Аторвокс и Коринфар ретард

Первичная гиперхолестеринемия (гетерозиготная семейная и несемейная гиперхолестеринемия (тип IIа по классификации Фредриксона); комбинированная (смешанная) гиперлипидемия (типы IIа и IIb по классификации Фредриксона); дисбеталипопротеинемия (тип III по классификации Фредриксона) (в качестве дополнения к диете); семейная эндогенная гипертриглицеридемия (тип IV по классификации Фредриксона), резистентная к диете; гомозиготная семейная гиперхолестеринемия при недостаточной эффективности диетотерапии и других нефармакологических методов лечения.

Первичная профилактика сердечно-сосудистых осложнений у пациентов без клинических признаков ИБС, но имеющих несколько факторов риска ее развития - возраст старше 55 лет, никотиновая зависимость, артериальная гипертензия, сахарный диабет, низкие концентрации Хс-ЛПВП в плазме крови, генетическая предрасположенность, в т.ч. на фоне дислипидемии.

Вторичная профилактика сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с ИБС с целью снижения суммарного показателя смертности, инфаркта миокарда, инсульта, повторной госпитализации по поводу стенокардии и необходимости в реваскуляризации.

• хроническая стабильная стенокардия (стенокардия напряжения);
• вазоспастическая стенокардия (стенокардия Принцметала, вариантная стенокардия);
• артериальная гипертензия.

Внутрь, после еды, не разжевывая и запивая достаточным количеством жидкости.

Дозу препарата подбирает врач индивидуально в соответствии с тяжестью заболевания и чувствительностью пациента к препарату. Для пациентов с сопутствующими тяжелыми цереброваскулярными заболеваниями и у пациентов пожилого возраста дозу следует уменьшить.

Одновременный прием пищи задерживает, но не уменьшает всасывание активного вещества из ЖКТ.

Рекомендуемая схема дозирования предназначена для взрослых.

Хроническая стабильная и вазоспастическая стенокардия

Препарат назначают по 20 мг (1 таб.) 2 раза/сут. При недостаточно выраженном клиническом эффекте дозу препарата постепенно увеличивают до 40 мг (2 таб.) 2 раза/сут. Максимальная суточная доза – 80 мг (4 таб./сут).

Эссенциальная гипертензия

Препарат назначают по 20 мг (1 таб.) 2 раза/сут. При недостаточно выраженном клиническом эффекте дозу препарата постепенно увеличивают до 40 мг (2 таб.) 2 раза/сут. Максимальная суточная доза – 80 мг (4 таб./сут).

При 2-кратном назначении препарата в сутки интервал между приемами должен составлять в среднем 12 ч. Минимальный интервал между приемами препарата – не менее 4 ч.

Длительность курса лечения определяется лечащим врачом.

В тех случаях, когда препарат применяют в высоких дозах и/или в течение длительного времени, лечение следует прекращать постепенно во избежание синдрома отмены.

Заболевания печени в активной стадии, повышение активности трансаминаз сыворотки (более чем в 3 раза по сравнению с ВГН) неясного генеза, беременность, лактация (грудное вскармливание), женщины репродуктивного возраста, не применяющие надежные средства контрацепции; детский и подростковый возраст до 18 лет; повышенная чувствительность к аторвастатину.

• повышенная чувствительность к нифедипину и другим производным 1,4-дигидропиридина или к другим компонентам препарата;
• артериальная гипотензия (систолическое давление ниже 90 мм рт.ст.);
• кардиогенный шок, коллапс;
• выраженный аортальный стеноз;
• хроническая сердечная недостаточность в стадии декомпенсации;
• нестабильная стенокардия;
• острый инфаркт миокарда (первые 4 недели);
• I триместр беременности;
• период лактации;
• совместное применение с рифампицином.

C осторожностью: выраженный стеноз митрального клапана, гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия, выраженная брадикардия или тахикардия, СССУ, злокачественная артериальная гипотензия, гиповолемия, тяжелые нарушения мозгового кровообращения, инфаркт миокарда с левожелудочковой недостаточностью, непроходимость ЖКТ, почечная и печеночная недостаточность, гемодиализ, II и III триместры беременности, детский и подростковый возраст до 18 лет, одновременный прием бета-адреноблокаторов, дигоксина.

