность при применении зипрасидона у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью, судорогами в анамнезе, сахарным диабетом, у пациентов группы риска аспирационной пневмонии, у пациентов с повышенным риском инсульта.

С особой осторожностью следует применять зипрасидон у пациентов, страдающих известной сердечно-сосудистой патологией (с наличием в анамнезе инфаркта миокарда или ИБС, сердечной недостаточности или нарушений проводимости), цереброваскулярной патологией или другими состояниями, предрасполагающими к гипотензии (дегидратацией, гиповолемией, а также получающих другие гипотензивные средства).

Зипрасидон следует применять с осторожностью у пациентов с ниже перечисленными факторами риска (см. раздел "Особые указания") которые могут усугубить возможность возникновения пароксизмальной желудочковой аритмии (torsade de pointes):

• брадикардия;
• электролитный дисбаланс.

При в/м введении зипрасидона может наблюдаться головокружение, тахикардия, повышение АД и постуральная гипотензия. В связи с этим следует соблюдать особую осторожность при применении зипрасидона особенно у амбулаторных пациентов.

Необходимо соблюдать осторожность при применении зипрасидона в комбинации с алкоголем и другими препаратами, влияющими на ЦНС, включая средства, действующие на допаминергические и серотонинергические системы.

Со стороны нервной системы: > 1% - бессонница, головокружение; < 1% - головная боль, астения, недомогание, сонливость, кошмарные сновидения, парестезии, периферическая невропатия, амнезия, эмоциональная лабильность, атаксия, паралич лицевого нерва, гиперкинезы, мигрень, депрессия, гипестезия, потеря сознания.

Со стороны органов чувств: < 1% - амблиопия, звон в ушах, сухость конъюнктивы, нарушение аккомодации, кровоизлияние в сетчатую оболочку глаза, глухота, глаукома, паросмия, потеря вкусовых ощущений, извращение вкуса.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: > 1% - боль в груди; < 1% - сердцебиение, симптомы вазодилатации, ортостатическая гипотензия, повышение АД, флебит, аритмия, стенокардия.

Со стороны системы кроветворения: < 1% - анемия, лимфаденопатия, тромбоцитопения.

Со стороны дыхательной системы: > 1% - бронхит, ринит; < 1% - пневмония, диспноэ, обострение бронхиальной астмы, носовое кровотечение.

Со стороны пищеварительной системы: > 1% - тошнота; < 1% - изжога, запор или диарея, метеоризм, гастралгия, боль в животе, снижение или повышение аппетита, сухость во рту, отрыжка, дисфагия, рвота, стоматит, эзофагит, глоссит, эрозивно-язвенные поражения слизистой оболочки полости рта, гастроэнтерит, гепатит, желчная колика, хейлит, язва двенадцатиперстной кишки, панкреатит, холестатическая желтуха, нарушение функции печени, ректальное кровотечение, мелена, кровоточивость десен, тенезмы.

Со стороны костно-мышечной системы: > 1% - артрит; < 1% - судороги мышц ног, бурсит, тендосиновит, миозит, миопатия, артралгии, миалгия, рабдомиолиз, кривошея, мышечный гипертонус, контрактуры суставов, отечность суставов, тендопатия (в некоторых случаях с разрывом сухожилий).

Со стороны мочеполовой системы: > 1% - урогенитальные инфекции, периферические отеки; < 1% - дизурия (в т.ч. поллакиурия, никтурия, недержание мочи или задержка мочеиспускания, императивные позывы на мочеиспускание), лейкоцитурия, нефрит, гематурия, вагинальное кровотечение, нефроуролитиаз, метроррагия, эпидидимит, снижение либидо, импотенция, нарушение эякуляции.

Дерматологические реакции: > 1% - алопеция, ксеродермия, фотосенсибилизация, повышенное потоотделение, экзема, себорея, экхимозы, петехии.

Со стороны эндокринной системы: < 1% - гинекомастия, мастодиния.

Со стороны обмена веществ: < 1% - увеличение массы тела, обострение подагры.

Аллергические реакции: < 1% - кожный зуд, кожная сыпь, контактный дерматит, редко - крапивница, ангионевротический отек, отек лица, анафилаксия, многоформная экссудативная эритема (в т.ч. синдром Стивенса-Джонсона), токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла).

Лабораторные показатели: < 1% - гипергликемия, гипогликемия, повышение сывороточной КФК, альбуминурия.

Наиболее частыми нежелательными эффектами в клинических исследованиях с участием пациентов с шизофренией были бессонница, сонливость, головная боль и ажитация. В клинических исследованиях с участием пациентов с манией при биполярном расстройстве наиболее частыми нежелательными реакциями были седативный эффект, головная боль и сонливость.

