Тригрим и Экстимия

• отеки, вызванные сердечной недостаточностью, заболеваниями печени, почек и легких;
• первичная гипертензия (применяется в монотерапии или в сочетании с другими гипотензивными препаратами).

Для снижения продолжительности нейтропении, частоты возникновения фебрильной нейтропении и инфекций, проявляющихся фебрильной нейтропенией, при цитостатической терапии по поводу злокачественных новообразований.

Препарат принимают внутрь. Пища не оказывает влияния на всасываемость препарата, поэтому Тригрим можно принимать независимо от приема пищи.

Взрослые

При отеках препарат назначают в дозе 5 мг (1/4 таб.) 1 раз/сут. При необходимости дозу можно постепенно увеличить до 20 мг (1 таб.) 1 раз/сут. В отдельных случаях рекомендуется до 40 мг (2 таб.) Тригрима в сутки.

При застойной сердечной недостаточности назначают в дозе 5-20 мг (1/4-1 таб.) 1 раз/сут. При необходимости суточную дозу можно постепенно увеличивать, удваивая ее, максимум до 200 мг (10 таб).

При хронической почечной недостаточности начальная доза составляет 20 мг/сут (1 таб). При необходимости эту дозу можно постепенно увеличивать, удваивая ее, до достижения оптимального диуретического действия. Максимальная суточная доза - 200 мг (10 таб.).

При циррозе печени препарат назначают в дозе 5-10 мг (1/4-1/2 таб.) 1 раз/сут. При необходимости эту дозу можно постепенно увеличивать, удваивая ее, до достижения соответствующего диуретического действия. Не проводилось соответствующим образом контролируемых исследований у пациентов с заболеваниями печени с применением препарата в дозах более 40 мг/сут (2 таб.).

При первичной артериальной гипертензии начальная доза составляет 2.5 мг 1 раз/сут и назначается с использованием препаратов торасемида в дозировках 2.5 мг и 5 мг. При необходимости дозу можно постепенно увеличивать до 5 мг/сут (1/4 таб.). По данным исследований, доза более 5 мг/сут (1/4 таб.) не приводит к дальнейшему снижению АД. Максимальный эффект достигается примерно после 12 недель непрерывного лечения.

Нет данных относительно применения препарата Тригрим у детей.

Пропуск приема препарата

Если пациент пропустил прием дозы, следует принять ее, как только он об этом вспомнит. Если пациент об этом не вспомнил до времени приема следующей дозы, не следует принимать пропущенную дозу, необходимо вернуться к обычному графику приема. Не следует принимать двойную дозу препарата.

Прекращение приема препарата

Пациенту следует продолжать принимать препарат столько, сколько назначит врач. Не следует прекращать прием препарата, не проконсультировавшись предварительно с врачом.

• повышенная чувствительность к торасемиду и сульфонилмочевине или к любому из вспомогательных веществ;
• почечная недостаточность с анурией;
• печеночная кома и прекома;
• артериальная гипотензия;
• сердечная аритмия;
• ранее диагностированная гиповолемия;
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• одновременное применение с аминогликозидами или цефалоспоринами или нарушение функции почек из-за применения лекарственных препаратов, вызывающих поражение почек;
• возраст менее 18 лет (эффективность и безопасность не установлены);
• наследственная непереносимость лактозы, дефицит лактазы или синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции.

С осторожностью: сахарный диабет; подагра; нарушения водно-электролитного баланса; нарушение функции печени; цирроз печени; предрасположенность к гиперурикемии.

Повышенная чувствительность к эмпэгфилграстиму, филграстиму, пэгфилграстиму, пегилированным белкам, белкам, полученным с использованием Е. coli; нейтропения при хроническом миелолейкозе и миелодиспластических синдромах; острый лейкоз; для увеличения доз цитотоксической химиотерапии выше установленных в режимах дозирования; одновременное назначение с цитотоксической химио- и лучевой терапией; беременность и период грудного вскармливания; возраст до 18 лет.

Со стороны системы кроветворения: в отдельных случаях - снижение числа эритроцитов и лейкоцитов, а также тромбоцитов.

