Аторис Комби и Рабиет

Лечение артериальной гипертензии у пациентов с дислипидемией, состояние которых адекватно контролируется приемом амлодипина и аторвастатина в тех же дозировках, которые входят в состав фиксированных комбинаций амлодипина/аторвастатина (с или без клинически выраженной ИБС) и имеющих одно из следующих заболеваний: первичная гиперхолестеринемия, включая семейную гиперхолестеринемию (семейная гетерозиготная гиперхолестеринемия), либо комбинированная (смешанная) гиперлипидемия (соответствующая типу IIa и IIb по классификации Фредриксона); гомозиготная семейная гиперхолестеринемия; когда гиполипидемическая диета и другие нефармакологические методы лечения дислипидемии оказываются мало или неэффективными.

• язвенная болезнь желудка в фазе обострения и язва анастомоза;
• язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки в фазе обострения;
• эрозивная и язвенная гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь или рефлюкс-эзофагит;
• поддерживающая терапия гастроэзофагеальной рефлюксной болезни;
• неэрозивная гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь;
• синдром Золлингера-Эллисона и другие состояния, характеризующиеся патологической гиперсекрецией;
• в комбинации с соответствующей антибактериальной терапией для эрадикации Helicobacter pylori у пациентов с язвенной болезнью.

Внутрь, по 1 разовой дозе 1 раз/сут в любое время суток, независимо от времени приема пищи.

Применять комбинацию амлодипин/аторвастатин в качестве начальной монотерапии не рекомендуется, т.к. дозу фиксированной комбинации следует определять путем титрования дозы каждого компонента с учетом данных о дозах и способах применения амлодипина и аторвастатина.

Препарат принимают внутрь. Капсулы следует проглатывать целиком, не разжевывая и не измельчая. Установлено, что ни время суток, ни прием пищи не влияют на активность рабепразола натрия.

При язвенной болезни желудка в фазе обострения и язве анастомоза рекомендуется принимать по 20 мг 1 раз/сут. Обычно излечение наступает после 6 недель терапии, однако в некоторых случаях длительность лечения может быть увеличена еще на 6 недель.

При язвенной болезни двенадцатиперстной кишки в фазе обострения рекомендуется принимать по 20 мг 1 раз/сут. Длительность лечения составляет от 2 до 4 недель. В случае необходимости длительность лечения может быть увеличена еще на 4 недели.

При лечении эрозивной гастроэзофагеальной рефлюксной болезни или рефлюкс-эзофагите рекомендуется принимать по 20 мг 1 раз/сут. Длительность лечения составляет от 4 до 8 недель. В случае необходимости длительность лечения может быть увеличена еще на 8 недель.

При поддерживающей терапии гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ) рекомендуется принимать по 20 мг 1 раз/сут. Длительность лечения зависит от состояния пациента.

При неэрозивной гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (НЭРБ) без эзофагита рекомендуется принимать по 20 мг 1 раз/сут.

Если после 4 недель лечения симптомы не исчезают, следует провести дополнительное исследование пациента.

После купирования симптомов для предупреждения их последующего возникновения следует принимать препарат внутрь 1 раз/сут по требованию.

Для лечения синдрома Золлингера-Эллисона и других состояний, характеризующихся патологической гиперсекрецией, дозу подбирают индивидуально. Начальная доза - 60 мг/сут, затем дозу повышают и назначают препарат в дозе до 100 мг/сут при однократном приеме или по 60 мг 2 раза/сут. Для некоторых пациентов дробное дозирование препарата является предпочтительным. Лечение следует продолжать по мере клинической необходимости. У некоторых пациентов с синдромом Золлингера-Элисона длительность лечения рабепразолом составляла до 1 года.

Для эрадикации Helicobacter pylori рекомендуется принимать по 20 мг 2 раза/сут по определенной схеме с соответствующей комбинацией антибиотиков. Длительность лечения составляет 7 дней.

Коррекция дозы у пациентам с почечной недостаточностью не требуется.

У пациентов с печеночной недостаточностью легкой и средней степени концентрация рабепразола в крови обычно выше, чем у здоровых пациентов. При назначении препарата Рабиет пациентам с печеночной недостаточностью тяжелой степени следует соблюдать осторожность.

Коррекция дозы у пациентов пожилого возраста не требуется.

Безопасность и эффективность рабепразола натрия 20 мг для краткосрочного (до 8 недель) лечения ГЭРБ у детей в возрасте 12 лет и более подтверждена экстраполяцией результатов адекватных и хорошо контролируемых исследований, подкрепляющих эффективность рабепразола натрия для взрослых и исследованиями безопасности и фармакокинетики для пациентов детского возраста. Рекомендуемая доза для детей в возрасте 12 лет и более составляет 20 мг 1 раз/сут продолжительностью до 8 недель.

Безопасность и эффективность рабепразола натрия для лечения ГЭРБ у детей в возрасте до 12 лет не установлена.

Безопасность и эффективность рабепразола натрия для применения по другим показаниям не установлена для пациентов детского возраста.

Тяжелая артериальная гипотензия (систолическое АД менее 90 мм рт.ст.); шок (включая кардиогенный шок); гемодинамически нестабильная сердечная недостаточность после острого инфаркта миокарда; активные заболевания печени или стойкое повышение активности печеночных ферментов более чем в 3 раза выше нормы неясной этиологии; применение у женщин репродуктивного возраста, не пользующихся адекватными методами контрацепции; сочетанное применение с итраконазолом, кетоконазолом и телитромицином; возраст до 18 лет; беременность, период лактации (грудного вскармливания); повышенная чувствительность к амлодипину и другим производным дигидропиридина, аторвастатину.

С осторожностью

Артериальная гипотензия, острый инфаркт миокарда (и в течение 1 мес после него), ХСН неишемической этиологии III-IV ФК по классификации NYHA, СССУ, гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия, нарушение функции печени, пациенты, злоупотребляющие алкоголем и/или с заболеванием печени в анамнезе, пациенты с факторами риска развития рабдомиолиза (почечная недостаточность средней степени тяжести /КК менее 60 мл/мин/, тяжелые нарушения водно-электролитного баланса, эндокринные и метаболические нарушения, тяжелые острые инфекции /сепсис/, неконтролируемая эпилепсия, обширные хирургические вмешательства, травмы, гипотиреоз, собственный или семейный анамнез мышечных заболеваний, миотоксичность на фоне приема других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы или фибратов, состояния, сопровождающиеся увеличением концентрации аторвастатина в системном кровотоке), возраст старше 65 лет, т.к. с возрастом концентрация аторвастатина повышается.

