Аторис Комби и Релпакс

Лечение артериальной гипертензии у пациентов с дислипидемией, состояние которых адекватно контролируется приемом амлодипина и аторвастатина в тех же дозировках, которые входят в состав фиксированных комбинаций амлодипина/аторвастатина (с или без клинически выраженной ИБС) и имеющих одно из следующих заболеваний: первичная гиперхолестеринемия, включая семейную гиперхолестеринемию (семейная гетерозиготная гиперхолестеринемия), либо комбинированная (смешанная) гиперлипидемия (соответствующая типу IIa и IIb по классификации Фредриксона); гомозиготная семейная гиперхолестеринемия; когда гиполипидемическая диета и другие нефармакологические методы лечения дислипидемии оказываются мало или неэффективными.

• купирование приступов мигрени с аурой и без ауры.

Внутрь, по 1 разовой дозе 1 раз/сут в любое время суток, независимо от времени приема пищи.

Применять комбинацию амлодипин/аторвастатин в качестве начальной монотерапии не рекомендуется, т.к. дозу фиксированной комбинации следует определять путем титрования дозы каждого компонента с учетом данных о дозах и способах применения амлодипина и аторвастатина.

Препарат принимают внутрь. Таблетки следует проглатывать целиком, запивая водой.

При появлении мигренозной головной боли Релпакс следует принимать как можно раньше, однако препарат эффективен и на более поздней стадии приступа мигрени.

Для взрослых пациентов (в возрасте 18-65 лет) рекомендуемая начальная доза составляет 40 мг.

Если мигренозная головная боль купируется, однако затем возобновляется в течение 24 ч, то Релпакс можно назначить повторно в той же дозе. Если необходима вторая доза, ее следует принимать не ранее чем через 2 ч после первой дозы.

Если первая доза препарата Релпакс не приводит к уменьшению головной боли в течение 2 ч, то для купирования того же приступа не следует принимать вторую дозу, т.к. в клинических исследованиях эффективность такого лечения не доказана. При этом пациенты, у которых не удалось купировать приступ, могут дать эффективный клинический ответ при следующем приступе.

Если прием препарата в дозе 40 мг не позволяет добиться адекватного эффекта, то при последующих приступах мигрени может быть эффективной доза 80 мг.

Суточная доза не должна превышать 160 мг.

У пациентов с легким или умеренным нарушением функции печени коррекция дозы не требуется.

Тяжелая артериальная гипотензия (систолическое АД менее 90 мм рт.ст.); шок (включая кардиогенный шок); гемодинамически нестабильная сердечная недостаточность после острого инфаркта миокарда; активные заболевания печени или стойкое повышение активности печеночных ферментов более чем в 3 раза выше нормы неясной этиологии; применение у женщин репродуктивного возраста, не пользующихся адекватными методами контрацепции; сочетанное применение с итраконазолом, кетоконазолом и телитромицином; возраст до 18 лет; беременность, период лактации (грудного вскармливания); повышенная чувствительность к амлодипину и другим производным дигидропиридина, аторвастатину.

С осторожностью

Артериальная гипотензия, острый инфаркт миокарда (и в течение 1 мес после него), ХСН неишемической этиологии III-IV ФК по классификации NYHA, СССУ, гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия, нарушение функции печени, пациенты, злоупотребляющие алкоголем и/или с заболеванием печени в анамнезе, пациенты с факторами риска развития рабдомиолиза (почечная недостаточность средней степени тяжести /КК менее 60 мл/мин/, тяжелые нарушения водно-электролитного баланса, эндокринные и метаболические нарушения, тяжелые острые инфекции /сепсис/, неконтролируемая эпилепсия, обширные хирургические вмешательства, травмы, гипотиреоз, собственный или семейный анамнез мышечных заболеваний, миотоксичность на фоне приема других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы или фибратов, состояния, сопровождающиеся увеличением концентрации аторвастатина в системном кровотоке), возраст старше 65 лет, т.к. с возрастом концентрация аторвастатина повышается.

• повышенная чувствительность к элетриптану или к любому другому компоненту препарата;
• тяжелые нарушения функции печени;
• возраст до 18 лет (данные по эффективности и безопасности применения препарата в этой возрастной группе ограничены);
• одновременный прием с ингибиторами CYP3A4 (кетоконазол, итраконазол, эритромицин, кларитромицин, джозамицин) и ингибиторами протеазы (ритонавир, индинавир и нелфинавир).

Как и у других агонистов рецепторов 5-гидрокситриптамина I типа (5-HT₁) противопоказания к применению элетриптана обоснованы его фармакодинамическими свойствами:

• неконтролируемая артериальная гипертензия;
• спазм коронарных артерий, ИБС (стенокардия, стенокардия Принцметала, перенесенный инфаркт миокарда, подтвержденная бессимптомная ишемия миокарда) или подозрение на ее наличие);
• аритмии;
• сердечная недостаточность;
• окклюзионные заболевания периферических сосудов;
• нарушение мозгового кровообращения или транзиторная ишемическая атака в анамнезе;
• совместное применение с другими агонистами 5-HT₁-рецепторов;
• в течение 24 ч до или после приема элетриптана нельзя применять эрготамин или производные эрготамина, в т.ч. метисергид (см. раздел "Лекарственное взаимодействие").

Релпакс не показан для купирования гемиплегической, офтальмоплегической или базилярной мигрени.

Пациенты с редкими наследственными заболеваниями, такими как непереносимость лактозы, дефицит лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция, не должны принимать препарат.

С осторожностью

• при одновременном применении элетриптана с другими препаратами, обладающими серотонинергической активностью, такими как СИОЗС (селективные ингибиторы обратного захвата серотонина) и СИОЗСН (селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина), необходимо соблюдать осторожность, т.к. в отдельных случаях имелись сообщения о развитии серотонинового синдрома при одновременном приеме элетриптана и других серотонинергических препаратов;
• применение препарата в дозе выше 40 мг у пациентов с нарушением функции почек (т.к. у таких пациентов эффект элетриптана на артериальное давление усиливается).

Определение частоты побочных реакций: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 до <1/10), нечасто (≥1/1 000 до <1/100), редко (≥1/10 000 до <1/1000), очень редко (<1/10 000).