Со стороны обмена веществ: в отдельных случаях - гиповолемия, нарушения электролитного баланса, гипокалиемия, повышение содержания в сыворотке крови мочевой кислоты, глюкозы и липидов.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: в отдельных случаях, из-за сгущения крови, возникают расстройства кровообращения и тромбоэмболии, снижение АД.

Со стороны пищеварительной системы: различные дисфункции ЖКТ, потеря аппетита, сухость во рту, в отдельных случаях может развиться панкреатит, повышение уровня активности печеночных ферментов (например, ГГТ).

Со стороны почек и мочевыводяищх путей: острая задержка мочи, повышение уровня мочевины и креатинина в плазме.

Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение, слабость, сонливость, спутанность сознания, судороги, а также парестезии конечностей.

Со стороны органов чувств: расстройства зрения, шум в ушах, глухота.

Аллергические реакции: кожный зуд, высыпания и фотосенсибилизация.

Инфекционные и паразитарные заболевания: часто - острая респираторная вирусная инфекция.

Со стороны системы кроветворения: очень часто - анемия, тромбоцитопения, лейкоцитоз, нейтрофилез, лимфоцитоз, лейкопения, нейтропения и лимфопения; часто - фебрильная нейтропения. У здоровых добровольцев зафиксирован случай увеличения селезенки.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль, головокружение, парестезии, сенсорная невропатия.

Со стороны органа зрения: часто - слезотечение.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - тахикардия, аритмия, артериальная гипотензия и гипертензия, флебит.

Со стороны дыхательной системы: часто - кашель, сухость слизистой оболочки носа.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - тошнота, диарея, повышение общего билирубина, повышение активности АСТ, АЛТ, ЩФ, ЛДГ; часто - стоматит, рвота, боль в животе, диспепсия, запор, геморрой, отрыжка, зуд десен, потеря аппетита, повышение активности ГГТ, боль в правом подреберье, гепатотоксичность.

Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: очень часто - алопеция; часто - сухость кожи лица, гиперемия кожи лица, зуд кожи, изменение ногтей.

Со стороны костно-мышечной системы: очень часто - артралгия, оссалгия; часто - миалгия, боль в спине, боль в конечностях.

Со стороны мочевыделительной системы: очень часто - гиперкреатининемия; часто - повышение уровня мочевины, протеинурия, бактериурия, лейкоцитурия.

Со стороны половых органов и молочной железы: часто - боли в области молочной железы, маточное кровотечение.

Прочие: очень часто - повышение температуры тела, слабость, утомляемость; часто - местные реакции (гиперемия кожи в месте введения), отеки, астения, гриппоподобный синдром, лимфостаз.

Лабораторные и инструментальные данные: очень часто - гипергликемия, гиперальбуминемия, гиперкалиемия, гиперхлоремия; часто - гипернатриемия, гиперурикемия.

Основной механизм действия обусловлен обратимым связыванием торасемида с котранспортером Na⁺/2Cl^-/K⁺, расположенным в апикальной мембране толстого сегмента восходящей петли Генле, в результате этого снижается или полностью ингибируется реабсорбция ионов натрия, что приводит к уменьшению осмотического давления внутриклеточной жидкости и реабсорбции воды.

При этом благодаря антиальдостероновому действию торасемид в меньшей степени, чем фуросемид вызывает гипокалиемию, при большей активности и продолжительности действия.

Ковалентный конъюгат филграстима (рекомбинантного человеческого гранулоцитарного колониестимулирующего фактора, рчГКСФ) с одной молекулой полиэтиленгликоля с молекулярной массой 30 кДа, с пролонгированным действием в результате снижения почечного клиренса.

Эмпэгфилграстим связывается с рецептором Г-КСФ подобно филграстиму и пэгфилграстиму. Аналогично филграстиму, эмпэгфилграстим регулирует образование и высвобождение нейтрофилов из костного мозга, заметно увеличивает количество нейтрофилов с нормальной или повышенной функциональной активностью (хемотаксис и фагоцитоз) в периферической крови в течение 24 ч и вызывает небольшое увеличение количества моноцитов и/или лимфоцитов.