• дефицит сахаразы/изомальтазы, непереносимость фруктозы, синдром мальабсорбции глюкозы-галактозы;
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• возраст до 12 лет;
• повышенная чувствительность к рабепразолу, замещенным бензимидазолам или к вспомогательным компонентам препарата.

С осторожностью: следует назначать препарат в детском возрасте, при почечной недостаточности тяжелой степени.

Определение частоты побочных реакций: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 до <1/10), нечасто (≥1/1 000 до <1/100), редко (≥1/10 000 до <1/1000), очень редко (<1/10 000).

Аторвастатин

Со стороны системы кроветворения: нечасто - тромбоцитопения.

Аллергические реакции: часто - повышенная чувствительность; очень редко - анафилактические реакции, ангионевротический отек, буллезная сыпь (в т.ч. многоформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз).

Со стороны обмена веществ и питания: часто - гипергликемия; нечасто - гипогликемия.

Психические расстройства: нечасто - бессонница, ночные кошмары.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль; нечасто - головокружение, гипестезии, дисгевзия, амнезия, парестезия; редко - периферическая невропатия (без дополнительных уточнений).

Со стороны органа слуха: нечасто - шум в ушах.

Со стороны дыхательной системы: часто - боль в груди, боль в носоглотке, носовое кровотечение.

Со стороны пищеварительной системы: часто - диарея, запор, метеоризм, тошнота, диспепсия, боль в животе; нечасто - рвота.

Со стороны гепатобилиарной системы: редко - гепатит, холестатическая желтуха, панкреатит; очень редко - печеночная недостаточность.

Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: часто - кожная сыпь, зуд; нечасто - алопеция.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - миалгия, артралгия, боль в спине; нечасто - миопатия; редко - миозит, рабдомиолиз, мышечные спазмы.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: нечасто - эректильная дисфункция; очень редко - гинекомастия.

Общие расстройства: часто - повышенная утомляемость, астения; нечасто - общая слабость; редко - периферические отеки.

Лабораторные показатели: часто - повышение активности печеночных трансаминаз, повышение активности КФК в сыворотке крови; нечасто - увеличение массы тела.

Амлодипин

Со стороны системы кроветворения: очень редко - тромбоцитопения, лейкопения.

Аллергические реакции: очень редко - повышенная чувствительность, крапивница, ангионевротический отек, многоформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, эксфолиативный дерматит, фотосенсибилизация.

Со стороны обмена веществ и питания: очень редко - гипергликемия.

Психические расстройства: нечасто - бессонница, лабильность настроения (включая беспокойство), депрессия; редко - спутанность сознания.

Со стороны нервной системы: часто - сонливость, головокружение, головная боль (особенно в начале лечения); нечасто - обморок, тремор, гипестезии, дисгевзия, парестезия; очень редко - мышечный гипертонус, периферическая невропатия.

Со стороны органа зрения: нечасто - нарушение зрения (включая диплопию).

Со стороны органа слуха: нечасто - шум в ушах.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - приливы крови к коже лица, периферические отеки лодыжек и стоп; нечасто - ощущение сердцебиения, выраженное снижение АД; очень редко - инфаркт миокарда (включая брадикардию желудочковую тахикардию и фибрилляцию предсердий), васкулит.

Со стороны дыхательной системы: нечасто - одышка, ринит; очень редко - кашель.

Со стороны ЖКТ: часто - боль в животе, тошнота; нечасто - рвота, диспепсия, нарушения функции кишечника (запор или диарея), сухость слизистой оболочки полости рта; очень редко - панкреатит, гастрит, гипертрофический гингивит.

Со стороны гепатобилиарной системы: очень редко - гепатит, холестатическая желтуха.

Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: нечасто - алопеция, пурпура, нарушение пигментации кожи, гипергидроз, кожная сыпь, зуд, экзантема.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - отек голеностопных суставов; нечасто - артралгия, миалгия, мышечные спазма, боль в спине.

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто - нарушение мочеиспускания, никтурия, поллакиурия.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: нечасто - эректильная дисфункция, гинекомастия.

Общие расстройства: часто - отек, повышенная утомляемость; нечасто - астения, боль в груди, боль, общее недомогание.

Лабораторные показатели: нечасто - увеличение или снижение массы тела; редко - повышение активности печеночных трансаминаз.

Исходя из опыта клинических исследований можно сделать вывод, что рабепразол обычно хорошо переносится пациентами. Побочные эффекты в целом слабо выраженные или умеренные и носят преходящий характер.

При применении рабепразола в ходе клинических исследований отмечались следующие побочные эффекты.

Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение.

Со стороны пищеварительной системы: боль в животе, диарея, метеоризм, запор, сухость во рту.

Прочие: сыпь, периферические отеки.

В ходе пострегистрационного применения препарата сообщалось о следующих побочных эффектах.

Со стороны пищеварительной системы: повышение активности печеночных ферментов; редко - гепатит, желтуха. У пациентов с циррозом печени редко сообщалось о развитии печеночной энцефалопатии.

Со стороны системы кроветворения: редко - тромбоцитопения, нейтропения, лейкопения.

Со стороны костно-мышечной системы: редко - миалгия, артралгия.

Аллергические реакции: редко - буллезные высыпания, крапивница, острые системные аллергические реакции; очень редко - многоформная эритема, токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона.

Прочие: редко - гипомагниемия; очень редко - развитие интерстициального нефрита, гинекомастии.

Изменений других лабораторных показателей в ходе приема рабепразола натрия не наблюдалось.

Согласно данным постмаркетингового наблюдения при приеме ингибиторов протонной помпы возможно увеличение риска возникновения переломов.