Со стороны нервной системы: > 1% - бессонница, головокружение; < 1% - головная боль, астения, недомогание, сонливость, кошмарные сновидения, парестезии, периферическая невропатия, амнезия, эмоциональная лабильность, атаксия, паралич лицевого нерва, гиперкинезы, мигрень, депрессия, гипестезия, потеря сознания.

Со стороны органов чувств: < 1% - амблиопия, звон в ушах, сухость конъюнктивы, нарушение аккомодации, кровоизлияние в сетчатую оболочку глаза, глухота, глаукома, паросмия, потеря вкусовых ощущений, извращение вкуса.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: > 1% - боль в груди; < 1% - сердцебиение, симптомы вазодилатации, ортостатическая гипотензия, повышение АД, флебит, аритмия, стенокардия.

Со стороны системы кроветворения: < 1% - анемия, лимфаденопатия, тромбоцитопения.

Со стороны дыхательной системы: > 1% - бронхит, ринит; < 1% - пневмония, диспноэ, обострение бронхиальной астмы, носовое кровотечение.

Со стороны пищеварительной системы: > 1% - тошнота; < 1% - изжога, запор или диарея, метеоризм, гастралгия, боль в животе, снижение или повышение аппетита, сухость во рту, отрыжка, дисфагия, рвота, стоматит, эзофагит, глоссит, эрозивно-язвенные поражения слизистой оболочки полости рта, гастроэнтерит, гепатит, желчная колика, хейлит, язва двенадцатиперстной кишки, панкреатит, холестатическая желтуха, нарушение функции печени, ректальное кровотечение, мелена, кровоточивость десен, тенезмы.

Со стороны костно-мышечной системы: > 1% - артрит; < 1% - судороги мышц ног, бурсит, тендосиновит, миозит, миопатия, артралгии, миалгия, рабдомиолиз, кривошея, мышечный гипертонус, контрактуры суставов, отечность суставов, тендопатия (в некоторых случаях с разрывом сухожилий).

Со стороны мочеполовой системы: > 1% - урогенитальные инфекции, периферические отеки; < 1% - дизурия (в т.ч. поллакиурия, никтурия, недержание мочи или задержка мочеиспускания, императивные позывы на мочеиспускание), лейкоцитурия, нефрит, гематурия, вагинальное кровотечение, нефроуролитиаз, метроррагия, эпидидимит, снижение либидо, импотенция, нарушение эякуляции.

Дерматологические реакции: > 1% - алопеция, ксеродермия, фотосенсибилизация, повышенное потоотделение, экзема, себорея, экхимозы, петехии.

Со стороны эндокринной системы: < 1% - гинекомастия, мастодиния.

Со стороны обмена веществ: < 1% - увеличение массы тела, обострение подагры.

Аллергические реакции: < 1% - кожный зуд, кожная сыпь, контактный дерматит, редко - крапивница, ангионевротический отек, отек лица, анафилаксия, многоформная экссудативная эритема (в т.ч. синдром Стивенса-Джонсона), токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла).

Лабораторные показатели: < 1% - гипергликемия, гипогликемия, повышение сывороточной КФК, альбуминурия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: тахикардия, аритмии, сердцебиение, периферические отеки (лодыжек, стоп, голеней), проявления чрезмерной вазодилатации (бессимптомное снижение АД, развитие или усугубление сердечной недостаточности, приливы крови к коже лица, гиперемия кожи лица, чувство жара), выраженное снижение АД (редко), синкопе. У некоторых пациентов, особенно в начале лечения или при увеличении дозы, возможно появление приступов стенокардии, и в единичных случаях - развитие инфаркта миокарда, что требует отмены препарата.

Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение, общая слабость, повышенная утомляемость, сонливость. При длительном приеме препарата в высоких дозах - парестезия конечностей, тремор, экстрапирамидные (паркинсонические) нарушения (атаксия, маскообразное лицо, шаркающая походка, тремор кистей и пальцев рук, затруднение глотания), депрессия.