Всасывание

После приема внутрь торасемид быстро и практически полностью всасывается из ЖКТ. C_max торасемида в плазме отмечается через 1-2 ч после приема. Биодоступность составляет около 80-91% и более при отеках.

Распределение

Связывание с белками плазмы крови - 99%. V_d составляет 16 л.

Метаболизм

Метаболизируется в печени при участии изоферментов системы цитохрома Р450 с образованием 3 метаболитов - M1, M3 и М5.

Выведение

T_1/2 торасемида и его метаболитов у здоровых добровольцев составляет 3-4 ч. Общий клиренс торасемида составляет 40 мл/мин и почечный клиренс - около 10 мл/мин. В среднем 80-83% принятой дозы выводится почками путем канальцевой секреции в неизменном виде (24-25%) и в виде метаболитов (M1 - 11-12%, М3 - 3%, М5 - 41-44%).

Фармакокинетика в особых клинических случаях

При почечной недостаточности T_1/2 торасемида не изменяется.

У здоровых добровольцев после однократного п/к введения эмпэгфилграстима в различных дозах (3-9 мг) C_max в крови достигалась в среднем через 36-48 ч. У больных раком молочной железы, получающих химиотерапию комбинацией доцетаксела и доксорубицина, во время первого цикла химиотерапии после однократного п/к введения эмпэгфилграстима в дозе 7.5 мг С_max достигалась в крови в среднем через 61 ч, а Т_1/2 составил 78 ч. Концентрация эмпэгфилграстима в сыворотке поддерживается в течение периода нейтропении после миелосупрессивной химиотерапии.

Выведение эмпэгфилграстима нелинейное, дозозависимое, насыщаемое. Клиренс в основном осуществляется нейтрофилами. В соответствии с саморегулирующимся механизмом клиренса, концентрация эмпэгфилграстима в сыворотке медленно снижается во время преходящего снижения числа нейтрофилов, связанного с химиотерапией, и быстро - после начала восстановления числа нейтрофилов. У больных раком молочной железы, получающих химиотерапию комбинацией доцетаксела и доксорубицина, во время первого цикла химиотерапии после однократного п/к введения эмпэгфилграстима в дозе 7.5 мг медиана клиренса составила 368.8 мл/(ч×кг).

Беременность

Торасемид не обладает тератогенным эффектом и фетотоксичностью, проникает через плацентарный барьер, вызывая нарушения водно-электролитного обмена и тромбоцитопению у плода.

Контролируемых исследований по применению торасемида у беременных не проводилось, препарат не рекомендуется применять во время беременности.

Период грудного вскармливания

Неизвестно, проникает ли торасемид в грудное молоко. При необходимости применения торасемида в период лактации необходимо прекратить грудное вскармливание.

Противопоказано применение при беременности и в период лактации.

При длительном лечении рекомендуется проводить мониторинг электролитного баланса, глюкозы, мочевой кислоты, креатинина и липидов в крови.

При гипокалиемии, гипонатриемии, гиповолемии или расстройствах мочеиспускания до назначения препарата Тригрим проводят устранение всех перечисленных состояний.

С осторожностью следует применять при подагре или повышении концентрации мочевой кислоты.

При наличии сахарного диабета необходимо контролировать углеводный обмен.

При тромбоцитопении или угнетении функции костного мозга, а также при кожных высыпаниях следует отменить препарат.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

На начальном этапе приема не рекомендуется управлять транспортными средствами и обслуживать механизмы из-за возможности появления головокружения.

С осторожностью следует назначать эмпэгфилграстим при злокачественных и предопухолевых заболеваниях миелоидного характера (в т.ч. острый миелолейкоз de novo и вторичный), в комбинации с высокодозной химиотерапией.

Не следует применять эмпэгфилграстим менее чем за 14 дней до, во время и менее чем через 24 ч после введения цитотоксических химиотерапевтических средств.

Необходимо отменить запланированное введение эмпэгфилграстима при повышении общего количества лейкоцитов выше 50×10⁹/л.

ГКСФ стимулирует эндотелиальные клетки и может ускорять рост миелоидных клеток, включая злокачественные клетки и некоторые немиелоидные клетки in vitro.