Комбинированное лекарственное средство: аторвастатин - гиполипидемическое средство, ингибитор ГМГ-КоА (3-гидрокси-3-метилглютарил-коэнзим А)-редуктазы, амлодипин - производное дигидропиридина, блокатор медленных кальциевых каналов (БМКК). Терапия комбинированным препаратом приводит к дозозависимому снижению систолического и диастолического АД и концентрации холестерина липопротеинов низкой плотности (Хс-ЛПНП).

По влиянию на систолическое и диастолическое АД или концентрацию Хс-ЛПНП данная комбинация существенно не отличается от монотерапии амлодипином и аторвастатином.

Амлодипин блокирует поступление ионов кальция через мембраны в гладкомышечные клетки миокарда и сосудов. Механизм гипотензивного действия амлодипина обусловлен прямым расслабляющим влиянием на гладкие мышцы сосудов. Точный механизм действия амлодипина при стенокардии окончательно не установлен, но амлодипин уменьшает ишемию путем расширения периферических артериол, что приводит к уменьшению ОПСС, т.е. снижению постнагрузки на сердце. Т.к. ЧСС не изменяется, уменьшение нагрузки на сердце приводит к снижению потребления энергии и потребности в кислороде. Кроме того, механизм действия амлодипина, вероятно, также связан с расширением главных коронарных артерий и коронарных артериол как в неизмененных, так и в ишемизированных зонах миокарда. Их дилатация увеличивает поступление кислорода в миокард у пациентов с вазоспастической стенокардией (стенокардия Принцметала или вариантная стенокардия).

У пациентов с артериальной гипертензией прием амлодипина в разовой суточной дозе обеспечивает клинически значимое снижение АД на протяжении 24 ч как в положении лежа, так и стоя. Благодаря медленному началу действия амлодипин не вызывает острую артериальную гипотензию.

Амлодипин не оказывает неблагоприятного влияния на обмен веществ и липиды плазмы крови и может применяться у пациентов с бронхиальной астмой, сахарным диабетом и подагрой.

У пациентов с сердечной недостаточностью II-IV функционального класса (по классификации NYHA) прием амлодипина не приводил к ухудшению клинического состояния (переносимости физической нагрузки, фракции выброса левого желудочка сердца и клинической симптоматики).

Аторвастатин селективно и конкурентно ингибирует ГМГ-КоА-редуктазу, которая катализирует превращение 3-гидрокси-3-метилглютарилкоэнзима А в мевалоновую кислоту — предшественник стероидов, включая холестерин (Хс). Триглицериды и холестерин в печени включаются в состав Хс-ЛПОНП, поступают в плазму крови и транспортируются к периферическим тканям. Хс-ЛПНП образуется из Хс-ЛПОНП в ходе взаимодействия с Хс-ЛПНП-рецепторами, характеризующимися высоким сродством к данным липопротеидам.

Аторвастатин снижает концентрации Хс и липопротеинов в плазме крови путем ингибирования ГМГ-КоА-редуктазы и синтеза холестерина в печени и увеличении числа печеночных Хс-ЛПНП-рецепторов на поверхности клетки, что приводит к усилению захвата и катаболизма Хс-ЛПНП. Аторвастатин снижает образование Хс-ЛПНП, обеспечивает значительное и стойкое повышение активности Хс-ЛПНП-рецепторов, в сочетании с благоприятным изменением качества ЛПНП частиц.

Снижает концентрации общего Хс (30-46%), Хс-ЛПНП (41-61%), аполипопротеина В (34-50%) и триглицеридов (14-33%), при этом приводя к увеличению концентрации холестерина ЛПВП (Хс-ЛПВП) и аполипопротеина А1. Данные результаты одинаковы для пациентов с гетерозиготной наследственной гиперхолестеринемией, ненаследственными формами гиперхолестеринемии, а также смешанной гиперлипидемией, включая пациентов с сахарным диабетом 2 типа.

Аторвастатин эффективен для снижения концентрации Хс-ЛПНП у пациентов с гомозиготной наследственной гиперхолестеринемией, т.е. у популяции, обычно резистентной к терапии другими гиполипидемическими средствами. Достоверно снижает риск развития ишемических осложнений (в т.ч. летальный исход инфаркта миокарда) на 16%, риск повторной госпитализации по поводу стенокардии, сопровождающейся признаками ишемии миокарда - на 26%. Влияние аторвастатина на риск ишемических исходов и летальности не зависело от исходной концентрации Хс-ЛПНП и было сопоставимым у пациентов с инфарктом миокарда без зубца Q и нестабильной стенокардией, мужчин и женщин, пациентов моложе и старше 65 лет.

Ингибитор Н⁺-К⁺-АТФ-азы. Противоязвенный препарат.

Механизм действия

Рабепразол натрия принадлежит к классу антисекреторных соединений, производных бензимидазола. Рабепразол натрия подавляет секрецию желудочного сока путем специфического ингибирования Н⁺/К⁺ АТФ-азы на секреторной поверхности париетальных клеток желудка. Н⁺/К⁺ АТФ-аза представляет собой белковый комплекс, который функционирует как протонный насос, таким образом, рабепразол натрия является ингибитором протонного насоса в желудке и блокирует финальную стадию продукции кислоты. Данный эффект является дозозависимым и приводит к подавлению как базальной, так и стимулируемой секреции кислоты независимо от раздражителя. Рабепразол натрия не обладает антихолинергическими свойствами.

Антисекреторное действие

После приема внутрь рабепразола натрия в дозе 20 мг антисекреторный эффект развивается в течение 1 ч. Ингибирование базальной и стимулируемой секреции кислоты через 23 ч после приема первой дозы рабепразола натрия составляет 69% и 82% соответственно и продолжается до 48 ч. Такая продолжительность фармакодинамического действия намного превышает предсказуемое по Т_1/2 (примерно 1 ч). Данный эффект может быть объяснен продолжительным связыванием лекарственного вещества с Н⁺/К⁺ АТФ-азой париетальных клеток желудка. Величина ингибирующего действия рабепразола натрия на секрецию кислоты достигает плато после 3 дней приема рабепразола натрия. При прекращении приема секреторная активность восстанавливается в течение 1-2 дней.