В таблице ниже содержится перечень нежелательных реакций, наблюдавшихся при проведении контролируемых исследований у пациентов с шизофренией и биполярным расстройством.

Все нежелательные эффекты перечислены в соответствии с системой органов и частотой: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), редко (от ≥1/10000 до <1/1000), очень редко (<1/10000) и неизвестно (невозможно оценить на основании имеющихся данных).

Перечисленные ниже нежелательные эффекты также могут быть связаны с основным заболеванием и/или сопутствующим лечением с применением других лекарственных препаратов.

В краткосрочных и долгосрочных клинических исследованиях зипрасидона у пациентов с шизофренией и манией при биполярном расстройстве тонико-клонические судорожные приступы и артериальная гипотензия возникали нечасто, менее чем у 1% пациентов, получавших зипрасидон.

Зипрасидон может вызывать дозозависимое удлинение интервала QT от легкой до умеренной степени (см. раздел "Фармакологическое действие"). В клинических исследованиях у пациентов с шизофренией по данным ЭКГ удлинение интервала QT на 30-60 мсек наблюдалось у 12.3% (976/7941) пациентов, получавших зипрасидон, и у 7.5% (73/975) пациентов, получавших плацебо. Удлинение на >60 мсек наблюдалось у 1.6% (128/7941) пациентов, получавших зипрасидон и у 1.2% (12/975) пациентов, получавших плацебо соответственно. Частота случаев удлинения интервала QT с более 500 мсек составляла 3 случая на 3266 (0.1%) пациентов, получавших зипрасидон, и 1 случай на 538 (0.2%) пациентов, получавших плацебо. Сопоставимые данные были получены в клинических исследованиях с участием пациентов с манией при биполярном расстройстве.

В клинических исследованиях длительной поддерживающей терапии у пациентов с шизофренией, получавших зипрасидон, наблюдалось нерегулярное повышение уровня пролактина, однако у большинства пациентов показатели вернулись в пределы нормального диапазона без прекращения терапии. Кроме того, потенциальные клинические проявления (например, гинекомастия и увеличение молочных желез) были редкими.

Дети и подростки с биполярным расстройством и подростки с шизофренией

В плацебо-контролируемых клинических исследованиях с участием пациентов с биполярным расстройством в возрасте 10-17 лет наиболее частыми нежелательными реакциями (частотота развития >10%) были седативный эффект, сонливость, головная боль, повышенная утомляемость, тошнота и головокружение. В плацебо-контролируемых клинических исследованиях с участием пациентов с шизофренией в возрасте 13-17 лет наиболее частыми нежелательными реакциями (с частотой развития >10%) были сонливость и экстрапирамидное расстройство. Частота, тип и степень тяжести нежелательных реакций у этих пациентов были, в целом, сопоставимы с показателями у взрослых пациентов с биполярным расстройством или шизофренией, получавших зипрасидон/

В клинических исследованиях с участием пациентов детского возраста с биполярным расстройством и шизофренией, прием Зипрасидона был ассоциирован с дозозависимым удлинением интервала QT от легкой до умеренной степени тяжести аналогичным наблюдаемому во взрослой популяции. О случаях тонико-клонических судорог и гипотензии в плацебо-контролируемых клинических исследованиях с участием детей с биполярным расстройством у не сообщалось.

Гиполипидемическое средство из группы статинов. По принципу конкурентного антагонизма молекула статина связывается с той частью рецептора коэнзима А, где прикрепляется ГМГ-КоА-редуктаза. Другая часть молекулы статина ингибирует процесс превращения гидроксиметилглутарата в мевалонат, промежуточный продукт в синтезе молекулы холестерина. Ингибирование активности ГМГ-КоА-редуктазы приводит к серии последовательных реакций, в результате которых снижается внутриклеточное содержание холестерина и происходит компенсаторное повышение активности ЛПНП-рецепторов и соответственно ускорение катаболизма холестерина (Xc) ЛПНП.

Гиполипидемический эффект статинов связан со снижением уровня общего Хс за счет Хс-ЛПНП. Снижение уровня ЛПНП является дозозависимым и имеет не линейный, а экспоненциальный характер. Ингибирующий эффект аторвастатина в отношении ГМГ-КоА-редуктазы примерно на 70% определяется активностью его циркулирующих метаболитов.