Кашель, лихорадка и одышка в сочетании с рентгенологическими инфильтративными изменениями, ухудшением функции легких и увеличением количества нейтрофилов могут служить признаками респираторного дистресс-синдрома у взрослых. В таком случае эмпэгфилграстим следует отменить и назначить соответствующее лечение.

Зарегистрированы очень редкие случаи разрыва селезенки после применения препаратов пегилированного филграстима, некоторые - с фатальным исходом, поэтому следует тщательно наблюдать за размерами селезенки с помощью УЗИ. Следует предусмотреть возможность спленомегалии или разрыва селезенки у пациентов с жалобами на боль в верхней левой части живота и/или в верхней части левого плеча.

Монотерапия эмпэгфилграстимом не исключает развития тромбоцитопении и анемии при продолжении миелосупрессивной химиотерапии в полной дозе. Рекомендуется регулярно определять число тромбоцитов и гематокрит.

Развитие серповидно-клеточного криза ассоциировалось с терапией препаратами пегилированного филграстима у пациентов с серповидно-клеточной анемией. Терапию эмпэгфилграстимом у пациентов с серповидно-клеточной анемией следует проводить с осторожностью только после тщательного определения потенциального риска и пользы.

Наблюдались единичные случаи лейкоцитоза 100×10⁹/л или более у пациентов, получающих эмпэгфилграстим. Это явление носило временный характер и обычно наблюдалось через 24-48 ч после введения препарата в соответствии с его фармакодинамическими эффектами. Каких-либо побочных явлений, непосредственно связанных с таким лейкоцитозом, не описано.

Возросшая гемопоэтическая активность костного мозга в ответ на терапию факторами роста приводит к транзиторным положительным изменениям при визуализации костей, что следует принимать во внимание при интерпретации результатов.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Учитывая возможные побочные эффекты эмпэгфилграстима, в период лечения пациенты должны соблюдать осторожность при управлении автотранспортом и выполнении работ, требующих повышенной концентрации внимания.

Тригрим повышает чувствительность миокарда к сердечным гликозидам при недостаточности калия или магния.

При одновременном приеме с минерало- и глюкокортикоидами, слабительными средствами возможно увеличение выведения калия.

Тригрим усиливает действие гипотензивных препаратов.

В высоких дозах Тригрим способен усиливать токсическое действие аминогликозидов, антибиотиков, цисплатина; нефротоксический эффект цефалоспоринов, а также кардио- и нейротоксическое действие лития.

Торасемид может усиливать действие курареподобных миорелаксантов и теофиллина.

При одновременном применении салицилатов в высоких дозах их токсическое действие может усиливаться, а действие противодиабетических средств, напротив, ослабляться.

Последовательный или одновременный прием торасемида с ингибиторами АПФ может приводить к преходящему падению АД. Этого можно избежать, уменьшив начальную дозу ингибитора АПФ, или же снизив дозу торасемида (или временно отменив его).

Торасемид снижает действие сосудосуживающих средств (эпинефрина и норэпинефрина).

НПВС и пробенецид могут уменьшать мочегонное и гипотензивное действие торасемида.

Колестирамин способен уменьшать всасывание торасемида из ЖКТ (в экспериментальных исследованиях на животных).

Из-за возможной чувствительности быстро делящихся миелоидных клеток к цитотоксической терапии эмпэгфилграстим следует вводить через 24 ч после введения цитотоксических химиотерапевтических средств.

Известно, что литий усиливает высвобождение нейтрофилов. Следует учитывать возможность фармакодинамического взаимодействия с литием при применении эмпэгфилграстима.

Симптомы: типичной картины отравления нет. При передозировке наблюдается форсированное мочеиспускание, сопровождающееся гиповолемией, нарушением электролитного баланса, с последующим падением АД, сонливостью, спутанностью сознания, коллапсом. Могут наблюдаться желудочно-кишечные расстройства.

Лечение: специфический антидот неизвестен. Симптоматическое лечение предполагает снижение дозы или отмену препарата и одновременное восполнение потери жидкости и электролитов.