Влияние на концентрацию гастрина в плазме крови

В ходе клинических исследований пациенты принимали рабепразол натрия в дозах 10 или 20 мг ежедневно при продолжительности лечения до 43 мес. Концентрация гастрина в плазме крови была повышена первые 2-8 недель, что отражает ингибирующее действие на секрецию кислоты. Концентрация гастрина возвращалась к исходному уровню обычно в течение 1-2 недель после прекращения лечения.

Влияние на энтерохромаффинноподобные клетки

При исследовании образцов биопсии желудка человека из области антрума и дна желудка 500 пациентов, получавших рабепразол натрия или препарат сравнения в течение 8 недель, устойчивые изменения в морфологической структуре энтерохромафинноподобных клеток, степени выраженности гастрита, частоте атрофического гастрита, кишечной метаплазии или распространении инфекции Helicobacter pylori не обнаружены.

В исследовании с участием более 400 пациентов, получавших рабепразол натрия (10 мг/сут или 20 мг/сут) продолжительностью до 1 года, частота гиперплазии была низкой и сравнимой с таковой для омепразола (20 мг/кг). Не было зарегистрировано ни одного случая аденоматозных изменений или карциноидных опухолей, наблюдавшихся у крыс.

Другие эффекты

Системные эффекты рабепразола натрия в отношении ЦНС, сердечно-сосудистой или дыхательной систем в настоящий момент не обнаружены. Было показано, что рабепразол натрия при приеме внутрь в дозе 20 мг в течение 2 недель не оказывает влияния на функцию щитовидной железы, углеводный обмен, концентрацию паратиреоидного гормона в крови, а также концентрацию кортизола, эстрогенов, тестостерона, пролактина, глюкагона, ФСГ, ЛГ, ренина, альдостерона и соматотропного гормона.

После приема внутрь амлодипин хорошо всасывается, C_max в плазме достигается через 6-12 ч. Абсолютная биодоступность 64-80%. Биодоступность амлодипина не изменяется при приеме пищи. V_d составляет приблизительно 21 л/кг. Приблизительно 97% циркулирующего амлодипина связывается с белками плазмы крови. C_ss амлодипина в плазме крови достигаются через 7-8 дней регулярного приема. Амлодипин метаболизируется в печени с образованием неактивных метаболитов, 10% неизмененного амлодипина и 60% метаболитов выводятся почками. Выведение из плазмы крови является двухфазным с конечным T_1/2 30-50 ч. У пациентов пожилого возраста отмечена тенденция к снижению клиренса амлодипина, что приводит к увеличению AUC и T_1/2. У пациентов различных возрастных групп с хронической сердечной недостаточностью (ХСН) наблюдалось увеличение AUC и T_1/2. Подобное увеличение AUC отмечалось у пациентов с печеночной недостаточностью. У пациентов с нарушениями функции печени T_1/2 увеличивается.

Аторвастатин быстро всасывается после приема внутрь; C_max в плазме достигаются в течение 1-2 ч. Степень абсорбции увеличивается в зависимости от дозы аторвастатина. Абсолютная биодоступность аторвастатина составляет приблизительно 12%, а системная биодоступность ингибирующей активности в отношении ГМГ-КоА-редуктазы-приблизительно 30%. Низкая системная биодоступность обусловлена пресистемным метаболизмом (всасыванием) в слизистой оболочке ЖКТ и/или метаболизмом при "первом прохождении" через печень. Средний V_d аторвастатина составляет приблизительно 381 л. Аторвастатин более чем на 98% связывается с белками плазмы крови. Аторвастатин метаболизируется с помощью изоферментов системы цитохрома Р450 3А4 до орто- и парагидроксилированных производных и различных продуктов бета-окисления. Кроме других путей метаболизма, эти продукты в дальнейшем метаболизируются посредством конъюгации с глюкуронидом. In vitro ингибирование ГМГ-КоА- редуктазы орто- и парагидроксилированными метаболитами эквивалентно ингибированию, наблюдающемуся для аторвастатина. Примерно 70% снижения активности ГМГ-КоА-редуктазы происходит за счет действия активных циркулирующих метаболитов. Аторвастатин выводится в основном с желчью после печеночного и/или внепеченочного метаболизма. Однако лекарственное средство, по-видимому, не подвергается существенной кишечно-печеночной рециркуляции. Средний T_1/2 из плазмы крови составляет приблизительно 14 ч. Вследствие действия активных метаболитов, период половинного снижения ингибирующей активности ГМГ-КоА-редуктазы составляет приблизительно 20-30 ч. Концентрации аторвастатина и его метаболитов в плазме крови у здоровых добровольцев пожилого возраста выше, чем у здоровых добровольцев молодого возраста, хотя гиполипидемические эффекты сопоставимы с таковыми у молодых. Концентрация аторвастатина в плазме крови у женщин отличается от таковой у мужчин (C_max у женщин примерно на 20% выше, а AUC на 10% ниже), однако клинически значимых различий влияния препарата на липидный обмен у мужчин и женщин не выявлено. Концентрации аторвастатина и его метаболитов в плазме крови значительно повышены (C_max приблизительно в 16 раз, AUC - в 11 раз) у пациентов с хроническим заболеванием печени, вызванным чрезмерным употреблением алкоголя (класс В по классификации Чайлд-Пью).

Всасывание и распределение

Рабепразол быстро абсорбируется из кишечника, С_max в плазме крови достигаются примерно через 3.5 ч после приема в дозе 20 мг. Изменение С_max в плазме крови, значений AUC рабепразола носят линейный характер в диапазоне доз от 10 до 40 мг. Абсолютная биодоступность после приема внутрь в дозе 20 мг (по сравнению с в/в введением) составляет около 52%. Кроме того, биодоступность не изменяется при многократном приеме рабепразола. Ни время приема препарата в течение суток, ни одновременный прием антацидов не влияют на абсорбцию рабепразола. Прием препарата с жирной пищей замедляет абсорбцию рабепразола на 4 ч и более, однако ни С_max, ни степень абсорбции не изменяются.

Связывание рабепразола с белками плазмы крови составляет около 97%.

