Аторис Комби и Чампикс

Лечение артериальной гипертензии у пациентов с дислипидемией, состояние которых адекватно контролируется приемом амлодипина и аторвастатина в тех же дозировках, которые входят в состав фиксированных комбинаций амлодипина/аторвастатина (с или без клинически выраженной ИБС) и имеющих одно из следующих заболеваний: первичная гиперхолестеринемия, включая семейную гиперхолестеринемию (семейная гетерозиготная гиперхолестеринемия), либо комбинированная (смешанная) гиперлипидемия (соответствующая типу IIa и IIb по классификации Фредриксона); гомозиготная семейная гиперхолестеринемия; когда гиполипидемическая диета и другие нефармакологические методы лечения дислипидемии оказываются мало или неэффективными.

• в качестве средства для отказа от курения у взрослых в возрасте 18 лет и старше без ограничения по возрасту.

Внутрь, по 1 разовой дозе 1 раз/сут в любое время суток, независимо от времени приема пищи.

Применять комбинацию амлодипин/аторвастатин в качестве начальной монотерапии не рекомендуется, т.к. дозу фиксированной комбинации следует определять путем титрования дозы каждого компонента с учетом данных о дозах и способах применения амлодипина и аторвастатина.

Вероятность успешной терапии препаратом для прекращения курения повышается у пациентов, мотивированных на отказ от курения, которым предоставляется дополнительная консультативная помощь и поддержка.

Чампикс принимают внутрь независимо от приема пищи. Таблетки следует проглатывать целиком, запивая водой.

Рекомендуемая доза составляет 1 мг 2 раза/сут с титрованием дозы по следующей схеме:

Вначале пациент должен выбрать дату прекращения курения. Лечение препаратом Чампикс обычно следует начинать за 1-2 недели до выбранной даты. Общая продолжительность лечения препаратом Чампикс должна составить 12 недель.

Пациентам, успешно отказавшимся от курения к концу 12-й недели лечения, может быть рекомендован дополнительный 12-недельный курс терапии варениклином в дозе 1 мг 2 раза/сут для поддержания отказа от курения.

Для пациентов, которые не могут или не хотят резко отказываться от курения, может быть рассмотрен постепенный подход с терапией варениклином. В этом случае следует уменьшить интенсивность курения в течение первых 12 недель терапии с полным прекращением курения к концу этого периода. После этого пациентам следует принимать варениклин еще 12 недель, чтобы общий период лечения составил 24 недели.

Пациенты с соответствующей мотивацией, но которым не удалось отказаться от курения в ходе предыдущего курса лечения варениклином, или у которых после успешного завершения лечения наступает рецидив, могут пройти повторный курс лечения варениклином, при условии, что были установлены причины неудачи первой попытки и предприняты меры для их устранения.

Пациентам, которые плохо переносят прием препарата Чампикс из-за нежелательных реакций, возможно снизить дозу до 0.5 мг 2 раза/сут временно или постоянно.

Риск рецидива курения повышен у лиц, недавно завершивших терапию с целью отказа от курения.

Коррекция дозы препарата Чампикс у пациентов пожилого возраста не требуется. У пожилых людей выше вероятность снижения функции почек, поэтому ее целесообразно оценить перед началом лечения.

Изменение дозы препарата Чампикс у пациентов с легкой степенью нарушения функции почек (КК >50 мл/мин и ≤80 мл/мин) и почечной недостаточностью средней степени тяжести (КК >30 мл/мин и ≤50 мл/мин) не требуется. У пациентов с почечной недостаточностью средней степени, которые не переносят нежелательные реакции на Чампикс , суточная доза может быть снижена до 1 мг 1 раз/сут. У пациентов с тяжелым нарушением функции почек (КК <30 мл/мин) рекомендуемая доза препарата Чампикс составляет 1 мг 1 раз/сут. Лечение начинают с дозы 0.5 мг 1 раз/ сут, которую через 3 дня увеличивают до 1 мг 1 раз/сут. Т.к. клинические данные по применению препарата Чампикс у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности ограничены, препарат не рекомендуется назначать таким пациентам (см. раздел "Противопоказания").

Коррекция дозы препарата Чампикс у пациентов с нарушением функции печени не требуется.

Чампикс не рекомендуется назначать детям и подросткам до 18 лет, поскольку его эффективность для отказа от курения в данной возрастной группе не была подтверждена (см. раздел "Противопоказания").

Тяжелая артериальная гипотензия (систолическое АД менее 90 мм рт.ст.); шок (включая кардиогенный шок); гемодинамически нестабильная сердечная недостаточность после острого инфаркта миокарда; активные заболевания печени или стойкое повышение активности печеночных ферментов более чем в 3 раза выше нормы неясной этиологии; применение у женщин репродуктивного возраста, не пользующихся адекватными методами контрацепции; сочетанное применение с итраконазолом, кетоконазолом и телитромицином; возраст до 18 лет; беременность, период лактации (грудного вскармливания); повышенная чувствительность к амлодипину и другим производным дигидропиридина, аторвастатину.

С осторожностью

Артериальная гипотензия, острый инфаркт миокарда (и в течение 1 мес после него), ХСН неишемической этиологии III-IV ФК по классификации NYHA, СССУ, гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия, нарушение функции печени, пациенты, злоупотребляющие алкоголем и/или с заболеванием печени в анамнезе, пациенты с факторами риска развития рабдомиолиза (почечная недостаточность средней степени тяжести /КК менее 60 мл/мин/, тяжелые нарушения водно-электролитного баланса, эндокринные и метаболические нарушения, тяжелые острые инфекции /сепсис/, неконтролируемая эпилепсия, обширные хирургические вмешательства, травмы, гипотиреоз, собственный или семейный анамнез мышечных заболеваний, миотоксичность на фоне приема других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы или фибратов, состояния, сопровождающиеся увеличением концентрации аторвастатина в системном кровотоке), возраст старше 65 лет, т.к. с возрастом концентрация аторвастатина повышается.

• гиперчувствительность к любому компоненту препарата;
• терминальная стадия почечной недостаточности;
• возраст до 18 лет (недостаточно клинических данных по эффективности и безопасности препарата в данной возрастной группе);
• беременность;
• период лактации.

Определение частоты побочных реакций: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 до <1/10), нечасто (≥1/1 000 до <1/100), редко (≥1/10 000 до <1/1000), очень редко (<1/10 000).