Аторвастатин

Со стороны системы кроветворения: нечасто - тромбоцитопения.

Аллергические реакции: часто - повышенная чувствительность; очень редко - анафилактические реакции, ангионевротический отек, буллезная сыпь (в т.ч. многоформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз).

Со стороны обмена веществ и питания: часто - гипергликемия; нечасто - гипогликемия.

Психические расстройства: нечасто - бессонница, ночные кошмары.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль; нечасто - головокружение, гипестезии, дисгевзия, амнезия, парестезия; редко - периферическая невропатия (без дополнительных уточнений).

Со стороны органа слуха: нечасто - шум в ушах.

Со стороны дыхательной системы: часто - боль в груди, боль в носоглотке, носовое кровотечение.

Со стороны пищеварительной системы: часто - диарея, запор, метеоризм, тошнота, диспепсия, боль в животе; нечасто - рвота.

Со стороны гепатобилиарной системы: редко - гепатит, холестатическая желтуха, панкреатит; очень редко - печеночная недостаточность.

Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: часто - кожная сыпь, зуд; нечасто - алопеция.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - миалгия, артралгия, боль в спине; нечасто - миопатия; редко - миозит, рабдомиолиз, мышечные спазмы.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: нечасто - эректильная дисфункция; очень редко - гинекомастия.

Общие расстройства: часто - повышенная утомляемость, астения; нечасто - общая слабость; редко - периферические отеки.

Лабораторные показатели: часто - повышение активности печеночных трансаминаз, повышение активности КФК в сыворотке крови; нечасто - увеличение массы тела.

Амлодипин

Со стороны системы кроветворения: очень редко - тромбоцитопения, лейкопения.

Аллергические реакции: очень редко - повышенная чувствительность, крапивница, ангионевротический отек, многоформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, эксфолиативный дерматит, фотосенсибилизация.

Со стороны обмена веществ и питания: очень редко - гипергликемия.

Психические расстройства: нечасто - бессонница, лабильность настроения (включая беспокойство), депрессия; редко - спутанность сознания.

Со стороны нервной системы: часто - сонливость, головокружение, головная боль (особенно в начале лечения); нечасто - обморок, тремор, гипестезии, дисгевзия, парестезия; очень редко - мышечный гипертонус, периферическая невропатия.

Со стороны органа зрения: нечасто - нарушение зрения (включая диплопию).

Со стороны органа слуха: нечасто - шум в ушах.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - приливы крови к коже лица, периферические отеки лодыжек и стоп; нечасто - ощущение сердцебиения, выраженное снижение АД; очень редко - инфаркт миокарда (включая брадикардию желудочковую тахикардию и фибрилляцию предсердий), васкулит.

Со стороны дыхательной системы: нечасто - одышка, ринит; очень редко - кашель.

Со стороны ЖКТ: часто - боль в животе, тошнота; нечасто - рвота, диспепсия, нарушения функции кишечника (запор или диарея), сухость слизистой оболочки полости рта; очень редко - панкреатит, гастрит, гипертрофический гингивит.

Со стороны гепатобилиарной системы: очень редко - гепатит, холестатическая желтуха.

Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: нечасто - алопеция, пурпура, нарушение пигментации кожи, гипергидроз, кожная сыпь, зуд, экзантема.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - отек голеностопных суставов; нечасто - артралгия, миалгия, мышечные спазма, боль в спине.

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто - нарушение мочеиспускания, никтурия, поллакиурия.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: нечасто - эректильная дисфункция, гинекомастия.

Общие расстройства: часто - отек, повышенная утомляемость; нечасто - астения, боль в груди, боль, общее недомогание.

Лабораторные показатели: нечасто - увеличение или снижение массы тела; редко - повышение активности печеночных трансаминаз.

В целом Релпакс переносится хорошо. Обычно побочные эффекты носят преходящий характер, слабо или умеренно выражены и проходят самостоятельно без дополнительного лечения. Частота побочных реакций у пациентов, принимающих препарат 2 раза в течение 24 ч в одной и той же дозе для купирования приступа, подобны таковым у пациентов, принимающих препарат однократно. Основные побочные эффекты, зарегистрированные при лечении препаратом Релпакс , типичны для всего класса агонистов серотониновых 5-НТ₁-рецепторов.

При применении агонистов серотониновых 5-НТ₁-рецепторов, в т.ч. препарата Релпакс , сообщалось о случаях серьезных сердечно-сосудистых побочных эффектов, в некоторых случаях с летальным исходом. Данные реакции отмечались крайне редко и наблюдались преимущественно у пациентов с сопутствующими факторами риска.

У пациентов, принимающих Релпакс в терапевтических дозах, наблюдались следующие побочные реакции (с частотой ≥1%, по сравнению с плацебо). Эти явления были распределены по следующим категориям в соответствии с частотой: часто (≥1/100 до <1/10), нечасто (≥1/1000 до 1/100), редко (≥1/10000 до 1/1000).

Со стороны дыхательной системы: часто - фарингит, ринит, ощущение "стеснения" в горле; нечасто - одышка, зевота; редко - инфекции дыхательных путей, бронхоспазм, изменение тембра голоса.

Со стороны лимфатической системы: редко - лимфаденопатия.

Со стороны обмена веществ: нечасто - анорексия.

Психические нарушения: нечасто - нарушение мышления, ажитация, спутанность сознания, деперсонализация, эйфория, депрессия, бессонница; редко - эмоциональная лабильность.

Со стороны нервной системы: часто - сонливость, головная боль, головокружение, ощущение "покалывания" или другие нарушения чувствительности, гипертонус мышц, гипестезия, миастения; нечасто - тремор, гиперестезия, атаксия, гипокинезия, нарушение речи, ступорозное состояние, нарушение вкусовых ощущений.

Со стороны органа зрения: нечасто - нарушение зрения, боль в глазах, светобоязнь и нарушение слезоотделения; редко - конъюнктивит.

Со стороны органов слуха и равновесия: часто - вертиго; нечасто - боль в ушах, звон в ушах.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - ощущение сердцебиения, тахикардия; редко - стенокардия, повышение АД, брадикардия, шок.

