Тримигрен и Урсодез

• купирование приступов мигрени (особенно сопровождающихся рвотой) с аурой или без нее.

• растворение холестериновых камней при функционирующем желчном пузыре;
• билиарный рефлюкс-гастрит;
• первичный билиарный цирроз печени при отсутствии признаков декомпенсации;
• хронические гепатиты различного генеза;
• первичный склерозирующий холангит;
• муковисцидоз (кистозный фиброз);
• неалкогольный стеатогепатит;
• алкогольная болезнь печени;
• дискинезия желчевыводящих путей.

Ректально, по 1 суппозиторию при возникновении приступа мигрени.

Если симптомы мигрени не исчезают и не уменьшаются после приема первой дозы, то для купирования этого же приступа повторно принимать препарат не следует. Однако препарат можно применять для купирования последующих приступов мигрени.

Если пациент почувствовал улучшение после первой дозы, а затем симптомы возобновились, можно принять вторую дозу в течение следующих 24 ч. Максимальная доза суматриптана не должна превышать 300 мг в течение 24-часового периода.

Препарат принимают внутрь. Капсулы принимают не разжевывая и запивая небольшим количеством жидкости.

Детям и взрослым с массой тела менее 47 кг рекомендуется применять препараты урсодезоксихолевой кислоты в форме суспензии.

Растворение холестериновых желчных камней

Рекомендуемая (приблизительная) доза составляет 10 мг урсодезоксихолевой кислоты на 1 кг массы тела в сутки, что соответствует:

Препарат необходимо принимать ежедневно вечером, перед сном (капсулы не разжевывают), запивая небольшим количеством жидкости.

Длительность лечения - 6-12 месяцев. Для профилактики повторного холелитиаза рекомендован прием препарата в течение нескольких месяцев после растворения камней.

Лечение билиарного рефлюкс-гастрита

1 капсула (250 мг) препарата Урсодез ежедневно вечером перед сном. Капсулы следует принимать не разжевывая и запивая небольшим количеством воды.

Курс лечения - от 10-14 дней до 6 мес, при необходимости - до 2 лет.

Лечение первичного билиарного цирроза

Суточная доза зависит от массы тела и составляет от 3 до 7 капсул (примерно 14±2 мг урсодезоксихолевой кислоты на 1 кг массы тела).

В первые 3 мес лечения приема препарата следует разделить на несколько приемов в течение дня. После улучшения функциональных показателей печени, суточную дозу можно принимать 1 раз вечером.

Рекомендуется следующий режим применения:

Капсулы следует принимать регулярно.

Применение препарата Урсодез для лечения первичного билиарного цирроза может быть продолжено в течение неограниченного времени.

У пациентов с первичным билиарным циррозом в редких случаях клинические симптомы могут ухудшиться в начале лечения, например, может участиться зуд. В этом случае лечение следует продолжить, принимая по 1 капсуле ежедневно, далее следует постепенно повышать дозу, увеличивая суточную дозу еженедельно на 1 капсулу до тех пор, пока вновь не будет достигнут рекомендованный режим дозирования.

Симптоматическое лечение хронических гепатитов различного генеза

Суточная доза 10-15 мг/кг в 2-3 приема. Длительность лечения - 6-12 месяцев и более.

Первичный склерозирующий холангит

Суточная доза 12-15 мг/кг; при необходимости доза может быть увеличена до 20-30 мг/кг в 2-3 приема. Длительность терапии составляет от 6 месяцев до нескольких лет.

Муковисцидоз (кистозный фиброз)

Суточная доза 20 мг/кг/сут в 2-3 приема, с дальнейшим увеличением до 30 мг/кг/сут при необходимости.

Неалкогольный стеатогепатит

Средняя суточная доза 10-15 мг/кг в 2-3 приема. Длительность терапии составляет от 6-12 месяцев и более.

Алкогольная болезнь печени

Средняя суточная доза 10-15 мг/кг в 2-3 приема. Длительность терапии составляет от 6-12 месяцев и более.

Дискинезия желчевыводящих путей

Средняя суточная доза 10 мг/кг в 2 приема в течение от 2 недель до 2 месяцев. При необходимости курс лечения рекомендуется повторить.