Аторвастатин

Со стороны системы кроветворения: нечасто - тромбоцитопения.

Аллергические реакции: часто - повышенная чувствительность; очень редко - анафилактические реакции, ангионевротический отек, буллезная сыпь (в т.ч. многоформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз).

Со стороны обмена веществ и питания: часто - гипергликемия; нечасто - гипогликемия.

Психические расстройства: нечасто - бессонница, ночные кошмары.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль; нечасто - головокружение, гипестезии, дисгевзия, амнезия, парестезия; редко - периферическая невропатия (без дополнительных уточнений).

Со стороны органа слуха: нечасто - шум в ушах.

Со стороны дыхательной системы: часто - боль в груди, боль в носоглотке, носовое кровотечение.

Со стороны пищеварительной системы: часто - диарея, запор, метеоризм, тошнота, диспепсия, боль в животе; нечасто - рвота.

Со стороны гепатобилиарной системы: редко - гепатит, холестатическая желтуха, панкреатит; очень редко - печеночная недостаточность.

Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: часто - кожная сыпь, зуд; нечасто - алопеция.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - миалгия, артралгия, боль в спине; нечасто - миопатия; редко - миозит, рабдомиолиз, мышечные спазмы.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: нечасто - эректильная дисфункция; очень редко - гинекомастия.

Общие расстройства: часто - повышенная утомляемость, астения; нечасто - общая слабость; редко - периферические отеки.

Лабораторные показатели: часто - повышение активности печеночных трансаминаз, повышение активности КФК в сыворотке крови; нечасто - увеличение массы тела.

Амлодипин

Со стороны системы кроветворения: очень редко - тромбоцитопения, лейкопения.

Аллергические реакции: очень редко - повышенная чувствительность, крапивница, ангионевротический отек, многоформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, эксфолиативный дерматит, фотосенсибилизация.

Со стороны обмена веществ и питания: очень редко - гипергликемия.

Психические расстройства: нечасто - бессонница, лабильность настроения (включая беспокойство), депрессия; редко - спутанность сознания.

Со стороны нервной системы: часто - сонливость, головокружение, головная боль (особенно в начале лечения); нечасто - обморок, тремор, гипестезии, дисгевзия, парестезия; очень редко - мышечный гипертонус, периферическая невропатия.

Со стороны органа зрения: нечасто - нарушение зрения (включая диплопию).

Со стороны органа слуха: нечасто - шум в ушах.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - приливы крови к коже лица, периферические отеки лодыжек и стоп; нечасто - ощущение сердцебиения, выраженное снижение АД; очень редко - инфаркт миокарда (включая брадикардию желудочковую тахикардию и фибрилляцию предсердий), васкулит.

Со стороны дыхательной системы: нечасто - одышка, ринит; очень редко - кашель.

Со стороны ЖКТ: часто - боль в животе, тошнота; нечасто - рвота, диспепсия, нарушения функции кишечника (запор или диарея), сухость слизистой оболочки полости рта; очень редко - панкреатит, гастрит, гипертрофический гингивит.

Со стороны гепатобилиарной системы: очень редко - гепатит, холестатическая желтуха.

Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: нечасто - алопеция, пурпура, нарушение пигментации кожи, гипергидроз, кожная сыпь, зуд, экзантема.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - отек голеностопных суставов; нечасто - артралгия, миалгия, мышечные спазма, боль в спине.

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто - нарушение мочеиспускания, никтурия, поллакиурия.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: нечасто - эректильная дисфункция, гинекомастия.

Общие расстройства: часто - отек, повышенная утомляемость; нечасто - астения, боль в груди, боль, общее недомогание.

Лабораторные показатели: нечасто - увеличение или снижение массы тела; редко - повышение активности печеночных трансаминаз.

Прекращение курения, как на фоне терапии, так и без нее, сопровождается различными симптомами, в частности, отмечались снижение настроения и дисфория, бессонница, раздражительность, чувство неудовольствия и гнева, тревога, нарушение концентрации внимания, двигательное беспокойство, уменьшение ЧСС, усиление аппетита или прибавка массы тела. Отказ от курения на фоне медикаментозной терапии или без нее сопровождался также обострением сопутствующих психических расстройств. При разработке дизайна клинических исследований препарата Чампикс и в ходе анализа их результатов не проводилось разграничение нежелательных явлений, возможно связанных с применением исследуемого препарата, и собственно связанных с синдромом отмены никотина. Побочные реакции основаны изначально на оценке регистрационных исследований и дополнены данными 18 плацебо-контролируемых регистрационных и постмаркетинговых исследований, включивших около 5000 пациентов, принимавших варениклин.

По результатам клинических исследований нежелательные реакции обычно появлялись в первую неделю после начала лечения, были, как правило, слабо или умеренно выраженными и их частота не зависела от возраста, расы или пола пациента.

У пациентов, получавших Чампикс в рекомендуемой дозе 1 мг 2 раза/сут после периода титрования, самым частым из зарегистрированных побочных эффектов была тошнота (28.6%). В большинстве случаев тошнота возникала на ранних этапах терапии, была выражена слабо или умеренно, прекращение приема препарата требовалось редко.

На фоне применения препарата Чампикс также возможны реакции со стороны органов и систем, приведенные ниже. Определение частоты побочных реакций: очень часто (≥10%); часто (от ≥1% до <10%); нечасто (от ≥0.1% до <1%); редко (от >0.01% до <0.1%); очень редко (<0.01%); частота неизвестна (невозможно определить на основании имеющихся данных).

Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто - назофарингит; часто - бронхит, синусит; нечасто - грибковые инфекции, вирусные инфекции.

Со стороны системы кроветворения: редко - пониженное число тромбоцитов.

Со стороны обмена веществ: часто - увеличение массы тела, снижение аппетита, повышение аппетита; нечасто - гипергликемия; редко - сахарный диабет, полидипсия.

Со стороны психики: очень часто - необычные сновидения, бессонница; нечасто - суицидальное поведение, агрессивность, паническая реакция, нарушение мышления, беспокойство, перепады настроения, депрессия*, состояния страха*, галлюцинации*, повышенное либидо, пониженное либидо; редко - психозы, сомнамбулизм, отклонения в поведении, дисфория, брадифрения.