Со стороны пищеварительной системы: часто - боли в животе, тошнота, сухость слизистой оболочки полости рта, диспепсия; нечасто - диарея, глоссит; редко - запор, эзофагит, отек языка, отрыжка.

Со стороны гепатобилиарной системы: редко - гипербилирубинемия, повышение активности ACT.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто - повышенное потоотделение; нечасто - сыпь, кожный зуд; редко - кожные заболевания, крапивница.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - боль в спине, боль в мышцах; нечасто - боль в суставах, артроз и боль в костях; редко - артрит, миопатия, миалгия, судороги.

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто - учащенное мочеиспускание, полиурия.

Со стороны репродуктивной системы: редко - боль в молочных железах, меноррагия.

Общие нарушения: часто - ощущение тепла или "приливы" жара к лицу, озноб, астения, симптомы со стороны грудной клетки (боль, чувство сжатия, давления); нечасто - общая слабость, отечность лица, жажда, периферические отеки.

Побочные эффекты, о которых сообщалось в постмаркетинговых исследованиях

Со стороны иммунной системы: аллергические реакции, ангионевротический отек.

Со стороны нервной системы: редко - обморочные состояния.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: повышение АД, ишемия или инфаркт миокарда, спазм коронарных артерий.

Со стороны пищеварительной системы: как и при применении некоторых других агонистов серотониновых 5-HT_1B/1D-рецепторов, были получены редкие сообщения об ишемическом колите, рвоте.

Комбинированное лекарственное средство: аторвастатин - гиполипидемическое средство, ингибитор ГМГ-КоА (3-гидрокси-3-метилглютарил-коэнзим А)-редуктазы, амлодипин - производное дигидропиридина, блокатор медленных кальциевых каналов (БМКК). Терапия комбинированным препаратом приводит к дозозависимому снижению систолического и диастолического АД и концентрации холестерина липопротеинов низкой плотности (Хс-ЛПНП).

По влиянию на систолическое и диастолическое АД или концентрацию Хс-ЛПНП данная комбинация существенно не отличается от монотерапии амлодипином и аторвастатином.

Амлодипин блокирует поступление ионов кальция через мембраны в гладкомышечные клетки миокарда и сосудов. Механизм гипотензивного действия амлодипина обусловлен прямым расслабляющим влиянием на гладкие мышцы сосудов. Точный механизм действия амлодипина при стенокардии окончательно не установлен, но амлодипин уменьшает ишемию путем расширения периферических артериол, что приводит к уменьшению ОПСС, т.е. снижению постнагрузки на сердце. Т.к. ЧСС не изменяется, уменьшение нагрузки на сердце приводит к снижению потребления энергии и потребности в кислороде. Кроме того, механизм действия амлодипина, вероятно, также связан с расширением главных коронарных артерий и коронарных артериол как в неизмененных, так и в ишемизированных зонах миокарда. Их дилатация увеличивает поступление кислорода в миокард у пациентов с вазоспастической стенокардией (стенокардия Принцметала или вариантная стенокардия).

У пациентов с артериальной гипертензией прием амлодипина в разовой суточной дозе обеспечивает клинически значимое снижение АД на протяжении 24 ч как в положении лежа, так и стоя. Благодаря медленному началу действия амлодипин не вызывает острую артериальную гипотензию.

Амлодипин не оказывает неблагоприятного влияния на обмен веществ и липиды плазмы крови и может применяться у пациентов с бронхиальной астмой, сахарным диабетом и подагрой.

У пациентов с сердечной недостаточностью II-IV функционального класса (по классификации NYHA) прием амлодипина не приводил к ухудшению клинического состояния (переносимости физической нагрузки, фракции выброса левого желудочка сердца и клинической симптоматики).

Аторвастатин селективно и конкурентно ингибирует ГМГ-КоА-редуктазу, которая катализирует превращение 3-гидрокси-3-метилглютарилкоэнзима А в мевалоновую кислоту — предшественник стероидов, включая холестерин (Хс). Триглицериды и холестерин в печени включаются в состав Хс-ЛПОНП, поступают в плазму крови и транспортируются к периферическим тканям. Хс-ЛПНП образуется из Хс-ЛПОНП в ходе взаимодействия с Хс-ЛПНП-рецепторами, характеризующимися высоким сродством к данным липопротеидам.

Аторвастатин снижает концентрации Хс и липопротеинов в плазме крови путем ингибирования ГМГ-КоА-редуктазы и синтеза холестерина в печени и увеличении числа печеночных Хс-ЛПНП-рецепторов на поверхности клетки, что приводит к усилению захвата и катаболизма Хс-ЛПНП. Аторвастатин снижает образование Хс-ЛПНП, обеспечивает значительное и стойкое повышение активности Хс-ЛПНП-рецепторов, в сочетании с благоприятным изменением качества ЛПНП частиц.

Снижает концентрации общего Хс (30-46%), Хс-ЛПНП (41-61%), аполипопротеина В (34-50%) и триглицеридов (14-33%), при этом приводя к увеличению концентрации холестерина ЛПВП (Хс-ЛПВП) и аполипопротеина А1. Данные результаты одинаковы для пациентов с гетерозиготной наследственной гиперхолестеринемией, ненаследственными формами гиперхолестеринемии, а также смешанной гиперлипидемией, включая пациентов с сахарным диабетом 2 типа.

Аторвастатин эффективен для снижения концентрации Хс-ЛПНП у пациентов с гомозиготной наследственной гиперхолестеринемией, т.е. у популяции, обычно резистентной к терапии другими гиполипидемическими средствами. Достоверно снижает риск развития ишемических осложнений (в т.ч. летальный исход инфаркта миокарда) на 16%, риск повторной госпитализации по поводу стенокардии, сопровождающейся признаками ишемии миокарда - на 26%. Влияние аторвастатина на риск ишемических исходов и летальности не зависело от исходной концентрации Хс-ЛПНП и было сопоставимым у пациентов с инфарктом миокарда без зубца Q и нестабильной стенокардией, мужчин и женщин, пациентов моложе и старше 65 лет.