Со стороны пищеварительной системы: диспепсия (тошнота, диарея или запор), сухость во рту, метеоризм, повышение аппетита; редко - гиперплазия десен, полностью исчезающая после отмены препарата. При длительном приеме - нарушения функции печени (внутрипеченочный холестаз, повышение активности печеночных трансаминаз).

Со стороны костно-мышечной системы: артрит, миалгия, отечность суставов.

Аллергические реакции: редко - зуд, крапивница, экзантема, аутоиммунный гепатит, фотодерматит, анафилактические реакции, эксфолиативный дерматит.

Со стороны системы кроветворения: анемия, лейкопения, тромбоцитопения, тромбоцитопеническая пурпура, агранулоцитоз.

Со стороны мочевыделительной системы: увеличение суточного диуреза в первые недели приема, ухудшение функции почек (у больных с почечной недостаточностью).

Прочие: редко - нарушения зрения (в т.ч. транзиторная слепота при C_max нифедипина в плазме), гинекомастия (у пациентов пожилого возраста, полностью исчезающая после отмены), галакторея, гипергликемия, отек легких, увеличение массы тела.

Гиполипидемическое средство из группы статинов. По принципу конкурентного антагонизма молекула статина связывается с той частью рецептора коэнзима А, где прикрепляется ГМГ-КоА-редуктаза. Другая часть молекулы статина ингибирует процесс превращения гидроксиметилглутарата в мевалонат, промежуточный продукт в синтезе молекулы холестерина. Ингибирование активности ГМГ-КоА-редуктазы приводит к серии последовательных реакций, в результате которых снижается внутриклеточное содержание холестерина и происходит компенсаторное повышение активности ЛПНП-рецепторов и соответственно ускорение катаболизма холестерина (Xc) ЛПНП.

Гиполипидемический эффект статинов связан со снижением уровня общего Хс за счет Хс-ЛПНП. Снижение уровня ЛПНП является дозозависимым и имеет не линейный, а экспоненциальный характер. Ингибирующий эффект аторвастатина в отношении ГМГ-КоА-редуктазы примерно на 70% определяется активностью его циркулирующих метаболитов.

Статины не влияют на активность липопротеиновой и гепатической липаз, не оказывают существенного влияния на синтез и катаболизм свободных жирных кислот, поэтому их влияние на уровень ТГ вторично и опосредовано через их основные эффекты по снижению уровня Хс-ЛПНП. Умеренное снижение уровня ТГ при лечении статинами, по-видимому, связано с экспрессией ремнантных (апо Е) рецепторов на поверхности гепатоцитов, участвующих в катаболизме ЛППП, в составе которых примерно 30% ТГ. По сравнению с другими статинами (за исключением розувастатина) аторвастатин вызывает более выраженное снижение уровня ТГ.

Помимо гиполипидемического действия, статины оказывают положительное влияние при дисфункции эндотелия (доклинический признак раннего атеросклероза), на сосудистую стенку, состояние атеромы, улучшают реологические свойства крови, обладают антиоксидантными, антипролиферативными свойствами.

Аторвастатин снижает уровень холестерина у больных с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией, которая обычно не поддается терапии гиполипидемическими средствами.

Селективный блокатор медленных кальциевых каналов (БМКК), производное 1.4-дигидропиридина. Оказывает антиангинальное и гипотензивное действие. Уменьшает ток внеклеточного Ca²⁺ внутрь кардиомиоцитов и гладкомышечных клеток коронарных и периферических артерий; в высоких дозах ингибирует высвобождение Ca²⁺ из внутриклеточных депо. В терапевтических дозах нормализует трансмембранный ток Ca²⁺, нарушенный при ряде патологических состояний, прежде всего при артериальной гипертензии. Не влияет на тонус вен. Усиливает коронарный кровоток, улучшает кровоснабжение ишемизированных зон миокарда без развития феномена "обкрадывания", активирует функционирование коллатералей. Расширяя периферические артерии, снижает общее периферическое сосудистое сопротивление, тонус миокарда, постнагрузку и потребность в кислороде. Практически не влияет на синоатриальный и атриовентрикулярные узлы, обладает антиаритмической активностью. Усиливает почечный кровоток, вызывает умеренный натрийурез. Отрицательное хроно-, дромо- и инотропное действие перекрывается рефлекторной активацией симпатоадреналовой системы и увеличением ЧСС в ответ на периферическую вазодилатацию.