Со стороны нервной системы: очень часто - головная боль; часто - сонливость, чувство головокружения, дисгевзия; нечасто - судорожные припадки, тремор, летаргия, гипестезия; редко - инсульт, артериальная гипертензия, дизартрия, нарушение координации, гипогевзия, нарушения ритма сна и бодрствования.

Со стороны органа зрения: нечасто - конъюнктивит, глазные боли; редко - скотома, изменение цвета склеры, мидриаз, фотофобия, миопия, усиленное слезоотделение.

Со стороны органа слуха и вестибулярного аппарата: нечасто - шум в ушах.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - повышение АД, прилив крови, инфаркт миокарда, стенокардия, тахикардия, сердцебиение, увеличение ЧСС; редко - фибрилляция предсердий, депрессия интервала ST на ЭКГ, пониженная амплитуда зубца T на ЭКГ.

Со стороны дыхательной системы: часто - одышка, кашель; нечасто - воспаление верхних дыхательных путей, гиперемия дыхательных путей, дисфония, аллергический ринит, раздражение глотки, отек слизистой оболочки гайморовых пазух, кашлевой синдром верхних дыхательных путей, ринорея; редко - боли в гортани, храп.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто – тошнота; часто - желудочно-пищеводный рефлюкс, рвота, запор, диарея, метеоризм, боли в животе, зубная боль, диспепсия, вздутие живота, сухость во рту; нечасто - гематохезия, гастрит, нарушение привычного ритма опорожнения кишечника, отрыжка, афтозный стоматит, боли в деснах; редко - рвота с кровью, изменения стула, обложенный язык.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - сыпь, кожный зуд; нечасто - эритема, акне, гипергидроз, повышение потоотделения ночью; редко - тяжелые кожные реакции, включая синдром Стивенса-Джонсона и многоформную эритему.

Аллергические реакции: редко - ангионевротический отек.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - артралгия, миалгия, боль в спине; нечасто - мышечные спазмы, грудные боли, относящиеся к скелетной мускулатуре; редко - анкилоз, хондрит ребра.

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто - поллакиурия, никтурия; редко - глюкозурия, полиурия.

Со стороны половой системы: нечасто - меноррагия; редко - бели, сексуальная дисфункция.

Общие и местные реакции: часто - боли в грудной клетке, усталость; нечасто - дискомфорт в грудной клетке, гриппоподобный синдром, повышенная температура тела, пирексия, астения, недомогание; редко - чувство холода, киста.

Результаты лабораторных и инструментальных исследований: часто - отклонение от нормы биохимических показателей функции печени; редко - отклонение от нормы результатов анализа семенной жидкости, повышение концентрации С-реактивного белка, снижение концентрации кальция в крови.

* Оценка частоты по данным пострегистрационного наблюдательного исследования в когортах.

Комбинированное лекарственное средство: аторвастатин - гиполипидемическое средство, ингибитор ГМГ-КоА (3-гидрокси-3-метилглютарил-коэнзим А)-редуктазы, амлодипин - производное дигидропиридина, блокатор медленных кальциевых каналов (БМКК). Терапия комбинированным препаратом приводит к дозозависимому снижению систолического и диастолического АД и концентрации холестерина липопротеинов низкой плотности (Хс-ЛПНП).

По влиянию на систолическое и диастолическое АД или концентрацию Хс-ЛПНП данная комбинация существенно не отличается от монотерапии амлодипином и аторвастатином.

Амлодипин блокирует поступление ионов кальция через мембраны в гладкомышечные клетки миокарда и сосудов. Механизм гипотензивного действия амлодипина обусловлен прямым расслабляющим влиянием на гладкие мышцы сосудов. Точный механизм действия амлодипина при стенокардии окончательно не установлен, но амлодипин уменьшает ишемию путем расширения периферических артериол, что приводит к уменьшению ОПСС, т.е. снижению постнагрузки на сердце. Т.к. ЧСС не изменяется, уменьшение нагрузки на сердце приводит к снижению потребления энергии и потребности в кислороде. Кроме того, механизм действия амлодипина, вероятно, также связан с расширением главных коронарных артерий и коронарных артериол как в неизмененных, так и в ишемизированных зонах миокарда. Их дилатация увеличивает поступление кислорода в миокард у пациентов с вазоспастической стенокардией (стенокардия Принцметала или вариантная стенокардия).

У пациентов с артериальной гипертензией прием амлодипина в разовой суточной дозе обеспечивает клинически значимое снижение АД на протяжении 24 ч как в положении лежа, так и стоя. Благодаря медленному началу действия амлодипин не вызывает острую артериальную гипотензию.

Амлодипин не оказывает неблагоприятного влияния на обмен веществ и липиды плазмы крови и может применяться у пациентов с бронхиальной астмой, сахарным диабетом и подагрой.

У пациентов с сердечной недостаточностью II-IV функционального класса (по классификации NYHA) прием амлодипина не приводил к ухудшению клинического состояния (переносимости физической нагрузки, фракции выброса левого желудочка сердца и клинической симптоматики).

Аторвастатин селективно и конкурентно ингибирует ГМГ-КоА-редуктазу, которая катализирует превращение 3-гидрокси-3-метилглютарилкоэнзима А в мевалоновую кислоту — предшественник стероидов, включая холестерин (Хс). Триглицериды и холестерин в печени включаются в состав Хс-ЛПОНП, поступают в плазму крови и транспортируются к периферическим тканям. Хс-ЛПНП образуется из Хс-ЛПОНП в ходе взаимодействия с Хс-ЛПНП-рецепторами, характеризующимися высоким сродством к данным липопротеидам.

Аторвастатин снижает концентрации Хс и липопротеинов в плазме крови путем ингибирования ГМГ-КоА-редуктазы и синтеза холестерина в печени и увеличении числа печеночных Хс-ЛПНП-рецепторов на поверхности клетки, что приводит к усилению захвата и катаболизма Хс-ЛПНП. Аторвастатин снижает образование Хс-ЛПНП, обеспечивает значительное и стойкое повышение активности Хс-ЛПНП-рецепторов, в сочетании с благоприятным изменением качества ЛПНП частиц.

Снижает концентрации общего Хс (30-46%), Хс-ЛПНП (41-61%), аполипопротеина В (34-50%) и триглицеридов (14-33%), при этом приводя к увеличению концентрации холестерина ЛПВП (Хс-ЛПВП) и аполипопротеина А1. Данные результаты одинаковы для пациентов с гетерозиготной наследственной гиперхолестеринемией, ненаследственными формами гиперхолестеринемии, а также смешанной гиперлипидемией, включая пациентов с сахарным диабетом 2 типа.