Элетриптан является представителем группы селективных агонистов серотониновых сосудистых 5-НТ_1B- и нейрональных 5-НТ_1D-рецепторов. Элетриптан обладает также высоким сродством к серотониновым 5-HT_1F-рецепторам и оказывает умеренное действие на серотониновые 5-НТ_1A-, 5-НТ_2B-, 5-НТ_1E- и 5-НТ₇-рецепторы.

По сравнению с суматриптаном, элетриптан проявляет значительно большую селективность в отношении серотониновых рецепторов, расположенных в сонных артериях, чем в отношении серотониновых рецепторов, расположенных в коронарных и бедренных артериях. Способность элетриптана суживать внутричерепные кровеносные сосуды, а также его ингибирующее действие в отношении нейрогенного воспаления может обусловливать его противомигренозную активность.

После приема внутрь амлодипин хорошо всасывается, C_max в плазме достигается через 6-12 ч. Абсолютная биодоступность 64-80%. Биодоступность амлодипина не изменяется при приеме пищи. V_d составляет приблизительно 21 л/кг. Приблизительно 97% циркулирующего амлодипина связывается с белками плазмы крови. C_ss амлодипина в плазме крови достигаются через 7-8 дней регулярного приема. Амлодипин метаболизируется в печени с образованием неактивных метаболитов, 10% неизмененного амлодипина и 60% метаболитов выводятся почками. Выведение из плазмы крови является двухфазным с конечным T_1/2 30-50 ч. У пациентов пожилого возраста отмечена тенденция к снижению клиренса амлодипина, что приводит к увеличению AUC и T_1/2. У пациентов различных возрастных групп с хронической сердечной недостаточностью (ХСН) наблюдалось увеличение AUC и T_1/2. Подобное увеличение AUC отмечалось у пациентов с печеночной недостаточностью. У пациентов с нарушениями функции печени T_1/2 увеличивается.

Аторвастатин быстро всасывается после приема внутрь; C_max в плазме достигаются в течение 1-2 ч. Степень абсорбции увеличивается в зависимости от дозы аторвастатина. Абсолютная биодоступность аторвастатина составляет приблизительно 12%, а системная биодоступность ингибирующей активности в отношении ГМГ-КоА-редуктазы-приблизительно 30%. Низкая системная биодоступность обусловлена пресистемным метаболизмом (всасыванием) в слизистой оболочке ЖКТ и/или метаболизмом при "первом прохождении" через печень. Средний V_d аторвастатина составляет приблизительно 381 л. Аторвастатин более чем на 98% связывается с белками плазмы крови. Аторвастатин метаболизируется с помощью изоферментов системы цитохрома Р450 3А4 до орто- и парагидроксилированных производных и различных продуктов бета-окисления. Кроме других путей метаболизма, эти продукты в дальнейшем метаболизируются посредством конъюгации с глюкуронидом. In vitro ингибирование ГМГ-КоА- редуктазы орто- и парагидроксилированными метаболитами эквивалентно ингибированию, наблюдающемуся для аторвастатина. Примерно 70% снижения активности ГМГ-КоА-редуктазы происходит за счет действия активных циркулирующих метаболитов. Аторвастатин выводится в основном с желчью после печеночного и/или внепеченочного метаболизма. Однако лекарственное средство, по-видимому, не подвергается существенной кишечно-печеночной рециркуляции. Средний T_1/2 из плазмы крови составляет приблизительно 14 ч. Вследствие действия активных метаболитов, период половинного снижения ингибирующей активности ГМГ-КоА-редуктазы составляет приблизительно 20-30 ч. Концентрации аторвастатина и его метаболитов в плазме крови у здоровых добровольцев пожилого возраста выше, чем у здоровых добровольцев молодого возраста, хотя гиполипидемические эффекты сопоставимы с таковыми у молодых. Концентрация аторвастатина в плазме крови у женщин отличается от таковой у мужчин (C_max у женщин примерно на 20% выше, а AUC на 10% ниже), однако клинически значимых различий влияния препарата на липидный обмен у мужчин и женщин не выявлено. Концентрации аторвастатина и его метаболитов в плазме крови значительно повышены (C_max приблизительно в 16 раз, AUC - в 11 раз) у пациентов с хроническим заболеванием печени, вызванным чрезмерным употреблением алкоголя (класс В по классификации Чайлд-Пью).

Всасывание

После приема внутрь элетриптан быстро и достаточно полно всасывается из ЖКТ (абсорбция составляет около 81%). Абсолютная биодоступность при приеме внутрь у мужчин и женщин составляет около 50%. Т_max после приема внутрь в плазме крови в среднем составляло 1.5 ч. В диапазоне терапевтических доз (20-80 мг) фармакокинетика элетриптана характеризуется линейной зависимостью.

C_max элетриптана в плазме крови и AUC увеличивались примерно на 20-30% при приеме препарата после употребления жирной пищи. При приеме внутрь во время приступа мигрени AUC уменьшалась примерно на 30%, Т_max в плазме крови увеличивалось до 2.8 ч.

При регулярном применении (по 20 мг 3 раза/сут) в течение 5-7 дней фармакокинетика элетриптана оставалась линейной с предсказуемой кумуляцией. При назначении в более высоких дозах (40 мг 3 раза/сут и 80 мг 2 раза/сут) в течение 7 дней кумуляция элетриптана превышала ожидаемую (примерно на 40%).

Распределение

V_d элетриптана при в/в введении составляет 138 л, что указывает на хорошее распределение в ткани. Элетриптан умеренно связывается с белками (примерно на 85%).

Метаболизм

Исследования in vitro свидетельствуют о том, что первичный метаболизм элетриптана происходит под действием изофермента CYP3A4 в печени. Этот факт подтверждается повышением концентраций элетриптана в плазме крови при одновременном применении эритромицина, который является мощным селективным ингибитором CYP3A4. Исследования in vitro демонстрируют также небольшое участие CYP2D6 в метаболизме элетриптана, хотя в клинических исследованиях не выявлено клинического эффекта полиморфизма этого фермента на фармакокинетические параметры элетриптана.

Идентифицировано два основных циркулирующих метаболита, доля которых составляет значительную часть общей радиоактивности плазмы крови после введения элетриптана, меченного изотопом углерода ¹⁴С. В экспериментах in vitro метаболит, образующийся в результате N-окисления, не обладал активностью, в то время как метаболит, образующийся в результате N-деметилирования, по активности был сопоставим с элетриптаном. Третий компонент радиоактивной плазмы не идентифицирован. Полагают, что он представляет собой смесь гидроксилированных метаболитов, которые также выводятся почками и через кишечник.