Статины не влияют на активность липопротеиновой и гепатической липаз, не оказывают существенного влияния на синтез и катаболизм свободных жирных кислот, поэтому их влияние на уровень ТГ вторично и опосредовано через их основные эффекты по снижению уровня Хс-ЛПНП. Умеренное снижение уровня ТГ при лечении статинами, по-видимому, связано с экспрессией ремнантных (апо Е) рецепторов на поверхности гепатоцитов, участвующих в катаболизме ЛППП, в составе которых примерно 30% ТГ. По сравнению с другими статинами (за исключением розувастатина) аторвастатин вызывает более выраженное снижение уровня ТГ.

Помимо гиполипидемического действия, статины оказывают положительное влияние при дисфункции эндотелия (доклинический признак раннего атеросклероза), на сосудистую стенку, состояние атеромы, улучшают реологические свойства крови, обладают антиоксидантными, антипролиферативными свойствами.

Аторвастатин снижает уровень холестерина у больных с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией, которая обычно не поддается терапии гиполипидемическими средствами.

Зипрасидон обладает высоким сродством к допаминовым рецепторам 2 типа (D₂) и значительно более выраженным сродством к серотониновым рецепторам 2_A типа (5HT_2A). По результатам позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) через 12 ч после однократного приема 40 мг препарата блокада серотониновых рецепторов типа 2_A составляла более 80%, а рецепторов D₂ - более 50%. Зипрасидон взаимодействует также с серотониновыми 5HT_2C-, 5HT_1D- и 5HT_1A-рецепторами; сродство препарата к этим рецепторам сопоставимо со сродством к D₂-рецепторам или превышает его.

Зипрасидон обладает умеренным сродством к нейрональным транспортерам серотонина и норадреналина. Зипрасидон демонстрирует умеренное сродство к гистаминовым Н₁-рецепторам и α₁-адренорецепторам. Зипрасидон практически не взаимодействует с мускариновыми М₁-рецепторами.

Зипрасидон является антагонистом как серотониновых рецепторов 2_А (5HT_2A) типа, так и допаминовых рецепторов 2 типа (D₂). Предполагается, что терапевтический эффект препарата частично опосредован этим комбинированным антагонистическим действием. Зипрасидон является также мощным антагонистом 5HT_2C-, 5HT_1D-рецепторов и мощным агонистом 5HT_1A-рецепторов и ингибирует обратный захват норадреналина и серотонина в нейронах.

В исследованиях после в/м введения наблюдалось дозозависимое снижение психомоторного возбуждения. После введения дозы 10 мг терапевтическое действие регистрировалось через 15 мин и сохранялось до завершения наблюдения (в течение 2 ч), а после введения дозы 20 мг – регистрировалось через 30 мин и сохранялось до завершения наблюдения (в течение 4 ч).

Дополнительная информация о клинических исследованиях

В клинических исследованиях была продемонстрирована безопасность и переносимость в/м инъекций и последующего продолжения пероральной терапии.

Результаты крупного пострегистрационного исследования безопасности

С целью определить, связан ли эффект зипрасидона на интервал QT_c с повышенным риском смертности не в результате совершения суицида, было проведено рандомизированное пострегистрационное исследование с участием 18239 пациентов с шизофренией с продолжительностью наблюдения в течение 1 года. Это исследование, которое было проведено в условиях реальной клинической практики, не продемонстрировало никаких различий между терапией зипрасидоном и оланзапином по показателю общей смертности не в результате совершения суицида (основной критерий эффективности). Исследование также не продемонстрировало различий между препаратами по дополнительным критериям эффективности, таким как смертность по любой причине, смертность в результате суицида, смертность в результате наступления внезапной смерти, однако в группе зипрасидона наблюдалась статистически не достоверная, численно более высокая, частота случаев летального исхода по причине сердечно-сосудистых нарушений. Также в группе зипрасидона наблюдалась статистически значимая более высокая частота госпитализации по любой причине, в основном из-за различий в количестве случаев госпитализации в связи с психиатрическими явлениями.

Аторвастатин быстро абсорбируется из ЖКТ. Абсолютная биодоступность низкая - около 12%, что обусловлено пресистемным клиренсом в слизистой оболочке ЖКТ и/или вследствие "первого прохождения" через печень, преимущественно в месте действия.

Аторвастатин метаболизируется при участии изофермента CYP3A4 с образованием ряда веществ, которые являются ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы.

T_1/2 из плазмы составляет около 14 ч, хотя T_1/2 ингибитора активности ГМГ-КоА-редуктазы составляет приблизительно 20-30 ч, что обусловлено участием активных метаболитов.

Связывание с белками плазмы составляет 98%.

Аторвастатин выводится в форме метаболитов преимущественно с желчью.