Аторвастатин эффективен для снижения концентрации Хс-ЛПНП у пациентов с гомозиготной наследственной гиперхолестеринемией, т.е. у популяции, обычно резистентной к терапии другими гиполипидемическими средствами. Достоверно снижает риск развития ишемических осложнений (в т.ч. летальный исход инфаркта миокарда) на 16%, риск повторной госпитализации по поводу стенокардии, сопровождающейся признаками ишемии миокарда - на 26%. Влияние аторвастатина на риск ишемических исходов и летальности не зависело от исходной концентрации Хс-ЛПНП и было сопоставимым у пациентов с инфарктом миокарда без зубца Q и нестабильной стенокардией, мужчин и женщин, пациентов моложе и старше 65 лет.

Варениклин с высокой аффинностью и селективностью связывается с α4β2 н-холинорецепторами головного мозга, в отношении которых он является как частичным агонистом (но в меньшей степени, чем никотин), так и антагонистом в присутствии никотина.

Электрофизиологические исследования in vitro и нейробиохимические исследования in vivo показали, что варениклин связывается с α4β2 н-холинорецепторами и стимулирует их, но в значительно меньшей степени, чем никотин. Никотин конкурентно связывается с тем же участком рецептора, к которому варениклин обладает более высоким сродством. Таким образом, варениклин эффективно блокирует способность никотина стимулировать α4β2 н-холинорецепторы и активировать мезолимбическую дофаминовую систему - нейрональный механизм, который лежит в основе реализации механизмов формирования никотиновой зависимости (получение удовольствия от курения).

Варениклин обладает высокой селективностью и в большей степени связывается с подтипом α4β2-рецептора, чем с другими никотиновыми подтипами рецепторов (α3β4, α7, α1βγδ) или другими рецепторами и транспортными белками. Эффективность варениклина как средства для лечения никотиновой зависимости обусловлена его частичным агонизмом в отношении α4β2 н-холинорецепторов, связывание с которыми уменьшает тягу к курению и облегчает проявление синдрома "отмены", одновременно приводя к снижению чувства удовольствия от курения (антагонизм в присутствии никотина).

При применении у взрослых пациентов варениклин продемонстрировал снижение тяги к курению и проявлений синдрома отмены. Увеличение длительности приема варениклина до 24 недель (дополнительно 12 недель к стандартному курсу) приводило к увеличению его эффективности. Варениклин был также эффективен для отказа от курения при повторном применении у пациентов, которые ранее прекращали курить с помощью варениклина.

Варениклин также был эффективен при выборе пациентом собственной даты прекращения курения ("гибкий" курс приема).

Варениклин был эффективен для отказа от курения у пациентов с ХОБЛ, в т.ч. и при длительном наблюдении (52 недели от начала лечения), у кардиологических пациентов с острыми и хроническими сердечно-сосудистыми заболеваниями (включая госпитализированных в стационар с острым коронарным синдромом - нестабильной стенокардией и инфарктом миокарда с подъемом и без подъема сегмента ST), как для полного прекращения курения, так и для снижения числа выкуриваемых сигарет. Продемонстрирована эффективность и безопасность применения варениклина для отказа от курения у пациентов с психиатрическими заболеваниями в анамнезе.

Дети и подростки

При применении у детей и подростков с 12-летнего возраста при стандартном 12-недельном курсе лечения как в стандартной (1 мг), так и уменьшенной дозе (до 0.5 мг), в зависимости от массы тела (≤55 кг и >55 кг) и возраста (от 12 до 16 лет и от 17 до 19 лет), было показано, что терапия варениклином не приводила к увеличению частоты продолжительного воздержания от курения с 9 по 12 недели лечения по сравнению с плацебо. Профиль безопасности варениклина в этом исследовании соответствует показателям исследований во взрослой группе (см. раздел "Побочные эффекты").

После приема внутрь амлодипин хорошо всасывается, C_max в плазме достигается через 6-12 ч. Абсолютная биодоступность 64-80%. Биодоступность амлодипина не изменяется при приеме пищи. V_d составляет приблизительно 21 л/кг. Приблизительно 97% циркулирующего амлодипина связывается с белками плазмы крови. C_ss амлодипина в плазме крови достигаются через 7-8 дней регулярного приема. Амлодипин метаболизируется в печени с образованием неактивных метаболитов, 10% неизмененного амлодипина и 60% метаболитов выводятся почками. Выведение из плазмы крови является двухфазным с конечным T_1/2 30-50 ч. У пациентов пожилого возраста отмечена тенденция к снижению клиренса амлодипина, что приводит к увеличению AUC и T_1/2. У пациентов различных возрастных групп с хронической сердечной недостаточностью (ХСН) наблюдалось увеличение AUC и T_1/2. Подобное увеличение AUC отмечалось у пациентов с печеночной недостаточностью. У пациентов с нарушениями функции печени T_1/2 увеличивается.

Аторвастатин быстро всасывается после приема внутрь; C_max в плазме достигаются в течение 1-2 ч. Степень абсорбции увеличивается в зависимости от дозы аторвастатина. Абсолютная биодоступность аторвастатина составляет приблизительно 12%, а системная биодоступность ингибирующей активности в отношении ГМГ-КоА-редуктазы-приблизительно 30%. Низкая системная биодоступность обусловлена пресистемным метаболизмом (всасыванием) в слизистой оболочке ЖКТ и/или метаболизмом при "первом прохождении" через печень. Средний V_d аторвастатина составляет приблизительно 381 л. Аторвастатин более чем на 98% связывается с белками плазмы крови. Аторвастатин метаболизируется с помощью изоферментов системы цитохрома Р450 3А4 до орто- и парагидроксилированных производных и различных продуктов бета-окисления. Кроме других путей метаболизма, эти продукты в дальнейшем метаболизируются посредством конъюгации с глюкуронидом. In vitro ингибирование ГМГ-КоА- редуктазы орто- и парагидроксилированными метаболитами эквивалентно ингибированию, наблюдающемуся для аторвастатина. Примерно 70% снижения активности ГМГ-КоА-редуктазы происходит за счет действия активных циркулирующих метаболитов. Аторвастатин выводится в основном с желчью после печеночного и/или внепеченочного метаболизма. Однако лекарственное средство, по-видимому, не подвергается существенной кишечно-печеночной рециркуляции. Средний T_1/2 из плазмы крови составляет приблизительно 14 ч. Вследствие действия активных метаболитов, период половинного снижения ингибирующей активности ГМГ-КоА-редуктазы составляет приблизительно 20-30 ч. Концентрации аторвастатина и его метаболитов в плазме крови у здоровых добровольцев пожилого возраста выше, чем у здоровых добровольцев молодого возраста, хотя гиполипидемические эффекты сопоставимы с таковыми у молодых. Концентрация аторвастатина в плазме крови у женщин отличается от таковой у мужчин (C_max у женщин примерно на 20% выше, а AUC на 10% ниже), однако клинически значимых различий влияния препарата на липидный обмен у мужчин и женщин не выявлено. Концентрации аторвастатина и его метаболитов в плазме крови значительно повышены (C_max приблизительно в 16 раз, AUC - в 11 раз) у пациентов с хроническим заболеванием печени, вызванным чрезмерным употреблением алкоголя (класс В по классификации Чайлд-Пью).