Концентрация активного N-деметилированного метаболита в плазме крови составляет всего 10-20% от концентрации элетриптана и, соответственно, не вносит значительного вклада в его терапевтический эффект.

Выведение

Общий клиренс элетриптана из плазмы крови после в/в введения составляет в среднем 36 л/ч, а T_1/2 - примерно 4 ч. Средний почечный клиренс после приема внутрь равен примерно 3.9 л/ч. Доля внепочечного клиренса составляет примерно 90% от общего клиренса; это свидетельствует о том, что элетриптан выводится, главным образом, в виде метаболитов почками и через кишечник.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Результаты мета-анализа клинико-фармакологических исследований и популяционного фармакокинетического анализа свидетельствуют о том, что пол не оказывает клинически значимого влияния на концентрацию элетриптана в плазме крови.

У людей пожилого возраста (65-93 года) выявлено небольшое и статистически незначимое снижение (на 16%) клиренса элетриптана и статистически значимое увеличение T_1/2 (примерно с 4.4 до 5.7 ч) по сравнению с таковыми у молодых людей. Эффект элетриптана на АД у пожилых людей может быть более выраженным по сравнению с пациентами более молодого возраста.

У пациентов с нарушением функции печени (классы А и В по шкале Чайлд-Пью) выявлено статистически значимое увеличение AUC (на 34%) и T_1/2, а также небольшое увеличение C_max (на 18%), однако эти небольшие изменения не считаются клинически незначимыми.

У пациентов с легким (КК 61-89 мл/мин), умеренным (КК 31-60 мл/мин) и выраженным (КК <30 мл/мин) нарушением функции почек не выявлено статистически значимых изменений фармакокинетики элетриптана или связывания его с белками плазмы крови.

Противопоказано применение при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

Опыта клинического применения Релпакса у беременных женщин нет. В исследованиях на животных препарат не оказывал тератогенного действия. Релпакс следует назначать только в тех случаях, когда ожидаемая польза для матери значительно превышает возможный риск для плода.

Релпакс выводится с грудным молоком у женщин. При однократном приеме препарата Релпакс в дозе 80 мг выведение с грудным молоком в течение 24 ч составило в среднем 0.02% от принятой дозы. Риск воздействия препарата на новорожденного можно свести к минимуму, если не кормить его грудью в течение 24 ч после приема элетриптана.

Противопоказан:

• возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).

Противопоказано применение препарата у пациентов в возрасте до 18 лет.

У пациентов с ХСН (III-IV ФК по классификации NYHA) неишемической этиологии при применении амлодипина существует вероятность возникновения отека легких. Поэтому при применении данной комбинации требуется осторожность.

Перед началом лечения аторвастатином и периодически во время лечения необходимо контролировать функцию печени. В случае повышения активности печеночных ферментов, превышающих ВГН в 3 раза, рекомендуется снизить дозу или прекратить применение. У пациентов с нарушениями функции печени T_1/2 амлодипина увеличивается, поэтому при применении данной комбинации требуется осторожность..

Диагноз миопатии следует предполагать у пациентов, принимающих ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, у которых отмечаются: необъяснимые симптомы, например, боль или болезненность мышц, мышечная слабость или мышечные судороги. В таких случаях необходим контроль активности КФК. Активность КФК не следует измерять после интенсивных физических нагрузок или при наличии вероятной альтернативной причины повышения активности КФК. Если активность КФК значительно превышает норму (более чем в 5 раз выше ВГН), активность КФК следует определять регулярно в течение 5-7 дней для подтверждения результатов.

Активность КФК необходимо определять перед началом лечения аторвастатином в следующих ситуациях: нарушение функции почек; гипотиреоз; собственный или семейный анамнез мышечных заболеваний; наличие в анамнезе миотоксичности на фоне приема других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы или фибратов; заболевания печени в анамнезе и/или злоупотребление алкоголем; у пациентов пожилого возраста (> 65 лет) в случае наличия факторов риска развития рабдомиолиза. Следует тщательно взвесить ожидаемую пользу и риск лечения и регулярно наблюдать пациентов. Если активность КФК повышена более чем в 5 раз по сравнению с ВГН, начинать лечение не следует.

Рекомендуется проинформировать пациентов о необходимости незамедлительно сообщать врачу о случаях неожиданного появления мышечных болей, мышечной слабости или спазмах, особенно в сочетании с недомоганием или лихорадкой.

Если мышечная боль, слабость или судороги возникают в процессе лечения, следует контролировать активность КФК. Если будет установлено, что активность КФК более чем в 5 раз превысила ВГН, лечение следует прекратить.

Если мышечные симптомы резко выражены и вызывают ежедневный дискомфорт в течение всего дня, даже в том случае, если активность КФК повышена менее чем в 5 раз в сравнении с ВГН, лечение следует прекратить.

Повышение активности КФК следует учитывать при дифференциальной диагностике болей в грудной клетке при оценке вероятности развития инфаркта миокарда. При применении аторвастатина, как и других препаратов этого класса, описаны редкие случаи рабдомиолиза с острой почечной недостаточностью, обусловленной миоглобинурией.

Совместный прием данной комбинации и дантролена (раствор для инфузий), гемфиброзила или других фибратов не рекомендован.

При совместном применении циклоспорина, никотиновой кислоты в липидснижающих дозах (более 1 г/сут), производных фиброевой кислоты, макролидных антибиотиков, включая эритромицин, кларитромицин, противогрибковых препаратов, относящихся к азолам (итраконазол, кетоконазол), нефазодона, а также ингибиторов протеазы ВИЧ увеличивается риск развития миопатии в ходе лечения ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Следует соблюдать осторожность при вождении автотранспорта и управлении механизмами при приеме препаратов, содержащих комбинацию амлодипин/аторвастатин, учитывая возможность чрезмерного снижения АД, головокружения и обморока.