Всасывание

После перорального приема нескольких доз зипрасидона с пищей C_max в сыворотке крови обычно наблюдались через 6-8 ч после получения дозы. Абсолютная биодоступность дозы 20 мг при приеме с пищей составляет 60%. Фармакокинетические исследования продемонстрировали, что биодоступность зипрасидона повышается до 100% в присутствии пищи. Поэтому рекомендовано принимать зипрасидон вместе с пищей.

Распределение

V_d составляет приблизительно 1.1 л/кг. Зипрасидон более чем на 99% связывается с белками сыворотки крови.

Метаболизм и выведение

Средний конечный T_1/2 зипрасидона после перорального приема составляет 6.6 ч. C_ss достигается в течение 1-3 дней. Среднее значение клиренса зипрасидона при в/в введении составляет 5 мл/мин/кг. Примерно 20 % дозы выводится с мочой и примерно 66% - с калом.

У пациентов, принимающих препарат с пищей, зипрасидон демонстрирует линейную кинетику в терапевтическом диапазоне доз 40-80 мг 2 раза/сут.

Зипрасидон экстенсивно метаболизируется после перорального приема, и лишь небольшое количество выводится с мочой (< 1%) или с калом (< 4%) в неизмененном виде. Клиренс зипрасидона протекает посредством преимущественно трех метаболических путей, в которых образуется четыре основных циркулирующих метаболита: сульфоксид бензизотиазолпиперазина (БИТП), сульфон БИТП, сульфоксид зипрасидона и S-метилдигидрозипрасидон. Доля зипрасидона в неизменном виде составляет около 44% от общего содержания вещества и его метаболитов в сыворотке крови.

Зипрасидон главным образом метаболизируется двумя путями: восстановление и метилирование с образованием S-метилдигидрозипрасидона, на долю которых приходится около двух третей метаболизма, и окислительный метаболизм, составляющий оставшуюся треть. Исследования in vitro с использованием субклеточных фракций печени человека показывают, что S-метилдигидрозипрасидон образуется в два этапа. Эти исследования показали, что первый этап опосредован главным образом химическим восстановлением за счет глутатиона, а также ферментативным восстановлением за счет альдегидоксидазы. Вторым этапом является метилирование тиолметилтрансферазой. В исследованиях in vitro было показано, что CYP3A4 является основным изоферментом цитохрома Р450, который катализирует окислительный метаболизм зипрасидона с возможным несущественным участием CYP1A2.

Зипрасидон, S-метилдигидрозипрасидон и зипрасидона сульфоксид по данным in vitro исследований обладают сходными свойствами, которые могут способствовать удлинению интервала QTc. S-метилдигидрозипрасидон выводится, главным образом, через кишечник, преимущественно путем экскреции с желчью при незначительном участии метаболизма, катализируемого изоферментом CYP3A4. Элиминация зипрасидона сульфоксида осуществляется путем почечной экскреции и вторичному метаболизму под действием изофермента CYP3A4.

Особые категории пациентов

Фармакокинетический скрининг не выявил каких-либо существенных различий в фармакокинетике у курящих и некурящих пациентов.

В фармакокинетике зипрасидона не наблюдалось никаких клинически значимых различий по возрастному или половому признаку. Фармакокинетика зипрасидона у пациентов детского возраста от 10 до 17 лет была аналогичной фармакокинетике у взрослых после корректировки дозы препарата по массе тела.

В подтверждение того факта, что почечный клиренс играет очень незначительную роль в общем клиренсе, при приеме зипрасидона пациентами с различной степенью почечной недостаточности не наблюдалось прогрессивного повышения воздействия зипрасидона. Уровень воздействия у пациентов с легким (КК 30-60 мл/мин), умеренным (КК 10-29 мл/мин) и тяжелым (требующим проведения диализа) нарушением функции почек составлял 146%, 87% и 75% от уровня воздействия у здоровых пациентов (КК >70 мл/мин) при приеме пероральных доз 20 мг 2 р/сут в течение 7 дней. Факт повышения у этих пациентов концентрации метаболитов в сыворотке крови не установленю

При вызванном циррозом нарушении функции печени (классы А или В по шкале Чайлда- Пью) от легкой до умеренной степени концентрации зипрасидона в сыворотке крови после перорального приема были на 30% выше, а конечный T_1/2 был приблизительно на 2 ч длиннее, чем у здоровых пациентов. Влияние нарушения функции печени на концентрацию метаболитов в сыворотке крови неизвестно.

Аторвастатин противопоказан к применению при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

Неизвестно, выделяется ли аторвастатин с грудным молоком. Учитывая возможность нежелательных явлений у грудных детей, при необходимости применения препарата в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.