Всасывание

C_max в плазме крови, как правило, достигается через 3-4 ч после приема внутрь. При последующих приемах у здоровых добровольцев равновесное состояние достигалось в течение 4 дней. Препарат практически полностью всасывается после приема внутрь и обладает высокой системной биодоступностью, не связанной с приемом пищи и временем приема в течение дня.

Распределение

Варениклин распределяется в тканях и проникает через ГЭБ, попадая в головной мозг. Степень связывания с белками плазмы крови низкая (≤20%) и не зависит от возраста и функции почек. Кажущийся V_d в равновесном состоянии составляет 415 л. У грызунов варениклин выделяется с грудным молоком и проникает через плацентарный барьер.

Метаболизм

Варениклин подвергается минимальной биотрансформации: 92% дозы выводится почками в неизмененном виде и менее 10% - в виде метаболитов. Среди метаболитов варениклина в моче обнаружены N-карбамилглюкуронид варениклина и гидроксиварениклин. В плазме крови варениклин на 91% циркулирует в неизмененном виде. Среди циркулирующих метаболитов обнаружены N-карбамилглюкуронид варениклина и N-глюкозилварениклин.

Исследования in vitro продемонстрировали, что варениклин не ингибирует изоферменты цитохрома Р450 (ингибирующая концентрация 50 > 6400 нг/мл). Были протестированы следующие изоферменты цитохрома Р450: 1А2, 2А6, 2В6, 2С8, 2С9, 2С19, 2D6, 2Е1, и 3А4/5. Также в гепатоцитах человека in vitro было показано, что варениклин не индуцирует активность изоферментов 1А2 и 3А4 цитохрома Р450. Таким образом, маловероятно, что варениклин будет влиять на препараты, которые преимущественно метаболизируются изоферментами цитохрома Р450.

Выведение

T_1/2 варениклина составляет около 24 ч. Выведение варениклина почками осуществляется, в основном, путем клубочковой фильтрации в сочетании с активной канальцевой секрецией посредством органических катионных белков переносчиков ОСТ2.

Линейность/нелинейность фармакокинетика варениклина

Фармакокинетика варениклина линейна при однократном (от 0.1 до 3 мг) и многократном (от 1 до 3 мг/сут) приеме.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Как показали фармакокинетические исследования и фармакокинетический популяционный анализ фармакокинетика варениклина существенно не зависит от возраста, расы, пола, статуса курения или сопутствующей терапии.

Нарушение функции почек. Фармакокинетика варениклина не изменялась у пациентов нарушением функции почек легкой степени (КК >50 мл/мин и ≤80 мл/мин). У пациентов с почечной недостаточностью средней степени (КК ≥30 мл/мин и ≤50 мл/мин) AUC варениклина увеличилась в 1.5 раза по сравнению с таковой у пациентов с нормальной функцией почек (КК >80 мл/мин). У пациентов с тяжелым нарушением функции почек (КК <30 мл/мин) AUC варениклина увеличилась в 2.1 раза. У больных с терминальной стадией почечной недостаточности варениклин эффективно удалялся при гемодиализе.

Нарушение функции печени. Учитывая отсутствие выраженного метаболизма варениклина в печени, фармакокинетика варениклина не должна изменяться у больных с нарушением функции печени.

Пациенты пожилого возраста. Фармакокинетика варениклина у пожилых людей с нормальной функцией почек (возраст от 65 до 75 лет) не изменяется. Рекомендации по применению варениклина у пациентов пожилого возраста с нарушение функции почек указаны в разделе "Режим дозирования".

Противопоказано применение при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

Беременность

Было получено умеренное количество данных по беременным женщинам (результаты оценки исходов 300-1000 беременностей), которые свидетельствовали об отсутствии токсического воздействия варениклина на плод/новорожденного, приводящего к порокам физического развития.

В ходе исследований на животных было выявлено токсическое воздействие на репродуктивную сферу. В качестве меры предосторожности применение во время беременности противопоказано.

Грудное вскармливание

Сведений о выделении варениклина с грудным молоком у женщин нет. В исследованиях на животных было показано, что варениклин выделяется с грудным молоком. В качестве меры предосторожности применение при грудном вскармливании противопоказано.

Фертильность

Клинические данные о влиянии варениклина на фертильность отсутствуют.

Доклинические исследования показали отсутствие негативного влияния варениклина на фертильность в стандартных исследованиях на крысах. Женщинам детородного возраста следует воздержаться от планирования беременности во время лечения варениклином.

Противопоказан:

• возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).

У пациентов с ХСН (III-IV ФК по классификации NYHA) неишемической этиологии при применении амлодипина существует вероятность возникновения отека легких. Поэтому при применении данной комбинации требуется осторожность.

Перед началом лечения аторвастатином и периодически во время лечения необходимо контролировать функцию печени. В случае повышения активности печеночных ферментов, превышающих ВГН в 3 раза, рекомендуется снизить дозу или прекратить применение. У пациентов с нарушениями функции печени T_1/2 амлодипина увеличивается, поэтому при применении данной комбинации требуется осторожность..