Время наступления клинического эффекта - 20 мин, длительность – 12 ч.

При длительном приеме (2-3 месяца) развивается толерантность к действию препарата.

Аторвастатин быстро абсорбируется из ЖКТ. Абсолютная биодоступность низкая - около 12%, что обусловлено пресистемным клиренсом в слизистой оболочке ЖКТ и/или вследствие "первого прохождения" через печень, преимущественно в месте действия.

Аторвастатин метаболизируется при участии изофермента CYP3A4 с образованием ряда веществ, которые являются ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы.

T_1/2 из плазмы составляет около 14 ч, хотя T_1/2 ингибитора активности ГМГ-КоА-редуктазы составляет приблизительно 20-30 ч, что обусловлено участием активных метаболитов.

Связывание с белками плазмы составляет 98%.

Аторвастатин выводится в форме метаболитов преимущественно с желчью.

Всасывание и распределение

Абсорбция высокая (более 90%). Биодоступность – 50-70%. Прием пищи повышает биодоступность. Обладает эффектом "первого прохождения" через печень. C_max нифедипина после однократного приема 1 таблетки (20 мг нифедипина) достигается через 0.9-3.7 ч и составляет в среднем 28.3 нг/мл.

Связывание с белками плазмы крови (с альбуминами) – 95%.

Проникает через ГЭБ и плацентарный барьер, выделяется с грудным молоком.

Метаболизм и выведение

Полностью метаболизируется в печени.

Выводится почками в виде неактивного метаболита (60-80% принятой дозы). 20% - с желчью. T_1/2 составляет 2-5 ч. Кумулятивный эффект отсутствует.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Хроническая почечная недостаточность, гемодиализ и перитонеальный диализ не влияют на фармакокинетику. У пациентов с печеночной недостаточностью снижается общий клиренс и увеличивается T_1/2.

Аторвастатин противопоказан к применению при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

Неизвестно, выделяется ли аторвастатин с грудным молоком. Учитывая возможность нежелательных явлений у грудных детей, при необходимости применения препарата в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.

Женщины репродуктивного возраста во время лечения должны пользоваться адекватными методами контрацепции. Аторвастатин можно применять у женщин репродуктивного возраста только в том случае, если вероятность беременности очень низкая, а пациентка информирована о возможном риске лечения для плода.

C осторожностью следует применять у пациентов, злоупотребляющих алкоголем; при указаниях в анамнезе на заболевание печени.

До начала и во время лечения аторвастатином, особенно при появлении симптомов поражения печени, необходимо контролировать показатели функции печени. При повышении уровня трансаминаз их активность следует контролировать вплоть до нормализации. Если активность АСТ или АЛТ, более чем в 3 раза превышающая норму, сохраняется, рекомендуется снижение дозы или отмена аторвастатина.

При появлении на фоне лечения симптомов миопатии следует определить активность КФК. Если значительное повышение уровня КФК сохраняется, то рекомендуется снизить дозу или отменить аторвастатин.

Риск миопатии во время лечения аторвастатином повышается при одновременном применении циклоспорина, фибратов, эритромицина, противогрибковых препаратов, относящихся к азолам, и ниацина.

Существует вероятность развития следующих побочных реакций, однако не во всех случаях установлена четкая связь с приемом аторвастатина: судороги мышц, миозит, миопатия, парестезия, периферическая невропатия, панкреатит, гепатит, холестатическая желтуха, анорексия, рвота, алопеция, зуд, сыпь, импотенция, гипергликемия и гипогликемия.

У детей опыт применения аторвастатина в дозе до 80 мг/сут ограничен.

С осторожностью применяют аторвастатин у пациентов с хроническим алкоголизмом.

В период лечения пациентам необходимо воздерживаться от приема этанола.

Прекращать лечение препаратом рекомендуется постепенно.