Метаболизм и выведение

Основным метаболитом является тиоэфир (M1). Единственным активным метаболитом является десметил (М3), однако он определялся в низкой концентрации только у одного участника исследования после приема рабепразола в дозе 80 мг.

После однократного приема ¹⁴С-меченного рабепразола натрия в дозе 20 мг неизмененный препарат в моче не обнаружен. Около 90% рабепразола выводится через почки главным образом в виде двух метаболитов: коньюгата меркаптуровой кислоты (М5) и карбоновой кислоты (М6), а также в форме двух неизвестных метаболитов, выявленных в ходе токсикологического анализа. Оставшаяся часть принятого рабепразола натрия выводится через кишечник.

Суммарное выведение составляет 99.8%. Эти данные свидетельствуют о небольшом выведении метаболитов рабепразола натрия с желчью.

У здоровых добровольцев T_1/2 из плазмы составляет около 1 ч (варьируя от 0.7 до 1.5 ч), а суммарный клиренс составляет 3.8 мл/мин/кг.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

У пациентов с хроническим поражением печени AUC увеличена вдвое по сравнению со здоровыми добровольцами, что свидетельствует о снижении метаболизма при "первом прохождении", а Т_1/2 из плазмы крови увеличен в 2-3 раза.

У пациентов со стабильной почечной недостаточностью в терминальной стадии, которым необходим поддерживающий гемодиализ (КК <5 мл/мин/1.73 м²), выведение рабепразола натрия схоже с таковым для здоровых добровольцев. AUC и С_max у этих пациентов были примерно на 35% ниже, чем у здоровых добровольцев. В среднем T_1/2 рабепразола составлял 0.82 ч у здоровых добровольцев; 0.95 ч - у пациентов во время гемодиализа и 3.6 ч - после гемодиализа. Клиренс препарата у пациентов с заболеваниями почек, нуждающихся в гемодиализе, был приблизительно в 2 раза выше, чем у здоровых добровольцев.

Пациенты с хроническим компенсированным циррозом печени переносят рабепразол натрия в дозе 20 мг 1 раз/сут, хотя AUC удвоена и С_max увеличена на 50% по сравнению со здоровыми добровольцами соответствующего пола.

У пожилых пациентов элиминация рабепразола несколько замедлена. После 7 дней приема рабепразола по 20 мг/сут у пожилых лиц AUC была примерно вдвое больше, а С_max повышена на 60% по сравнению с молодыми здоровыми добровольцами. Однако признаков кумуляции рабепразола не отмечалось.

У пациентов с замедленным метаболизмом CYP2C19 после 7 дней приема рабепразола в дозе 20 мг/сут AUC увеличивается в 1.9 раза, а T_1/2 - в 1.6 раза по сравнению с теми же параметрами у "быстрых метаболизаторов", в то время как С_max увеличивается на 40%.

Противопоказано применение при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

Данных о безопасности применения рабепразола при беременности нет. Исследования репродуктивности на крысах и кроликах не выявили признаков нарушения фертильности или дефектов развития плода, обусловленных рабепразолом; однако у крыс препарат в небольших количествах проникает через плацентарный барьер. Препарат Рабиет не следует применять при беременности за исключением случаев, когда ожидаемый положительный эффект для матери превосходит возможный риск для плода.

Неизвестно, выделяется ли рабепразол с грудным молоком. Соответствующие исследования у женщин в период грудного вскармливания не проводились. Вместе с тем, рабепразол обнаружен в молоке лактирующих крыс, поэтому препарат Рабиет не следует назначать женщинам в период грудного вскармливания.

Противопоказан:

• возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).

Противопоказано применение препарата у детей в возрасте до 12 лет.

Безопасность и эффективность рабепразола натрия 20 мг для краткосрочного (до 8 недель) лечения ГЭРБ у детей в возрасте 12 лет и более подтверждена экстраполяцией результатов адекватных и хорошо контролируемых исследований, подкрепляющих эффективность рабепразола натрия для взрослых и исследованиями безопасности и фармакокинетики для пациентов детского возраста. Рекомендуемая доза для детей в возрасте 12 лет и более составляет 20 мг 1 раз/сут продолжительностью до 8 недель.

Безопасность и эффективность рабепразола натрия для лечения ГЭРБ у детей в возрасте младше 12 лет не установлена.

Безопасность и эффективность рабепразола натрия для применения по другим показаниям не установлена для пациентов детского возраста.

Коррекции дозы у пациентов пожилого возраста не требуется.

У пациентов с ХСН (III-IV ФК по классификации NYHA) неишемической этиологии при применении амлодипина существует вероятность возникновения отека легких. Поэтому при применении данной комбинации требуется осторожность.

Перед началом лечения аторвастатином и периодически во время лечения необходимо контролировать функцию печени. В случае повышения активности печеночных ферментов, превышающих ВГН в 3 раза, рекомендуется снизить дозу или прекратить применение. У пациентов с нарушениями функции печени T_1/2 амлодипина увеличивается, поэтому при применении данной комбинации требуется осторожность..

Диагноз миопатии следует предполагать у пациентов, принимающих ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, у которых отмечаются: необъяснимые симптомы, например, боль или болезненность мышц, мышечная слабость или мышечные судороги. В таких случаях необходим контроль активности КФК. Активность КФК не следует измерять после интенсивных физических нагрузок или при наличии вероятной альтернативной причины повышения активности КФК. Если активность КФК значительно превышает норму (более чем в 5 раз выше ВГН), активность КФК следует определять регулярно в течение 5-7 дней для подтверждения результатов.

Активность КФК необходимо определять перед началом лечения аторвастатином в следующих ситуациях: нарушение функции почек; гипотиреоз; собственный или семейный анамнез мышечных заболеваний; наличие в анамнезе миотоксичности на фоне приема других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы или фибратов; заболевания печени в анамнезе и/или злоупотребление алкоголем; у пациентов пожилого возраста (> 65 лет) в случае наличия факторов риска развития рабдомиолиза. Следует тщательно взвесить ожидаемую пользу и риск лечения и регулярно наблюдать пациентов. Если активность КФК повышена более чем в 5 раз по сравнению с ВГН, начинать лечение не следует.