Диагноз миопатии следует предполагать у пациентов, принимающих ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, у которых отмечаются: необъяснимые симптомы, например, боль или болезненность мышц, мышечная слабость или мышечные судороги. В таких случаях необходим контроль активности КФК. Активность КФК не следует измерять после интенсивных физических нагрузок или при наличии вероятной альтернативной причины повышения активности КФК. Если активность КФК значительно превышает норму (более чем в 5 раз выше ВГН), активность КФК следует определять регулярно в течение 5-7 дней для подтверждения результатов.

Активность КФК необходимо определять перед началом лечения аторвастатином в следующих ситуациях: нарушение функции почек; гипотиреоз; собственный или семейный анамнез мышечных заболеваний; наличие в анамнезе миотоксичности на фоне приема других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы или фибратов; заболевания печени в анамнезе и/или злоупотребление алкоголем; у пациентов пожилого возраста (> 65 лет) в случае наличия факторов риска развития рабдомиолиза. Следует тщательно взвесить ожидаемую пользу и риск лечения и регулярно наблюдать пациентов. Если активность КФК повышена более чем в 5 раз по сравнению с ВГН, начинать лечение не следует.

Рекомендуется проинформировать пациентов о необходимости незамедлительно сообщать врачу о случаях неожиданного появления мышечных болей, мышечной слабости или спазмах, особенно в сочетании с недомоганием или лихорадкой.

Если мышечная боль, слабость или судороги возникают в процессе лечения, следует контролировать активность КФК. Если будет установлено, что активность КФК более чем в 5 раз превысила ВГН, лечение следует прекратить.

Если мышечные симптомы резко выражены и вызывают ежедневный дискомфорт в течение всего дня, даже в том случае, если активность КФК повышена менее чем в 5 раз в сравнении с ВГН, лечение следует прекратить.

Повышение активности КФК следует учитывать при дифференциальной диагностике болей в грудной клетке при оценке вероятности развития инфаркта миокарда. При применении аторвастатина, как и других препаратов этого класса, описаны редкие случаи рабдомиолиза с острой почечной недостаточностью, обусловленной миоглобинурией.

Совместный прием данной комбинации и дантролена (раствор для инфузий), гемфиброзила или других фибратов не рекомендован.

При совместном применении циклоспорина, никотиновой кислоты в липидснижающих дозах (более 1 г/сут), производных фиброевой кислоты, макролидных антибиотиков, включая эритромицин, кларитромицин, противогрибковых препаратов, относящихся к азолам (итраконазол, кетоконазол), нефазодона, а также ингибиторов протеазы ВИЧ увеличивается риск развития миопатии в ходе лечения ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Следует соблюдать осторожность при вождении автотранспорта и управлении механизмами при приеме препаратов, содержащих комбинацию амлодипин/аторвастатин, учитывая возможность чрезмерного снижения АД, головокружения и обморока.

Влияние отказа от курения на организм

Физиологические изменения, которые возникают после отказа от курения на фоне или без лечения препаратом Чампикс , могут изменять фармакокинетику или фармакодинамику некоторых лекарственных препаратов, для которых может потребоваться коррекция доз (например, для теофиллина, варфарина и инсулина). Т.к. курение индуцирует изофермент CYP1A2, отвыкание от курения может приводить к повышению концентрации субстратов этого изофермента в плазме крови.

Нейропсихиатрические симптомы

По итогам постмаркетинговых наблюдений за пациентами, принимавшими Чампикс , сообщалось об изменениях поведения, нарушениях памяти, состояниях страха, психозах, перепадах настроения, проявлениях агрессивности, депрессиях, суицидальном поведении, а также о появлении мыслей о суициде и попыток суицида. При сравнительном анализе риска тяжелых нейропсихиатрических явлений у пациентов с психическими заболеваниями в анамнезе и без них, которые получали терапию варениклином, бупропионом, никотинзаместительной терапией в форме пластырей или плацебо для отказа от курения, было показано, что терапия варениклином не была связана с повышенным риском нежелательных нейропсихиатрических явлений.

Депрессивное психическое состояние, редко связанное с мыслями о суициде и с попытками суицида, может являться симптомом отказа от потребления никотина.

Врачи должны осознавать, что у пациентов, которые пытались отказаться от курения с помощью лечения или без него, могут возникать нейропсихиатрические симптомы. Если при лечении варениклином возникают тяжелые нейропсихиатрические симптомы, пациенты должны незамедлительно прекратить прием варениклина и обратиться к врачу, который должен повторно взвесить возможности для лечения.

Психиатрические заболевания в анамнезе

Отказ от курения с помощью медикаментозной терапии или без нее был связан с ухудшением течения основных психиатрических заболеваний (например, депрессий).

При наблюдении за пациентами с психиатрическими заболеваниями в анамнезе, получавшими терапию для отказа от курения, нежелательные психиатрические явления регистрировали чаще, чем у пациентов без такого заболевания в анамнезе, независимо от выбранного метода терапии для отказа от курения. При терапии препаратом Чампикс для отказа от курения у пациентов с психиатрическими заболеваниями в анамнезе не было отмечено повышения риска развития серьезных нейропсихиатрических нежелательных явлений. Также не поступало сообщений о совершенных суицидах.

Пациентам с психиатрическим заболеванием в анамнезе рекомендуется соблюдать осторожность, и такие пациенты должны получить соответствующую консультацию.

Судорожные припадки

Из клинических исследований, а также из опыта после вывода препарата на рынок пациенты с судорожными припадками в анамнезе и без них, получавшие лечение препаратом Чампикс , сообщали об эпизодах развития судорожных припадков. Пациентам с судорожными припадками в анамнезе или с другими жалобами, сопряженными с судорогами, следует соблюдать осторожность при приеме препарата Чампикс .

Отмена терапии

Отмена терапии препаратом Чампикс у до 3% пациентов была связана с повышением раздражительности, потребностью в курении, депрессией и/или сонливостью. Врач должен соответствующим образом проинформировать пациента и обсудить необходимость или возможность постепенного уменьшения дозы вплоть до полного прекращения приема препарата.

Заболевания сердечно-сосудистой системы

Курение представляет собой независимый и значимый фактор риска сердечно-сосудистых заболевания. Препарат Чампикс повышал вероятность воздержания от курения в течение одного года по сравнению с применением плацебо у пациентов, страдающих острыми (включая нестабильную стенокардию и инфаркт миокарда) и хроническими заболеваниями сердечно-сосудистой системы.