Не рекомендуется применение препарата Релпакс в сочетании с мощными ингибиторами изофермента CYP3A4, в частности кетоконазолом, итраконазолом, эритромицином, кларитромицином, джозамицином и ингибиторами протеазы ВИЧ, такими как ритонавир, индинавир и нелфинавир (см. раздел "Лекарственное взаимодействие"). Кроме того, Релпакс не следует принимать в течение 72 ч после завершения приема ингибиторов изофермента CYP3A4.

Как и другие агонисты серотониновых 5-HT₁-рецепторов, Релпакс следует применять только в тех случаях, когда диагноз мигрени не вызывает сомнения. Релпакс , как и другие агонисты серотониновых 5-HT₁-рецепторов, не следует назначать для лечения атипичных головных болей, которые могут быть связаны с серьезными заболеваниями (инсульт, разрыв аневризмы), когда сужение сосудов головного мозга может быть вредным.

На фоне применения агонистов серотониновых 5-HT₁-рецепторов отмечались случаи развития кровоизлияния в головной мозг, субарахноидального кровоизлияния, инсульта или других цереброваскулярных нарушений, в некоторых случаях с летальным исходом. В нескольких случаях цереброваскулярное нарушение было основным заболеванием и агонисты серотониновых 5-HT₁-рецепторов применяли некорректно, трактовав симптомы, как признаки мигрени. Следует учитывать, что у пациентов с мигренью может быть повышен риск цереброваскулярных осложнений (например, инсульта, кровоизлияния и транзиторной ишемической атаки).

При одновременном применении элетриптана и СИОЗС (например, флуоксетин, пароксетин, сертралин, флувоксамин, циталопрам, эсциталопрам) и СИОЗСН (например, венлафаксин, дулоксетин) возможно развитие потенциально жизнеугрожающего серотонинового синдрома (см. разделы "С осторожностью" и "Лекарственное взаимодействие"). Данный синдром может проявляться следующими симптомами: нарушение психического статуса (например, ажитация, галлюцинации, кома), нестабильность вегетативной нервной системы (например, тахикардия, колебания АД, гипертермия), нарушение функции нейромышечной системы (например, гиперрефлексия, нарушение координации) и/или симптомы нарушения функции пищеварительной системы (например, тошнота, рвота, диарея).

Не рекомендуется применять препарат Релпакс у пациентов с факторами риска развития ИБС (например, артериальная гипертензия, гиперхолестеринемия, курение, ожирение, сахарный диабет, отягощенный семейный анамнез, женщины в состоянии хирургической или физиологической менопаузы или мужчины в возрасте старше 40 лет) до тех пор, пока не будет проведено тщательное обследование системы кровообращения и не будет исключено сердечно-сосудистое заболевание. Чувствительность методов оценки состояния сердечно-сосудистой системы достаточно мала. В связи с этим, если в анамнезе пациента, на ЭКГ или при проведении других диагностических процедур обнаруживались признаки, характерные для артериального вазоспазма или ишемии миокарда, применять элетриптан не рекомендуется (см. раздел "Противопоказания").

У пациентов с факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний, но у которых оценка состояния сердечно-сосудистой системы показала удовлетворительный результат, рекомендуется первую дозу элетриптана принимать под наблюдением врача, кроме пациентов, которые ранее получали элетриптан. Т.к. ишемия миокарда может возникнуть в отсутствии клинических симптомов, следует рассмотреть возможность проведения ЭКГ сразу после приема препарата Релпакс .

Пациенты с факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний, как описано выше, получающие элетриптан длительно, но с перерывами, должны периодически проходить обследование сердечно-сосудистой системы, поскольку они продолжают терапию элетриптаном.

Систематическое следование вышеизложенным рекомендациям приводит к снижению случаев, когда пациенты с недиагностируемыми сердечно-сосудистыми заболеваниями получают терапию элетриптаном.

При применении агонистов серотониновых 5-НТ₁-рецепторов сообщалось о случаях тяжелых нарушений сердечной функции, в т.ч. инфаркте миокарда, жизнеугрожающих нарушениях сердечного ритма и летальных исходах, развивавшихся в первые несколько часов после приема препарата. Учитывая широту применения агонистов серотониновых 5-НТ₁-рецепторов у пациентов с мигренью, частота возникновения данных реакций крайне низка.

Во время проведения клинических исследований были получены следующие сообщения. Среди пациентов, у которых проводили диагностическую коронарную ангиографию, у одного пациента, получающего элетриптан в/в (C_max 127 нг/мл, что эквивалентно 60 мг элетриптана для приема внутрь) со стенокардией в анамнезе, артериальной гипертензией и гиперхолестеринемией, возникло чувство стеснения в грудной клетке, а также был выявлен эпизод коронарного ангиоспазма (подтвержденный ангиографией) без изменений на ЭКГ, характерных для ишемии. Кроме того, сообщалось об одном случае развития фибрилляции предсердий у пациента с таким же нарушением ритма в анамнезе.

В постмаркетинговом периоде сообщалось о случаях развития тяжелых сердечно-сосудистых осложнений, некоторые из которых с летальным исходом. В очень редких случаях данные осложнения возникали в отсутствии каких-либо признаков сердечно-сосудистого заболевания. Тем не менее, учитывая трудность контроля сообщений, полученных в постмаркетинговом периоде, невозможно окончательно определить взаимосвязь данных случаев с приемом элетриптана.

Релпакс не следует назначать без предварительного обследования больным, у которых вероятно наличие сердечно-сосудистых заболеваний или повышен риск их развития (см. раздел "Противопоказания"). Системного изучения элетриптана у больных с сердечной недостаточностью не проводилось. Применение элетриптана, как и других агонистов серотониновых 5НТ₁-рецепторов, у этих пациентов не рекомендуется.

Релпакс эффективен в лечении мигрени с аурой и без ауры и мигрени, сопутствующей менструальному циклу. Релпакс , принимаемый во время появления ауры, не препятствует развитию головной боли, поэтому его следует принимать только во время фазы головной боли.

В клинических исследованиях установлено, что Релпакс является эффективным также для купирования симптомов, сопровождающих мигрень, таких как тошнота, рвота, фотофобия, фонофобия, и в лечении возврата головной боли в течение приступа.

Релпакс не следует принимать профилактически.