Рекомендуется проинформировать пациентов о необходимости незамедлительно сообщать врачу о случаях неожиданного появления мышечных болей, мышечной слабости или спазмах, особенно в сочетании с недомоганием или лихорадкой.

Если мышечная боль, слабость или судороги возникают в процессе лечения, следует контролировать активность КФК. Если будет установлено, что активность КФК более чем в 5 раз превысила ВГН, лечение следует прекратить.

Если мышечные симптомы резко выражены и вызывают ежедневный дискомфорт в течение всего дня, даже в том случае, если активность КФК повышена менее чем в 5 раз в сравнении с ВГН, лечение следует прекратить.

Повышение активности КФК следует учитывать при дифференциальной диагностике болей в грудной клетке при оценке вероятности развития инфаркта миокарда. При применении аторвастатина, как и других препаратов этого класса, описаны редкие случаи рабдомиолиза с острой почечной недостаточностью, обусловленной миоглобинурией.

Совместный прием данной комбинации и дантролена (раствор для инфузий), гемфиброзила или других фибратов не рекомендован.

При совместном применении циклоспорина, никотиновой кислоты в липидснижающих дозах (более 1 г/сут), производных фиброевой кислоты, макролидных антибиотиков, включая эритромицин, кларитромицин, противогрибковых препаратов, относящихся к азолам (итраконазол, кетоконазол), нефазодона, а также ингибиторов протеазы ВИЧ увеличивается риск развития миопатии в ходе лечения ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Следует соблюдать осторожность при вождении автотранспорта и управлении механизмами при приеме препаратов, содержащих комбинацию амлодипин/аторвастатин, учитывая возможность чрезмерного снижения АД, головокружения и обморока.

Ответ пациента на терапию рабепразолом натрия не исключает наличие злокачественных новообразований в желудке.

В специальном исследовании у пациентов с легкими или умеренными нарушениями функции печени не было обнаружено значимого отличия частоты побочных эффектов рабепразола от таковой у подобранных по полу и возрасту здоровых лиц, но несмотря на это, рекомендуется соблюдать осторожность при первом применении препарата Рабиет у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени.

Пациентам с нарушениями функции почек или печени коррекция дозы препарата Рабиет не требуется. AUC рабепразола натрия у пациентов с тяжелым нарушением функции печени примерно в 2 раза выше, чем у здоровых пациентов.

Гипомагниемия

При лечении ингибиторами протонной помпы на протяжении, по крайней мере, 3 мес в редких случаях были отмечены случаи симптоматической или асимптоматической гипомагниемии. В большинстве случаев эти сообщении поступали через год после проведения терапии. Серьезными побочными явлениями были тетания, аритмия, судороги. Большинству пациентов требовалось лечение гипомагниемии, включающей замещение магния и отмены ингибиторов протонной помпы. У пациентов, которые будут получать длительное лечение или которые принимают ингибиторы протонной помпы с препаратами, такими как дигоксин или препаратами, которые могут вызвать гипомагниемию (например, диуретики), следует контролировать концентрацию магния до начала лечения ингибиторами протонной помпы и во время лечения.

Не следует принимать одновременно с препаратом Рабиет другие средства, снижающие кислотность, например, блокаторы Н₂-гистаминовых рецепторов или ингибиторы протонного насоса.

Переломы костей

Согласно данным наблюдательных исследований можно предположить, что терапия ингибиторами протонной помпы может привести к возрастанию риска связанных с остеопорозом переломов бедра, запястья или позвоночника. Риск переломов был увеличен у пациентов, получавших ингибиторы протонной помпы в высоких дозах длительно (год и более). Под высокими следует понимать дозы, превышающие рекомендованные в инструкции.

Одновременное применение с метотрексатом

Согласно литературным данным, одновременный прием ингибиторов протонной помпы с метотрексатом (прежде всего в высоких дозах) может привести к повышению концентрации метотрексата и/или его метаболита гидроксиметотрексата и продлить время его выведения, что может привести к проявлению токсичности метотрексата. При необходимости применения метотрексата в высоких дозах может быть рассмотрена возможность временного прекращения терапии инигибиторами протонной помпы.

Clostridium difficile

Терапия ингибиторами протонной помпы может приводить к возрастанию риска желудочно-кишечных инфекций, таких как инфекции, вызванные Clostridium difficile.

Пациентам, принимающим рабепразол для кратковременного симптоматического лечения проявлений ГЭРБ и НЭРБ (например, изжоги) без рецепта, следует обратиться к врачу в следующих случаях:

• применение средств для снятия симптомов изжоги и нарушения пищеварения в течение 4 недель и более;
• появление новых симптомов или изменение ранее наблюдавшихся симптомов у пациентов в возрасте более 55 лет;
• случаи ненамеренного уменьшения массы тела, анемии, желудочно-кишечных кровотечений, дисфагии, боли при глотании, постоянной рвоты или рвоты с кровью и содержимым желудка, случаи язвы желудка или операций на желудке в анамнезе, желтухи и т.д. (в т.ч. нарушение функции печении и почек).

Пациенты с повторяющимися симптомами нарушения пищеварения или изжоги должны регулярно наблюдаться у врача. Пациенты в возрасте более 55 лет, ежедневно принимающие безрецептурные препараты для снятия симптомов изжоги и нарушения пищеварения, должны проинформировать об этом своего лечащего врача.

Не следует принимать одновременно с рабепразолом другие средства, снижающие кислотность, например блокаторы Н₂-гистаминовых рецепторов или ингибиторы протонного насоса.

При применении других препаратов пациентам следует проконсультироваться с фармацевтом или врачом перед началом терапии препаратом Рабиет , отпускаемым без рецепта.

Пациенты должны сообщить врачу перед началом применения препарата Рабиет без рецепта, если им назначено эндоскопическое исследование.

Следует избегать приема препарата Рабиет перед проведением мочевинного дыхательного теста.

Пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени следует обратиться к врачу перед началом терапии препаратом Рабиет , отпускаемым без рецепта, для кратковременного симптоматического лечения проявлений ГЭРБ и НЭРБ (например, изжоги).