Пациенты, принимающие варениклин, должны сообщить лечащему врачу о появлении новых симптомов сердечно-сосудистого заболевания или усугублении уже имеющихся. Пациентам следует немедленно обратиться за медицинской помощью в случае возникновения симптомов, характерных для инфаркта миокарда или инсульта.

Реакции гиперчувствительности

Из опыта постмаркетинговых наблюдений получены сообщения о реакциях гиперчувствительности, включая сосудистые отеки у пациентов, получавших лечение варениклином. При этом клиническими симптомами, помимо прочего, были отеки лица, полости рта (языка, губ, десен), шеи (глотки и трахеи) и конечностей. В редких случаях сообщалось об опасных для жизни сосудистых отеках, которые ввиду имевшейся угрозы для органов дыхания требовали экстренной медицинской помощи. Пациенты с подобными симптомами должны прекратить лечение варениклином и немедленно обратиться за медицинской помощью.

Кожные реакции

Из опыта постмаркетинговых наблюдений получены сообщения о редких, но тяжелых кожных реакциях, включая синдром Стивенса-Джонсона и многоформную эритему у пациентов, получавших лечение варениклином. Поскольку эти кожные реакции могут представлять угрозу для жизни, пациенты при первых проявлениях кожных высыпаний или кожной реакции должны прекратить лечение варениклином и незамедлительно обратиться за медицинской помощью.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и работу с механизмами

Чампикс может оказывать незначительное или умеренное влияние на способность управлять транспортными средствами, машинами и механизмами. Чампикс может вызывать ощущения головокружения и сонливость, и поэтому способен влиять на способность управлять транспортными средствами, машинами и механизмами. Следует обратить внимание пациентов на то, что им следует воздержаться от управления транспортным средством, сложными машинами и механизмами и осуществлять другие потенциально опасные виды деятельности, если будет установлено, что это лекарственное средство мешает надлежащему осуществлению таких видов деятельности. Пациентам следует оценить свою реакцию на лекарственный препарат, прежде чем приступать к управлению автомобилем, сложной техникой или выполнению других потенциально опасных задач.

При одновременном применении с баклофеном усиливается гипотензивный эффект. Может потребоваться контроль АД и снижение дозы гипотензивного лекарственного средства.

Нельзя исключать, что мощные ингибиторы изофермента CYP3A4 (например, кетоконазол, итраконазол, ритонавир) способны увеличивать концентрацию амлодипина в плазме крови.

Противоэпилептические средства (например, карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, фосфенитоин, примидон), рифампицин: из-за индуцирования метаболизма амлодипина можно ожидать снижение концентрации блокаторов медленных кальциевых каналов (в частности амлодипина) в плазме крови.

Блокаторы α₁-адренорецепторов (празозин, альфузозин, доксазозин, тамсулозин, теразозин): можно ожидать усиления гипотензивного эффекта с риском развития выраженной ортостатической гипотензии.

Амифостин: усиление гипотензивного эффекта из-за проявления нежелательных явлений амифостина.

Трициклические антидепрессанты/нейролептики: увеличивается риск развития артериальной гипотензии или ортостатической гипотензии (аддитивный эффект).

Бета-адреноблокаторы (бисопролол, карведилол, метопролол): риск развития артериальной гипотензии или сердечной недостаточности в случае латентной или неконтролируемой сердечной недостаточности (отрицательный инотропный эффект бета-адреноблокаторов может усиливаться). В случае одновременного применения амлодипина и бета-адреноблокаторов симпатические рефлекторные реакции, проявляющиеся как результат чрезмерного гемодинамического эффекта, могут ослабевать.

ГКС, тетракозактид: гипотензивный эффект может уменьшаться из-за снижения абсорбции натрия и воды, вызываемого ГКС.

Другие гипотензивные средства: сопутствующий прием гипотензивных средств (бета-адреноблокаторы, антагонисты рецептора ангиотензина II, диуретики, ингибиторы АПФ) может усиливать гипотензивный эффект амлодипина. Одновременное применение с нитратами или другими сосудорасширяющими средствами может привести к дополнительному снижению АД.

Силденафил: при первичной артериальной гипертензии однократный прием 100 мг силденафила не оказывал влияния на фармакокинетические параметры амлодипина. При приеме амлодипина в комбинации с силденафилом каждое лекарственное средство снижает АД независимо от другого.

При совместном применении блокаторов медленных кальциевых каналов с препаратами лития возможно усиление проявления их нейротоксичности (тошнота, рвота, диарея, атаксия, тремор, шум в ушах).

Препараты кальция могут уменьшать эффект блокаторов медленных кальциевых каналов. Хотя при изучении амлодипина отрицательного инотропного действия обычно не наблюдали, тем не менее, некоторые блокаторы медленных кальциевых каналов могут усиливать выраженность отрицательного инотропного действия антиаритмических средств, вызывающих удлинение интервала QT (например, амиодарон и хинидин).

Итраконазол, кетоконазол: риск дозозависимых нежелательных явлений, например, рабдомиолиза, увеличивается (снижается метаболизм аторвастатина в печени).

Телитромицин: риск дозозависимых нежелательных явлений, например, рабдомиолиза, увеличивается (снижается метаболизм аторвастатина в печени).

Гемфиброзил и другие производные фиброевой кислоты: риск дозозависимых нежелательных явлений, например, рабдомиолиза, увеличивается (снижается метаболизм аторвастатина в печени).

Ингибиторы изофермента CYP3А4: аторвастатин метаболизируется с помощью изофермента CYP3А4. Эритромицин, ингибитор CYP3А4, повышал концентрацию аторвастатина в плазме крови на 40%. Одновременный прием аторвастатина и ингибиторов CYP3А4, некоторых макролидных антибиотиков (например, эритромицина, кларитромицина), иммунодепрессантов (циклоспорина), противогрибковых средств, относящихся к азолам (например, итраконазол, кетоконазол), амиодарона, ингибиторов протеаз или антидепрессантов, нефазодона, может привести к взаимодействию, которое приведет к повышению концентрации аторвастатина в плазме крови.