Женщины репродуктивного возраста во время лечения должны пользоваться адекватными методами контрацепции. Аторвастатин можно применять у женщин репродуктивного возраста только в том случае, если вероятность беременности очень низкая, а пациентка информирована о возможном риске лечения для плода.

Исследования репродуктивной токсичности на экспериментальных животных показали неблагоприятное влияние на репродуктивную функцию при применении в дозах, которые были уже токсичны для материнского организма и/или приводили к седативному эффекту. Тератогенные свойства не доказаны.

Беременность

Исследования у беременных женщин не проводились. Зипрасидон не рекомендуется назначать во время беременности, за исключением случаев, когда ожидаемая польза от его применения для матери превышает потенциальный риск для плода.

Информация в отношении всего класса антипсихотических препаратов

Новорожденные, которые в III триместре беременности подвергались воздействию антипсихотических препаратов (включая зипрасидон), имеют повышенный риск развития нежелательных реакций, включая экстрапирамидные симптомы и (или) синдром отмены, различной степени тяжести и продолжительности в период после рождения. Имеются сообщения о случаях развития ажитации, гипертонуса, гипотонуса, тремора, сонливости, респираторного дистресс-синдрома и расстройств питания. В связи с этим, такие новорожденные должны находиться под тщательным наблюдением. Зелдокс не следует применять во время беременности за исключением случаев крайней необходимости. При необходимости отмены препарата в период беременности, не следует делать это одномоментно.

Период грудного вскармливания

Адекватных и хорошо контролируемых исследований женщин в период лактации не проводились. Согласно ограниченным данным зипрасидон проникает в грудное молоко.

Пациенткам следует рекомендовать воздерживаться от кормления грудью во время приема зипрасидона. Если лечение необходимо продолжить, грудное вскармливание следует прекратить.

Фертильность

Адекватных и хорошо контролируемых исследований у женщин и мужчин не проводились.

Контрацепция: женщинам, способным к деторождению, которые получают зипрасидон, следует рекомендовать применение надлежащего метода контрацепции.

Применяется у детей строго по показаниям и в соответствии с режимом дозирования.

Безопасность и эффективность зипрасидона при лечении шизофрении у детей и подростков не установлены.

У большинства пациентов в возрасте 65 лет и старше не показано назначение более низкой начальной дозы, однако следует рассмотреть возможность ее применения в случае когда этого требует клиническое состояние и иные значимые факторы.

C осторожностью следует применять у пациентов, злоупотребляющих алкоголем; при указаниях в анамнезе на заболевание печени.

До начала и во время лечения аторвастатином, особенно при появлении симптомов поражения печени, необходимо контролировать показатели функции печени. При повышении уровня трансаминаз их активность следует контролировать вплоть до нормализации. Если активность АСТ или АЛТ, более чем в 3 раза превышающая норму, сохраняется, рекомендуется снижение дозы или отмена аторвастатина.

При появлении на фоне лечения симптомов миопатии следует определить активность КФК. Если значительное повышение уровня КФК сохраняется, то рекомендуется снизить дозу или отменить аторвастатин.

Риск миопатии во время лечения аторвастатином повышается при одновременном применении циклоспорина, фибратов, эритромицина, противогрибковых препаратов, относящихся к азолам, и ниацина.

Существует вероятность развития следующих побочных реакций, однако не во всех случаях установлена четкая связь с приемом аторвастатина: судороги мышц, миозит, миопатия, парестезия, периферическая невропатия, панкреатит, гепатит, холестатическая желтуха, анорексия, рвота, алопеция, зуд, сыпь, импотенция, гипергликемия и гипогликемия.

У детей опыт применения аторвастатина в дозе до 80 мг/сут ограничен.

С осторожностью применяют аторвастатин у пациентов с хроническим алкоголизмом.

Удлинение интервала QT

Зипрасидон вызывает дозозависимое небольшое или умеренное удлинение интервала QT (см. раздел "Побочное действие" и "Фармакологическое действие").

Зипрасидон нельзя применять совместно с препаратами, которые вызывают удлинение интервала QT (см. разделы "Противопоказания" и "Лекарственное взаимодействие"). Следует соблюдать осторожность у пациентов с выраженной брадикардией. Электролитные нарушения, такие как гипокалиемия и гипомагниемия, повышают риск злокачественной аритмии, и они должны быть скорректированы до начала терапии зипрасидоном. Если зипрасидон назначается пациентам, имеющим стабильное заболевание сердца, то до начала лечения следует оценить ЭКГ.