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Исходя из особенностей фармакодинамики рабепразола и его профиля нежелательных эффектов маловероятно, что рабепразол оказывает влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами. Однако в случае появления сонливости следует избегать этих видов деятельности.

При одновременном применении с баклофеном усиливается гипотензивный эффект. Может потребоваться контроль АД и снижение дозы гипотензивного лекарственного средства.

Нельзя исключать, что мощные ингибиторы изофермента CYP3A4 (например, кетоконазол, итраконазол, ритонавир) способны увеличивать концентрацию амлодипина в плазме крови.

Противоэпилептические средства (например, карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, фосфенитоин, примидон), рифампицин: из-за индуцирования метаболизма амлодипина можно ожидать снижение концентрации блокаторов медленных кальциевых каналов (в частности амлодипина) в плазме крови.

Блокаторы α₁-адренорецепторов (празозин, альфузозин, доксазозин, тамсулозин, теразозин): можно ожидать усиления гипотензивного эффекта с риском развития выраженной ортостатической гипотензии.

Амифостин: усиление гипотензивного эффекта из-за проявления нежелательных явлений амифостина.

Трициклические антидепрессанты/нейролептики: увеличивается риск развития артериальной гипотензии или ортостатической гипотензии (аддитивный эффект).

Бета-адреноблокаторы (бисопролол, карведилол, метопролол): риск развития артериальной гипотензии или сердечной недостаточности в случае латентной или неконтролируемой сердечной недостаточности (отрицательный инотропный эффект бета-адреноблокаторов может усиливаться). В случае одновременного применения амлодипина и бета-адреноблокаторов симпатические рефлекторные реакции, проявляющиеся как результат чрезмерного гемодинамического эффекта, могут ослабевать.

ГКС, тетракозактид: гипотензивный эффект может уменьшаться из-за снижения абсорбции натрия и воды, вызываемого ГКС.

Другие гипотензивные средства: сопутствующий прием гипотензивных средств (бета-адреноблокаторы, антагонисты рецептора ангиотензина II, диуретики, ингибиторы АПФ) может усиливать гипотензивный эффект амлодипина. Одновременное применение с нитратами или другими сосудорасширяющими средствами может привести к дополнительному снижению АД.

Силденафил: при первичной артериальной гипертензии однократный прием 100 мг силденафила не оказывал влияния на фармакокинетические параметры амлодипина. При приеме амлодипина в комбинации с силденафилом каждое лекарственное средство снижает АД независимо от другого.

При совместном применении блокаторов медленных кальциевых каналов с препаратами лития возможно усиление проявления их нейротоксичности (тошнота, рвота, диарея, атаксия, тремор, шум в ушах).

Препараты кальция могут уменьшать эффект блокаторов медленных кальциевых каналов. Хотя при изучении амлодипина отрицательного инотропного действия обычно не наблюдали, тем не менее, некоторые блокаторы медленных кальциевых каналов могут усиливать выраженность отрицательного инотропного действия антиаритмических средств, вызывающих удлинение интервала QT (например, амиодарон и хинидин).

Итраконазол, кетоконазол: риск дозозависимых нежелательных явлений, например, рабдомиолиза, увеличивается (снижается метаболизм аторвастатина в печени).

Телитромицин: риск дозозависимых нежелательных явлений, например, рабдомиолиза, увеличивается (снижается метаболизм аторвастатина в печени).

Гемфиброзил и другие производные фиброевой кислоты: риск дозозависимых нежелательных явлений, например, рабдомиолиза, увеличивается (снижается метаболизм аторвастатина в печени).

Ингибиторы изофермента CYP3А4: аторвастатин метаболизируется с помощью изофермента CYP3А4. Эритромицин, ингибитор CYP3А4, повышал концентрацию аторвастатина в плазме крови на 40%. Одновременный прием аторвастатина и ингибиторов CYP3А4, некоторых макролидных антибиотиков (например, эритромицина, кларитромицина), иммунодепрессантов (циклоспорина), противогрибковых средств, относящихся к азолам (например, итраконазол, кетоконазол), амиодарона, ингибиторов протеаз или антидепрессантов, нефазодона, может привести к взаимодействию, которое приведет к повышению концентрации аторвастатина в плазме крови.

Индукторы изофермента CYP3А4: одновременное применение аторвастатина и индукторов изофермента CYP3А4 (например, фенитоина, рифампицина) может привести к значительному снижению концентрации и аторвастатина в плазме крови. Вследствие наличия двойного механизма взаимодействия рифампицина (индукция изофермента CYP3А4 и ингибирование переносчика захвата гепатоцита ОАТР1В1), совместное применение аторвастатина и рифампицина приводило к среднему увеличению параметров C_max и AUC аторвастатина на 12 и 90% соответственно. Напротив, прием аторвастатина через некоторое время после приема рифампицина сопровождался значительным снижением (приблизительно на 80%) концентрации аторвастатина в плазме крови.

Варфарин: прием аторвастатина совместно с варфарином может привести к усилению антикоагулянтного эффекта с риском развития кровотечения. Пациенты, получающие варфарин, должны находиться под наблюдением врача, поскольку может потребоваться коррекция дозы антикоагулянта.

Никотиновая кислота: гиполипидемические дозы никотиновой кислоты (более 1 г/сут) могут повысить риск развития миопатии при одновременном приеме с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы. Редко, как следствие рабдомиолиза и миоглобинурии, может развиться почечная недостаточность. Поэтому необходимо рассмотреть соотношение польза/риск одновременного применения аторвастатина и никотиновой кислоты в липидснижающих дозах.

Антациды: одновременный прием внутрь суспензии, содержащей магния и алюминия гидроксиды, снижал концентрацию аторвастатина в плазме крови примерно на 35%, однако степень уменьшения содержания Хс-ЛПНП при этом не менялась.