При применении препарата Релпакс в терапевтических дозах 60 мг и более регистрировали незначительное преходящее повышение АД. АД повышалось чаще у пациентов с нарушением функции почек (максимально систолическое давление повышалось на 14-17 мм рт.ст., а диастолическое на 14-21 мм рт.ст. от исходного уровня и на 3-4 мм рт.ст. выше, чем у здоровых добровольцев) и пожилых людей.

Следует учитывать, что неограниченное применение противомигренозных лекарственных средств может приводить к хроническим ежедневным головным болям. Случаи чрезмерного применения любых триптанов чаще всего наблюдаются у пациентов с ежедневными головными болями.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

У некоторых больных мигрень или прием агонистов серотониновых 5-HT₁-рецепторов, включая элетриптан, могут сопровождаться сонливостью или головокружением. При выполнении задач, требующих повышенного внимания, таких как вождение автомобиля и работа со сложной техникой, следует проявлять осторожность во время приступов мигрени и после приема препарата Релпакс .

При одновременном применении с баклофеном усиливается гипотензивный эффект. Может потребоваться контроль АД и снижение дозы гипотензивного лекарственного средства.

Нельзя исключать, что мощные ингибиторы изофермента CYP3A4 (например, кетоконазол, итраконазол, ритонавир) способны увеличивать концентрацию амлодипина в плазме крови.

Противоэпилептические средства (например, карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, фосфенитоин, примидон), рифампицин: из-за индуцирования метаболизма амлодипина можно ожидать снижение концентрации блокаторов медленных кальциевых каналов (в частности амлодипина) в плазме крови.

Блокаторы α₁-адренорецепторов (празозин, альфузозин, доксазозин, тамсулозин, теразозин): можно ожидать усиления гипотензивного эффекта с риском развития выраженной ортостатической гипотензии.

Амифостин: усиление гипотензивного эффекта из-за проявления нежелательных явлений амифостина.

Трициклические антидепрессанты/нейролептики: увеличивается риск развития артериальной гипотензии или ортостатической гипотензии (аддитивный эффект).

Бета-адреноблокаторы (бисопролол, карведилол, метопролол): риск развития артериальной гипотензии или сердечной недостаточности в случае латентной или неконтролируемой сердечной недостаточности (отрицательный инотропный эффект бета-адреноблокаторов может усиливаться). В случае одновременного применения амлодипина и бета-адреноблокаторов симпатические рефлекторные реакции, проявляющиеся как результат чрезмерного гемодинамического эффекта, могут ослабевать.

ГКС, тетракозактид: гипотензивный эффект может уменьшаться из-за снижения абсорбции натрия и воды, вызываемого ГКС.

Другие гипотензивные средства: сопутствующий прием гипотензивных средств (бета-адреноблокаторы, антагонисты рецептора ангиотензина II, диуретики, ингибиторы АПФ) может усиливать гипотензивный эффект амлодипина. Одновременное применение с нитратами или другими сосудорасширяющими средствами может привести к дополнительному снижению АД.

Силденафил: при первичной артериальной гипертензии однократный прием 100 мг силденафила не оказывал влияния на фармакокинетические параметры амлодипина. При приеме амлодипина в комбинации с силденафилом каждое лекарственное средство снижает АД независимо от другого.

При совместном применении блокаторов медленных кальциевых каналов с препаратами лития возможно усиление проявления их нейротоксичности (тошнота, рвота, диарея, атаксия, тремор, шум в ушах).

Препараты кальция могут уменьшать эффект блокаторов медленных кальциевых каналов. Хотя при изучении амлодипина отрицательного инотропного действия обычно не наблюдали, тем не менее, некоторые блокаторы медленных кальциевых каналов могут усиливать выраженность отрицательного инотропного действия антиаритмических средств, вызывающих удлинение интервала QT (например, амиодарон и хинидин).

Итраконазол, кетоконазол: риск дозозависимых нежелательных явлений, например, рабдомиолиза, увеличивается (снижается метаболизм аторвастатина в печени).

Телитромицин: риск дозозависимых нежелательных явлений, например, рабдомиолиза, увеличивается (снижается метаболизм аторвастатина в печени).

Гемфиброзил и другие производные фиброевой кислоты: риск дозозависимых нежелательных явлений, например, рабдомиолиза, увеличивается (снижается метаболизм аторвастатина в печени).

Ингибиторы изофермента CYP3А4: аторвастатин метаболизируется с помощью изофермента CYP3А4. Эритромицин, ингибитор CYP3А4, повышал концентрацию аторвастатина в плазме крови на 40%. Одновременный прием аторвастатина и ингибиторов CYP3А4, некоторых макролидных антибиотиков (например, эритромицина, кларитромицина), иммунодепрессантов (циклоспорина), противогрибковых средств, относящихся к азолам (например, итраконазол, кетоконазол), амиодарона, ингибиторов протеаз или антидепрессантов, нефазодона, может привести к взаимодействию, которое приведет к повышению концентрации аторвастатина в плазме крови.

Индукторы изофермента CYP3А4: одновременное применение аторвастатина и индукторов изофермента CYP3А4 (например, фенитоина, рифампицина) может привести к значительному снижению концентрации и аторвастатина в плазме крови. Вследствие наличия двойного механизма взаимодействия рифампицина (индукция изофермента CYP3А4 и ингибирование переносчика захвата гепатоцита ОАТР1В1), совместное применение аторвастатина и рифампицина приводило к среднему увеличению параметров C_max и AUC аторвастатина на 12 и 90% соответственно. Напротив, прием аторвастатина через некоторое время после приема рифампицина сопровождался значительным снижением (приблизительно на 80%) концентрации аторвастатина в плазме крови.

Варфарин: прием аторвастатина совместно с варфарином может привести к усилению антикоагулянтного эффекта с риском развития кровотечения. Пациенты, получающие варфарин, должны находиться под наблюдением врача, поскольку может потребоваться коррекция дозы антикоагулянта.

Никотиновая кислота: гиполипидемические дозы никотиновой кислоты (более 1 г/сут) могут повысить риск развития миопатии при одновременном приеме с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы. Редко, как следствие рабдомиолиза и миоглобинурии, может развиться почечная недостаточность. Поэтому необходимо рассмотреть соотношение польза/риск одновременного применения аторвастатина и никотиновой кислоты в липидснижающих дозах.