Следует иметь в виду, что в начале лечения может возникнуть стенокардия, особенно после недавней резкой отмены бета-адреноблокаторов (последние следует отменять постепенно).

Одновременное назначение бета-адреноблокаторов необходимо проводить в условиях тщательного врачебного контроля, поскольку это может обусловить чрезмерное снижение АД, а в некоторых случаях – усугубление симптомов сердечной недостаточности.

При выраженной сердечной недостаточности препарат дозируют с большой осторожностью.

Диагностическими критериями назначения препарата при вазоспастической стенокардии являются: классическая клиническая картина, сопровождающаяся повышением сегмента ST, возникновение эргоновин-индуцированной стенокардии или спазма коронарных артерий, выявление коронароспазма при ангиографии или выявление ангиоспастического компонента без подтверждения (например, при разном пороге напряжения или при нестабильной стенокардии, когда данные электрокардиограммы свидетельствуют о преходящем ангиоспазме).

Для пациентов с тяжелой обструктивной кардиомиопатией существует риск увеличения частоты, тяжести проявления и продолжительности приступов стенокардии после приема нифедипина; в данном случае необходима отмена препарата.

У пациентов с необратимой почечной недостаточностью, находящихся на гемодиализе, имеющих высокое АД и уменьшенный ОЦК, препарат следует применять с осторожностью, т.к. возможно резкое падение АД.

Пациентам с нарушением функции печени требуется тщательное наблюдение; при необходимости дозу препарата снижают и/или используют другие лекарственные формы нифедипина.

При необходимости хирургического вмешательства под наркозом необходимо информировать врача-анестезиолога о лечении пациента нифедипином.

При экстакорпоральном оплодотворении в отдельных случаях БМКК вызывали изменения в головной части сперматозоидов, что может привести к нарушению функций сперматозоидов. В случаях, при которых повторное экстакорпоральное оплодотворение не осуществилось по неясной причине, применение БМКК, включая нифедипин, можно считать возможной причиной неудачи.

Во время лечения возможно получение ложноположительного результата прямой реакции Кумбса и лабораторных тестов на антинуклеарные антитела.

При спектрофотометрическом определении ванилил-миндальной кислоты в моче нифедипин может быть причиной получения ложно-завышенного результата, однако, на результаты тестов, проведенных с помощью ВЭЖХ, нифедипин влияния не оказывает.

С осторожностью следует проводить одновременное лечение нифедипином, дизопирамидом и флекаинамидом вследствие возможного усиления инотропного эффекта.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения необходимо соблюдать осторожность при вождении автотранспорта и занятии другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

При одновременном применении аторвастатина с дигоксином незначительно повышается концентрация дигоксина в плазме крови.

Дилтиазем, верапамил, израдипин ингибируют изофермент CYP3A4, который участвует в метаболизме аторвастатина, поэтому при одновременном применении с этими блокаторами кальциевых каналов возможно повышение концентрации аторвастатина в плазме крови и увеличение риска развития миопатии.

При одновременном применении итраконазола значительно повышается концентрация аторвастатина в плазме крови, по-видимому, вследствие ингибирования итраконазолом его метаболизма в печени, который происходит при участии изофермента CYP3A4; повышение риска развития миопатии.

При одновременном применении колестипола возможно уменьшение концентрации аторвастатина в плазме крови, при этом гиполипидемический эффект усиливается.

При одновременном применении антациды, содержащие магния гидроксид и алюминия гидроксид, снижают концентрацию аторвастатина примерно на 35%.

При одновременном применении циклоспорина, фибратов (в т.ч. гемфиброзила), противогрибковых препаратов производных азола, никотиновой кислоты повышается риск развития миопатии.

При одновременном применении эритромицина, кларитромицина умеренно повышается концентрация аторвастатина в плазме, повышается риск развития миопатии.

При одновременном применении этинилэстрадиола, норэтистерона (норэтиндрона) незначительно повышается концентрация этинилэстрадиола, норэтистерона и (норэтиндрона) в плазме крови.

При одновременном применении ингибиторов протеаз повышается концентрация аторвастатина в плазме крови, т.к. ингибиторы протеаз являются ингибиторами изофермента CYP3А4.