Грейпфрутовый сок: грейпфрутовый сок содержит один или более компонентов, которые ингибируют CYP3A4, и поэтому может приводить к увеличению концентраций в плазме крови препаратов, метаболизм которых протекает с помощью изофермента CYP3A4. Потребление одного стакана (240 мл) грейпфрутового сока приводило к увеличению AUC аторвастатина на 37% и к снижению AUC активного орто-гидрокси-метаболита аторвастатина на 20.4%. Однако, большие количества грейпфрутового сока (более 1.2 л/сут в течение 5 дней) увеличивают AUC аторвастатина в 2.5 раза и AUC активных ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (аторвастатин и метаболиты) в 1.3 раза. Одновременный прием больших количеств грейпфрутового сока и аторвастатина не рекомендуется.

Пероральные контрацептивы: применение аторвастатина совместно с пероральным контрацептивом, содержащим норэтистерон и этинилэстрадиол, приводило к повышению концентраций норэтистерона и этинилэстрадиола в плазме крови. Этот эффект следует учитывать при выборе перорального контрацептива для женщины, получающей аторвастатин.

Колестипол: гиполипидемический эффект комбинации с колестиполом превосходит таковой для каждого препарата в отдельности, несмотря на снижение концентрации аторвастатина на 25% при его одновременном использовании с колестиполом.

Антипирин (феназон): одновременный прием многократных доз аторвастатина и феназона выявил незначительный эффект на клиренс феназона, либо отсутствие данного эффекта.

При длительном применении дигоксина одновременно с 10 мг аторвастатина наблюдалось небольшое увеличение равновесных концентраций дигоксина.

Оценка влияния амиодарона или верапамила на аторвастатин не проводилась. Известно, что оба препарата - амиодарон и верапамил - подавляют активность изофермента CYP3A4, и их одновременное применение с аторвастатином может привести к повышению концентрации аторвастатина.

При одновременном применении аторвастатина и фузидовой кислоты возможно развитие рабдомиолиза.

Система цитохрома 450

Рабепразол натрия, как и другие ингибиторы протонного насоса, метаболизируется с участием системы цитохрома Р450 (CYP450) в печени. В исследованиях in vitro на микросомах печени человека было показано, что рабепразол натрия метаболизируется изоферментами CYP2C19 и CYP3A4.

Исследования на здоровых добровольцах показали, что рабепразол натрия не имеет фармакокинетического или клинически значимого взаимодействия с лекарственными веществами, которые метаболизируются системой цитохрома Р450 - варфарином, фенитоином, теофиллином и диазепамом (независимо от того, как происходит метаболизм диазепама у пациентов, усиленно или слабо).

Было проведено исследование комбинированной терапии с антибактериальными препаратами. В данном четырехстороннем исследовании участвовали 16 здоровых добровольцев, которые получали 20 мг рабепразола, 1000 мг амоксициллина, 500 мг кларитромицина или комбинацию этих трех препаратов (РАК - рабепразол, амоксициллин, кларитромицин). Показатели AUC и С_max для кларитромицина и амоксициллина были схожими при сравнении комбинированной терапии с монотерапией. Показатели AUC и С_max для рабепразола увеличились на 11% и 34% соответственно, а для 14-гидроксикларитромицина (активного метаболита кларитромицина) AUC и С_max увеличились на 42% и 46% соответственно для комбинированной терапии в сравнении с монотерапией. Данное увеличение показателей воздействия рабепразола и кларитромицина не было признано клинически значимым.

Взаимодействие вследствие ингибирования секреции желудочного сока

Рабепразол натрия осуществляет устойчивое и продолжительное подавление секреции желудочного сока. Таким образом, может происходить взаимодействие с веществами, для которых абсорбция зависит от pH. При одновременном приеме с рабепразолом натрия абсорбция кетоконазола уменьшается на 30%, абсорбция дигоксина увеличивается на 22%. Следовательно, для некоторых пациентов должно проводиться наблюдение для решения вопроса о необходимости коррекции дозы при одновременном применении рабепразола натрия с кетоконазолом, дигоксином или другими лекарственными препаратами, для которых абсорбция зависит от pH.

Атазанавир

При одновременном приеме атазанавира 300 мг/ритонавира 100 мг с омепразолом (40 мг 1 раз/сут) или атазанавира 400 мг с лансопразолом (60 мг 1 раз/сут) здоровыми добровольцами наблюдалось существенное снижение воздействия атазанавира. Абсорбция атазанавира зависит от pH. Хотя одновременный прием с рабепразолом не изучался, схожие результаты ожидаются также для ингибиторов протонного насоса. Таким образом, не рекомендуется одновременный прием атазанавира с ингибиторами протонного насоса, включая рабепразол.

Антацидные средства

В клинических исследованиях антацидные средства применялись совместно с рабепразолом натрия. Клинически значимого взаимодействия рабепразола натрия с гелем гидроксида алюминия или гидроксидом магния не наблюдалось.

Прием пищи

В клиническом исследовании в ходе приема рабепразола натрия с обедненной жирами пищей клинически значимого взаимодействия не наблюдалось. Прием рабепразола натрия одновременно с обогащенной жирами пищей может замедлить всасывание рабепразола до 4 ч и более, однако С_max и AUC не изменяются.

Циклоспорин

Эксперименты in vitro с использованием микросом печени человека показали, что рабепразол ингибирует метаболизм циклоспорина с IC₅₀ 62 мкмоль, т.е. в концентрации, в 50 раз превышающей С_max для здоровых добровольцев после 20 дней применения рабепразола в дозе 20 мг. Степень ингибирования схожа с таковой для омепразола для эквивалентных концентраций.

Метотрексат

Согласно данным сообщений о нежелательных явлениях, данным опубликованных фармакокинетических исследований и данным ретроспективного анализа можно предположить, что одновременный прием ингибиторов протонной помпы и метотрексата (прежде всего в высоких дозах) может привести к повышению концентрации метотрексата и/или его метаболита гидроксиметотрексата и продлить время его выведения. Тем не менее, специальных исследований лекарственного взаимодействия метотрексата с ингибиторами протонной помпы не проводилось.

Данные о намеренной или случайной передозировке минимальны. Случаев тяжелой передозировки рабепразола не было отмечено.

Лечение: проведение симптоматической и поддерживающей терапии. Специфический антидот для рабепразола неизвестен. Рабепразол хорошо связывается с белками плазмы крови, поэтому слабо выводится при диализе.