При наличии таких симптомов со стороны сердца, как ощущение усиленного сердцебиения, головокружение, потеря сознания или судороги, необходимо учитывать возможность возникновения злокачественной аритмии сердца и провести обследование сердечной деятельности, включая ЭКГ. Если интервал QT_c составляет >500 мсек, рекомендуется прекратить лечение (см. раздел "Противопоказания").

В пострегистрационном периоде были получены редкие сообщения о возникновении у пациентов с наличием множества сопутствующих факторов риска, принимавших зипрасидон, пароксизмальной мерцательной желудочковой аритмии.

Применение в педиатрии

Безопасность и эффективность в/м инъекций зипрасидона у детей и подростков не исследовалась.

Пожилые пациенты (>65 лет)

В клинические исследования не было включено достаточное количество пожилых пациентов. Следовательно, невозможно дать какие-либо рекомендации относительно дозирования, и лечение в/м инъекциями у этих пациентов не рекомендуется.

Злокачественный нейролептический синдром (ЗНС)

ЗНС - наблюдающееся при применении антипсихотических средств, включая зипрасидон, редкое, но потенциально фатальное осложнение. Лечение ЗНС предусматривает немедленную отмену любых антипсихотических лекарственных препаратов.

Тяжелые кожные реакции

При применении зипрасидона отмечали развитие лекарственных реакций, сочетающихся с эозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдром). Этот синдром включает три или более следующих проявлений: кожные реакции (такие как сыпь или эксфолиативный дерматит), эозинофилия, повышение температуры, лимфаденопатия и одно или более системных осложнений, таких как гепатит, нефрит, пневмония, миокардит и перикардит.

Также сообщалось о других тяжелых кожных реакциях при применении зипрасидона, таких как синдром Стивенса-Джонсона.

В некоторых случаях такие реакции могут приводить к летальному исходу. При развитии тяжелой кожной реакции следует прекратить применение зипрасидона.

Сердечно-сосудистые заболевания

В клинические исследования не было включено достаточное количество пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями. Следовательно, безопасность применения препарата для в/м введения не была установлена (см. раздел "Противопоказания").

Артериальное давление

Зипрасидон может провоцировать артериальную гипотензию, сопровождающуюся головокружением, тахикардией и ортостатической гипотензией. Также сообщалось о единичных случаях артериальной гипертензии. Следует соблюдать осторожность, в частности, у амбулаторных пациентов.

Поздняя дискинезия

При длительном применении зипрасидона и других антипсихотических средств существует риск развития поздней дискинезии и прочих отдаленных экстрапирамидных синдромов. При появлении признаков поздней дискинезии целесообразно снизить дозу зипрасидона или отменить его.

Падения

Антипсихотические средства, включающие зипрасидон, могут вызывать сонливость, ортостатическую артериальную гипотензию и двигательную и сенсорную нестабильность, которые могут привести к падениям, и, соответственно, к переломам и другим травмам. Для пациентов с заболеваниями, состояниями или получающих медикаментозную терапию, которые могут усугубить данные реакции, необходимо проводить оценку риска падений перед назначением терапии антипсихотиками и периодически для пациентов, находящихся на долгосрочной терапии.

Судороги

Рекомендуется соблюдать осторожность при лечении пациентов с судорожными приступами в анамнезе.

Применение при нарушении функции печени

Опыт применения зипрасидона у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью отсутствует, поэтому у пациентов в этой группе препарат следует использовать осторожно.

Повышенный риск острого нарушения мозгового кровообращения в популяции пациентов с деменцией

В рандомизированных плацебо-контролируемых клинических исследованиях в популяции пациентов с деменцией при применении некоторых атипичных антипсихотиков отмечалось увеличение риска развития цереброваскулярных нежелательных явлений приблизительно в 3 раза. Механизмы увеличения данного риска неизвестны. Нельзя исключить повышенный риск при применении других антипсихотиков или у других групп пациентов. Зипрасидон следует с осторожностью применять у пациентов с факторами риска развития инсульта.

Увеличение частоты случаев смерти на фоне приема антипсихотиков у пожилых пациентов с деменцией

По результатам двух крупных обсервационных исследований было показано, что у пожилых пациентов с деменцией, получающих терапию антипсихотиками, несколько повышен риск летального исхода и/или потенциальный риск развития побочных реакций со стороны сердечно-сосудистой системы по сравнению с теми, кто не получает терапию антипсихотиками. Имеющихся данных недостаточно, чтобы сделать точные расчеты степени увеличения риска. Причины повышения риска наступления летального исхода у пожилых пациентов с психозом, вызванным деменцией, неизвестны.

Зелдокс не одобрен для лечения расстройств поведения, ассоциированных с деменцией.