Антациды: одновременный прием внутрь суспензии, содержащей магния и алюминия гидроксиды, снижал концентрацию аторвастатина в плазме крови примерно на 35%, однако степень уменьшения содержания Хс-ЛПНП при этом не менялась.

Грейпфрутовый сок: грейпфрутовый сок содержит один или более компонентов, которые ингибируют CYP3A4, и поэтому может приводить к увеличению концентраций в плазме крови препаратов, метаболизм которых протекает с помощью изофермента CYP3A4. Потребление одного стакана (240 мл) грейпфрутового сока приводило к увеличению AUC аторвастатина на 37% и к снижению AUC активного орто-гидрокси-метаболита аторвастатина на 20.4%. Однако, большие количества грейпфрутового сока (более 1.2 л/сут в течение 5 дней) увеличивают AUC аторвастатина в 2.5 раза и AUC активных ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (аторвастатин и метаболиты) в 1.3 раза. Одновременный прием больших количеств грейпфрутового сока и аторвастатина не рекомендуется.

Пероральные контрацептивы: применение аторвастатина совместно с пероральным контрацептивом, содержащим норэтистерон и этинилэстрадиол, приводило к повышению концентраций норэтистерона и этинилэстрадиола в плазме крови. Этот эффект следует учитывать при выборе перорального контрацептива для женщины, получающей аторвастатин.

Колестипол: гиполипидемический эффект комбинации с колестиполом превосходит таковой для каждого препарата в отдельности, несмотря на снижение концентрации аторвастатина на 25% при его одновременном использовании с колестиполом.

Антипирин (феназон): одновременный прием многократных доз аторвастатина и феназона выявил незначительный эффект на клиренс феназона, либо отсутствие данного эффекта.

При длительном применении дигоксина одновременно с 10 мг аторвастатина наблюдалось небольшое увеличение равновесных концентраций дигоксина.

Оценка влияния амиодарона или верапамила на аторвастатин не проводилась. Известно, что оба препарата - амиодарон и верапамил - подавляют активность изофермента CYP3A4, и их одновременное применение с аторвастатином может привести к повышению концентрации аторвастатина.

При одновременном применении аторвастатина и фузидовой кислоты возможно развитие рабдомиолиза.

Влияние других лекарственных препаратов на фармакокинетику элетриптана

При одновременном назначении эритромицина (1000 мг) и кетоконазола (400 мг), являющихся мощными специфическими ингибиторами изофермента CYP3A4, C_max элетриптана увеличивалась в 2 и 2.7 раза, соответственно, а AUC элетриптана – в 3.6 и 5.9 раза, соответственно. При этом Т_1/2 элетриптана увеличивался с 4.6 ч до 7.1 ч при применении эритромицина и с 4.8 ч до 8.3 ч - при применении кетоконазола (см. раздел "Фармакокинетика"). Таким образом, Релпакс не следует применять в комбинации с мощными ингибиторами изофермента CYP3A4, в частности кетоконазолом, итраконазолом, эритромицином, кларитромицином, джозамицином и ингибиторами протеазы (ритонавиром, индинавиром и нелфинавиром).

Взаимодействие препарата Релпакс с бета-адреноблокаторами, трициклическими антидепрессантами, селективными ингибиторами обратного захвата серотонина и флунаризином не выявлено, однако результаты специальных клинических исследований межлекарственного взаимодействия пока не доступны (за исключением пропранолола, см. ниже).

Популяционный фармакокинетический анализ клинических исследований показал, что следующие лекарственные препараты вряд ли влияют на фармакокинетику элетриптана: бета-адреноблокаторы, трициклические антидепрессанты, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, эстрогенсодержащие гормональные заместительные препараты, эстрогенсодержащие пероральные контрацептивные препараты и блокаторы кальциевых каналов.

Поскольку элетриптан не является субстратом МАО, фармакокинетическое взаимодействие препарата Релпакс и ингибиторов МАО маловероятно, и специальные исследования их взаимодействия не проводились.

При одновременном применении пропранолола в дозе 160 мг, верапамила в дозе 480 мг или флуконазола в дозе 100 мг C_max элетриптана увеличивалась в 1.1, 2.2 и 1.4 раза, а AUC – в 1.3, 2.7 и 2.0 раза, соответственно. Эти изменения не являются клинически значимыми, т.к. они не сопровождались повышением АД или увеличением частоты нежелательных явлений по сравнению с применением одного элетриптана.

Прием кофеина/эрготамина внутрь через 1 ч и 2 ч после приема препарата Релпакс приводит к небольшому, но аддитивному повышению АД, которое можно было предсказать на основании фармакологических свойств этих препаратов. В связи с этим препараты, содержащие эрготамин или эрготаминоподобные средства, в частности, дигидроэрготамин, не следует назначать в течение 24 ч после приема препарата Релпакс . Напротив, Релпакс можно назначать не ранее чем через 24 ч после приема эрготаминосодержащих препаратов.

Влияние элетриптана на другие лекарственные средства

В терапевтических дозах не выявлено влияние (ингибирование или индуцирование) препарата на систему цитохрома Р450.

Взаимодействие с серотонинергическими препаратами

Одновременное применение агонистов 5-НТ-рецепторов, в т.ч. элетриптана, с препаратами, обладающими серотонинергической активностью, такими как СИОЗС (селективные ингибиторы обратного захвата серотонина) и СИОЗСН (селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина), может повысить риск развития серотонинового синдрома. В случае клинической необходимости одновременного применения элетриптана и серотонинергических препаратов следует соблюдать осторожность. Таких пациентов следует тщательно наблюдать, особенно в начале лечения и при увеличении дозы каждого препарата.

Симптомы: возможно развитие артериальной гипертензии или других нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы.

Лечение: промывание желудка, проведение симптоматической терапии. Поскольку T_1/2 элетриптана составляет около 4 ч, в случае передозировки препарата следует контролировать состояние пациентов в течение, по крайней мере, в течение 20 ч или до исчезновения клинических симптомов передозировки. Влияние гемодиализа и перитонеального диализа на концентрацию элетриптана в плазме неизвестно.