Индукторы изофермента CYP3А4: одновременное применение аторвастатина и индукторов изофермента CYP3А4 (например, фенитоина, рифампицина) может привести к значительному снижению концентрации и аторвастатина в плазме крови. Вследствие наличия двойного механизма взаимодействия рифампицина (индукция изофермента CYP3А4 и ингибирование переносчика захвата гепатоцита ОАТР1В1), совместное применение аторвастатина и рифампицина приводило к среднему увеличению параметров C_max и AUC аторвастатина на 12 и 90% соответственно. Напротив, прием аторвастатина через некоторое время после приема рифампицина сопровождался значительным снижением (приблизительно на 80%) концентрации аторвастатина в плазме крови.

Варфарин: прием аторвастатина совместно с варфарином может привести к усилению антикоагулянтного эффекта с риском развития кровотечения. Пациенты, получающие варфарин, должны находиться под наблюдением врача, поскольку может потребоваться коррекция дозы антикоагулянта.

Никотиновая кислота: гиполипидемические дозы никотиновой кислоты (более 1 г/сут) могут повысить риск развития миопатии при одновременном приеме с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы. Редко, как следствие рабдомиолиза и миоглобинурии, может развиться почечная недостаточность. Поэтому необходимо рассмотреть соотношение польза/риск одновременного применения аторвастатина и никотиновой кислоты в липидснижающих дозах.

Антациды: одновременный прием внутрь суспензии, содержащей магния и алюминия гидроксиды, снижал концентрацию аторвастатина в плазме крови примерно на 35%, однако степень уменьшения содержания Хс-ЛПНП при этом не менялась.

Грейпфрутовый сок: грейпфрутовый сок содержит один или более компонентов, которые ингибируют CYP3A4, и поэтому может приводить к увеличению концентраций в плазме крови препаратов, метаболизм которых протекает с помощью изофермента CYP3A4. Потребление одного стакана (240 мл) грейпфрутового сока приводило к увеличению AUC аторвастатина на 37% и к снижению AUC активного орто-гидрокси-метаболита аторвастатина на 20.4%. Однако, большие количества грейпфрутового сока (более 1.2 л/сут в течение 5 дней) увеличивают AUC аторвастатина в 2.5 раза и AUC активных ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (аторвастатин и метаболиты) в 1.3 раза. Одновременный прием больших количеств грейпфрутового сока и аторвастатина не рекомендуется.

Пероральные контрацептивы: применение аторвастатина совместно с пероральным контрацептивом, содержащим норэтистерон и этинилэстрадиол, приводило к повышению концентраций норэтистерона и этинилэстрадиола в плазме крови. Этот эффект следует учитывать при выборе перорального контрацептива для женщины, получающей аторвастатин.

Колестипол: гиполипидемический эффект комбинации с колестиполом превосходит таковой для каждого препарата в отдельности, несмотря на снижение концентрации аторвастатина на 25% при его одновременном использовании с колестиполом.

Антипирин (феназон): одновременный прием многократных доз аторвастатина и феназона выявил незначительный эффект на клиренс феназона, либо отсутствие данного эффекта.

При длительном применении дигоксина одновременно с 10 мг аторвастатина наблюдалось небольшое увеличение равновесных концентраций дигоксина.

Оценка влияния амиодарона или верапамила на аторвастатин не проводилась. Известно, что оба препарата - амиодарон и верапамил - подавляют активность изофермента CYP3A4, и их одновременное применение с аторвастатином может привести к повышению концентрации аторвастатина.

При одновременном применении аторвастатина и фузидовой кислоты возможно развитие рабдомиолиза.

Основываясь на фармакологических свойствах и клинических данных, клинически значимого взаимодействия варениклина с другими препаратами не выявлено. Коррекции дозы варениклина или перечисленных ниже препаратов при одновременном применении не требуется.

В исследованиях in vitro было показано, что активная секреция варениклина через почки опосредована транспортером органических катионов человека (ОСТ2). При одновременном применении с ингибиторами ОСТ2 не требуется коррекция дозы варениклина, т.к. не ожидается значительного увеличения системной экспозиции варениклина тартрата.

Исследования in vitro свидетельствуют о том, что варениклин не изменяет фармакокинетику препаратов, которые метаболизируются под действием изоферментов системы цитохрома Р450. Поскольку клиренс варениклина менее чем на 10% осуществляется за счет метаболизма, маловероятно, что вещества, влияющие на активность данной ферментной системы, могут повлиять на фармакокинетику варениклина, в связи с чем коррекция дозы препарата Чампикс не требуется.

Варениклин в терапевтических концентрациях не подавляет почечный транспорт белков у человека. Следовательно, варениклин не должен влиять на фармакокинетику лекарственных средств, которые выводятся за счет почечной секреции (в частности, метформина).

Метформин

Варениклин не влияет на фармакокинетику метформина. Метформин не вызывает изменение фармакокинетики варениклина.

Циметидин

Циметидин вызывает увеличение AUC варениклина на 29% за счет снижения его почечного клиренса. У пациентов с нормальной функцией почек или с почечной недостаточностью легкой или средней степени тяжести коррекция дозы не требуется. У пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени следует избегать одновременного применения циметидина и варениклина.

Дигоксин

Варениклин не влияет на фармакокинетику дигоксина в равновесном состоянии.

Варфарин

Варениклин не изменяет фармакокинетику варфарина и не влияет на протромбиновое время (MHO). Прекращение курения само по себе может привести к изменению фармакокинетики варфарина.

Алкоголь

Данные об одновременном применении варениклина и алкоголя ограничены. В ходе пострегистрационного применения варениклина сообщалось о случаях усиления токсического действия алкоголя. Причинно-следственная связь между этими случаями и применением варениклина не была установлена.

Применение в сочетании с другими средствами против курения

Бупропион

Варениклин не влияет на фармакокинетику бупропиона в равновесном состоянии.

Никотинзаместительная терапия (НЗТ)

При одновременном применении варениклина и пластырей, содержащих никотин, в течение 12 дней у курильщиков было выявлено статистически значимое снижение среднего систолического АД (на 2.6 мм рт.ст.) в последний день исследования. При этом частота возникновения тошноты, головной боли, рвоты, головокружения, диспепсии и усталости на фоне комбинированной терапии была выше, чем на фоне одной НЗТ.

Безопасность и эффективность варениклина в сочетании с другими средствами против табакокурения не изучались.

Случаев передозировки варениклина в регистрационных клинических исследованиях не зарегистрировано.

Лечение: проведение симптоматической терапии. Варениклин выводится при гемодиализе у пациентов с тяжелым нарушением функции почек, однако опыта применения гемодиализа при передозировке нет.