При одновременном применении других гипотензивных средств, а также трициклических антидепрессантов, нитратов, циметидина, ингаляционных анестетиков, диуретиков, гипотензивный эффект нифедипина может усиливаться.

Блокаторы медленных кальциевых каналов могут еще больше усиливать отрицательное инотропное действие таких антиаритмиков, как амиодарон и хинидин.

При комбинировании нифедипина с нитратами усиливается тахикардия.

Дилтиазем подавляет метаболизм нифедипина в организме, что может потребовать при одновременном назначении этих препаратов снижение дозы нифедипина.

Снижает концентрацию хинидина в плазме.

Повышает концентрацию дигоксина и теофиллина в плазме крови.

Рифампицин ускоряет метаболизм нифедипина в организме, не рекомендуется совместное назначение.

При одновременном назначении с цефалоспоринами (например, цефиксим) может увеличиваться биологическая доступность цефалоспоринов на 70%.

Симпатомиметики, НПВС (подавление синтеза простагландинов в почках и задержка ионов натрия и жидкости в организме), эстрогены (задержка жидкости в организме) снижают гипотензивный эффект.

Нифедипин может вытеснять из связи с белками препараты с высокой степенью связывания (в т.ч. непрямые антикоагулянты – производные кумарина и индандиона, противосудорожные препараты, НПВС, хинин, салицилаты, сульфинпиразон), вследствие чего может повыситься их концентрация в плазме крови.

Нифедипин подавляет метаболизм празозина и других альфа-адреноблокаторов, что может привести к усилению гипотензивного эффекта.

При необходимости дозу винкристина снижают, т.к. нифедипин тормозит его выведение из организма, что может вызвать усиление побочных реакций.

Препараты лития могут усиливать токсические эффекты (тошнота, рвота, диарея, атаксия, тремор, шум в ушах).

При одновременном назначении прокаинамида, хинидина и других препаратов, вызывающих удлинение интервала QT, риск значительного удлинения интервала QT возрастает.

Грейпфрутовый сок подавляет метаболизм нифедипина в организме, поэтому он противопоказан во время лечения нифедипином.

Нифедипин метаболизируется при участии изоферментов системы цитохрома P450 3A, в связи с этим одновременное применение препаратов, ингибирующих данную систему, может привести к взаимодействию данного препарата и нифедипина: так, макролиды, противовирусные препараты (например, ампренавир, индинавир, нелфинавир, ритонавир или саквинавир); противогрибковые средства группы азолов (кетоканазол, итраконазол или флуконазол) вызывают увеличение концентрации нифедипина в плазме крови.

Принимая во внимание опыт применения БМКК нимодипина, нельзя исключить аналогичное взаимодействие также с нифедипином: карбамазепин, фенобарбитал могут вызвать снижение концентрации нифедипина в плазме крови; а вальпроевая кислота – увеличение концентрации нифедипина в плазме крови.

Симптомы: головная боль, гиперемия кожи лица, длительное выраженное снижение АД, угнетение функции синусного узла, брадикардия/тахикардия брадиаритмия. При тяжелом отравлении – потеря сознания, кома.

Лечение: проведение симптоматической терапии.

При тяжелом отравлении (коллапс, угнетение синусного узла) проводят промывание желудка (при необходимости, тонкого кишечника), назначают активированный уголь. Антидотом являются препараты кальция, показано в/в введение 10% кальция хлорида или кальция глюконата, с последующим переключением на длительную инфузию.

При выраженном снижении АД показано медленное в/в введение допамина, добутамина, адреналина или норадреналина. Рекомендуется проводить контроль содержания глюкозы (может снижаться высвобождение инсулина) и электролитов (K⁺, Ca²⁺).

При развитии сердечной недостаточности – в/в введение строфантина.

При нарушениях проводимости – атропин, изопреналин или искусственный водитель ритма.

Гемодиализ не эффективен, рекомендуется плазмаферез.

Требуется осторожность при применении у пациентов со злокачественной артериальной гипертензией и необратимой почечной недостаточностью, находящихся на гемодиализе, т.к. возможно значительное падение АД из-за вазодилатации.