Венозная тромбоэмболия

При применении антипсихотиков сообщалось о случаях возникновения у пациентов венозной тромбоэмболии. Т.к. у пациентов, получающих терапию антипсихотиками, часто имеются приобретенные факторы риска развития венозной тромбоэмболии, перед началом и во время терапии зипрасидоном следует оценить любые факторы риска тромбоэмболии вен и предпринять профилактические меры.

Приапизм

При применении антипсихотиков, в т.ч. зипрасидона, сообщалось о случаях приапизма. Данная реакция, как и при применении других антипсихотиков, не имеет связи с дозой препарата и длительностью терапии.

Пострегистрационные сообщения о летальных исходах

Как и при в/м введении других антипсихотиков, при применении зипрасидона в лекарственной форме для в/м инъекций сообщалось о случаях летальных исходов, возникших, в основном, у пациентов со множественными сопутствующими факторами риска. Хотя связь между приемом зипрасидона и этими случаями не установлена, следует соблюдать осторожность при в/м введении препарата.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Как и большинство психотропных препаратов, зипрасидон вызывает сонливость и другие побочные эффекты, которые могут повлиять на способность управлять транспортными средствами и заниматься другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций. Об этом следует предупредить пациентов, которые могут управлять автомобилем или опасными механизмами.

При одновременном применении аторвастатина с дигоксином незначительно повышается концентрация дигоксина в плазме крови.

Дилтиазем, верапамил, израдипин ингибируют изофермент CYP3A4, который участвует в метаболизме аторвастатина, поэтому при одновременном применении с этими блокаторами кальциевых каналов возможно повышение концентрации аторвастатина в плазме крови и увеличение риска развития миопатии.

При одновременном применении итраконазола значительно повышается концентрация аторвастатина в плазме крови, по-видимому, вследствие ингибирования итраконазолом его метаболизма в печени, который происходит при участии изофермента CYP3A4; повышение риска развития миопатии.

При одновременном применении колестипола возможно уменьшение концентрации аторвастатина в плазме крови, при этом гиполипидемический эффект усиливается.

При одновременном применении антациды, содержащие магния гидроксид и алюминия гидроксид, снижают концентрацию аторвастатина примерно на 35%.

При одновременном применении циклоспорина, фибратов (в т.ч. гемфиброзила), противогрибковых препаратов производных азола, никотиновой кислоты повышается риск развития миопатии.

При одновременном применении эритромицина, кларитромицина умеренно повышается концентрация аторвастатина в плазме, повышается риск развития миопатии.

При одновременном применении этинилэстрадиола, норэтистерона (норэтиндрона) незначительно повышается концентрация этинилэстрадиола, норэтистерона и (норэтиндрона) в плазме крови.

При одновременном применении ингибиторов протеаз повышается концентрация аторвастатина в плазме крови, т.к. ингибиторы протеаз являются ингибиторами изофермента CYP3А4.

Фармакокинетические и фармакодинамические исследования взаимодействия зипрасидона с другими лекарственными препаратами, вызывают удлинение интервала QT, не проводились. Невозможно исключить наличие аддитивного эффекта зипрасидона и этих лекарственных препаратов, поэтому зипрасидон не следует принимать одновременно с лекарственными препаратами, вызывающими удлинение интервала QT, такими как антиаритмические препараты классов IA и III, мышьяка триоксид, галофантрин, левометадила ацетат, мезоридазин, тиоридазин, пимозид, спарфлоксацин, гатифлоксацин, моксифлоксацин, доласетрона мезилат, мефлохин, сертиндол или цизаприд (см. раздел "Противопоказания").

Исследования взаимодействия зипрасидона с другими лекарственными препаратами у детей не проводились.

Препараты, действующие на ЦНС/алкоголь

Учитывая основное действие зипрасидона, следует проявлять осторожность при его применении в комбинации с другими препаратами, действующими на ЦНС, и с алкоголем.

Влияние зипрасидона на другие лекарственные средства

В in vivo исследовании одновременного применения декстрометорфана и зипрасидона не было выявлено выраженного ингибирования изофермента CYP2D6 при концентрации зипрасидона в плазме крови на 50% ниже, чем при приеме 40 мг зипрасидона 2 раза/сут. Данные исследований in vitro свидетельствуют о том, что зипрасидон может являться умеренным ингибитором изоферментов CYP2D6 и CYP3A4. Однако маловероятно, что зипрасидон оказывает клинически значимое влияние на фармакокинетику лекарственных препаратов, которые метаболизируются этими изоформами цитохрома P450.

Пероральные контрацептивы

Прием зипрасидона не вызывает значительных изменений фармакокинетики препаратов, содержащих эстроген (этинилэстрадиол, субстрат CYP3A4) или прогестерон.

Литий

Одновременный прием зипрасидона и препаратов лития не оказывал влияния на фармакокинетику лития.

Поскольку зипрасидон и литий ассоциированы с изменениями сердечной проводимости, потенциально, одновременное применение этих препаратов может быть ассоциировано с риском развития нежелательных реакций в т.ч. аритмий вследствие фармакодинамического взаимодействия, однако в контролируемых клинических исследованиях при совместном приеме зипрасидона и лития не было обнаружено возрастание клинического риска по сравнению с приемом одного только зипрасидона.

Валъпроевая кислота

Фармакокинетическое взаимодействие между зипрасидоном и вальпроатом маловероятно вследствие отсутствия у этих двух лекарственных препаратов общих метаболических путей. Исследования одновременного приема пациентами зипрасидона и вальпроата показали, что средняя концентрация вальпроата находилась в пределах того же терапевтического диапазона, что и при приеме вальпроата с плацебо.

Влияние других препаратов на зипрасидон

Данные исследований in vitro и исследований на животных указывают на то, что зипрасидон вероятно является субстратом P-гликопротеина (P-gp). Клиническая значимость этого in vivo для человека не установлена.

Одновременный прием зипрасидона и ингибитора изофермента CYP3A4 и P-гликопротеина кетоконазола (400 мг/сут), повышал концентрацию зипрасидона в сыворотке крови менее чем на 40%. При одновременном применениии с кетоконазолом концентрация S-метилдигидрозипрасидона и зипрасидона сульфоксида в сыворотке крови в ожидаемое для зипрасидона T_max увеличивалась на 55% и 8% соответственно. Дополнительное удлинение интервала QTc не наблюдалось. Клинически значимые изменения фармакокинетики зипрасидона, связанные с совместным приемом мощных ингибиторов изофермента CYP3A4, маловероятны, поэтому коррекции режима дозирования не требуется.

Поскольку зипрасидон является субстратом CYP3A4, а индукция CYP3A4 связана с индукцией P-gp, одновременный прием с индукторами CYP3A4 и P-gp, такими как карбамазепин, рифампин и зверобой продырявленный, потенциально может вызывать снижение концентрации зипрасидона в сыворотке крови. Клинический опыт одновременного приема зипрасидона и нормотимического средства карбамазепина ограничен. Показано, что прием карбамазепина в дозе 200 мг 2 раза/сут в течение 21 дня способствовал снижению уровня воздействия зипрасидона на 35%.

Антациды и циметидин

Многократный прием антацидов, содержащих алюминий и магний, или циметидина после приема пищи не оказывал клинически значимого влияния на фармакокинетику зипрасидона.

Серотонинергические лекарственные средства

В отдельных случаях сообщалось о случаях развития серотонинового синдрома, возникавших при применении зипрасидона в сочетании с другими серотонинергическими лекарственными препаратами, такими как СИОЗС (см. раздел "Побочное действие"). Клинические проявления серотонинового синдрома могут включать спутанность сознания, ажитацию, лихорадку, потливость, атаксию, гиперрефлексию, миоклонию и диарею.

Связь с белками плазмы крови

Зипрасидон в значительной степени связывается с белками плазмы крови. Степень связывания зипрасидона с белками плазмы крови in vitro не изменялась при одновременном применении с варфарином или пропранололом (двумя препаратами, обладающими высокой степенью связывания с белками плазмы крови), также как зипрасидон не изменял степень связывания этих препаратов с белками плазмы крови человека. Таким образом, возможность лекарственного взаимодействия с зипрасидоном за счет конкуренции за связь с белками плазмы крови маловероятна.

Симптомы: имеются лишь ограниченные данные о случаях передозировки зипрасидона. Самая большая подтвержденная разовая доза зипрасидона, принятая внутрь, составляла 12800 мг. В этом случае наблюдалось развитие экстрапирамидной симптоматики и удлинение интервала QT/QTc до 446 мсек (без последующих осложнений со стороны сердца). В целом, наиболее часто наблюдаемыми симптомами после передозировки являются экстрапирамидные симптомы, сонливость, тремор и тревога.

Возможное притупление болевой чувствительности, появление судорожных приступов или дистонических реакций в области головы и шеи после передозировки может создать риск аспирации рвотных масс при индуцированной рвоте.

Лечение: мониторинг сердечно-сосудистой системы должен быть начат незамедлительно и должен включать непрерывный ЭКГ-мониторинг для выявления возможных аритмий. Специфического антидота для зипрасидона не существует.