• гиперчувствительность к любому компоненту препарата;
• гемиплегическая, базилярная и офтальмоплегическая формы мигрени;
• ишемическая болезнь сердца (ИБС) (в том числе инфаркт миокарда, постинфарктный кардиосклероз, стенокардия Принцметала), а также наличие симптомов, позволяющих предположить наличие ИБС;
• окклюзионные заболевания периферических сосудов;
• инсульт или транзиторная ишемическая атака (в т. ч. в анамнезе);
• неконтролируемая артериальная гипертензия;
• прием одновременно с эрготамином или его производными (включая метисергид);
• применение на фоне приема ингибиторов МАО или ранее, чем через 2 недели после отмены этих препаратов;
• выраженное нарушение функции печени и/или почек;
• возраст до 18 лет и старше 65 лет (безопасность и эффективность не установлена);
• беременность и период лактации.

С осторожностью: контролируемая артериальная гипертензия; заболевания, при которых могут изменяться всасывание, метаболизм или выведение этого препарата (например, нарушение функции почек или печени); эпилепсия и любые состояния со снижением порога судорожной готовности; у пациентов с гиперчувствительностью к сульфаниламидам (введение суматриптана может вызвать аллергические реакции, выраженность которых варьируется от кожных проявлений до анафилаксии. Данные о перекрестной чувствительности ограничены, однако следует соблюдать осторожность при назначении суматриптана таким пациентам).

• повышенная чувствительность к компонентам препарата или другим желчным кислотам;
• острые воспалительные заболевания желчного пузыря и желчных протоков;
• рентгенположительные (с высоким содержанием кальция) желчные камни;
• нарушения сократительной способности желчного пузыря и желчных протоков;
• окклюзия желчных путей;
• частые эпизоды желчной колики;
• цирроз печени в стадии декомпенсации;
• выраженная печеночная и/или почечная недостаточность;
• детский возраст до 3 лет (для твердых лекарственных форм);
• у детей старше 3 лет - неудачно выполненная портоэнтеростомия или случаи отсутствия восстановления нормального оттока желчи у детей с атрезией желчевыводящих путей.

Детям в возрасте до 3 лет, а также пациентам с затруднением при проглатывании твердых лекарственных форм, рекомендуется применять препараты урсодезоксихолевой кислоты в виде суспензии.

С осторожностью следует назначать препарат при желчнокаменной болезни, холестатических заболеваниях печени.

Общие:

Боль, ощущение жара или покалывания, чувство сдавления или тяжести. Эти симптомы обычно являются преходящими, но могут быть интенсивными и возникать в любой части тела, включая грудную клетку и горло.

Приливы, головокружение, слабость, усталость, сонливость обычно выражены слабо или умеренно и носят преходящий характер.

Со стороны сердечно-сосудистой системы:

Снижение артериального давления, брадикардия, тахикардия, преходящее повышение артериального давления (наблюдающееся вскоре после приема суматриптана). Редко - нарушения сердечного ритма, преходящих изменениях ЭКГ ишемического типа, инфаркт миокарда, спазм коронарных артерий. Иногда развивается синдром Рейно.

Со стороны желудочно-кишечного тракта:

Тошнота, рвота, ишемический колит (но связь этих побочных эффектов с суматриптаном не установлена), дисфагия, ощущение дискомфорта в животе.

Со стороны ЦНС и органов чувств:

Головокружение, редко судорожные приступы. Иногда после приема суматриптана отмечается диплопия, мелькание перед главами, нистагм, скотома, снижение остроты зрения. Крайне редко развивается частичная преходящая потеря зрения. Однако следует иметь в виду, что нарушения зрения могут быть связаны с самим приступом мигрени.

Реакции повышенной чувствительности:

Варьируют от кожных проявлений (сыпь, крапивница, зуд, эритема) до редких случаев анафилаксии.

Со стороны лабораторных показателей:

Незначительные изменения активности «печеночных» трансаминаз.

Определение частоты нежелательных явлений: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100-<1/10), нечасто (≥1/1000-<1/100), редко (≥1/10000-<1/1000), очень редко (<1/10000).

Со стороны пищеварительной системы: в клинических исследованиях на фоне лечения урсодезоксихолевой кислотой частыми были неоформленный стул или диарея. При лечении первичного билиарного цирроза очень редко наблюдались острые боли в правой верхней части живота.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: очень редко - кальцинирование желчных камней. При лечении развитых стадий первичного билиарного цирроза в очень редких случаях наблюдалась декомпенсация цирроза печени, которая исчезает после отмены препарата.

Аллергические реакции: очень редко - кожные проявления, в т.ч. крапивница.

Если любые из указанных побочных эффектов усугубляются, или пациент заметил другие побочные эффекты, то он должен сообщить об этом врачу.

Суматриптан - специфический селективный агонист сосудистых 5-гидрокситриптамин-1- рецепторов (5НТ_ID), не влияет на другие подтипы 5НТ-серотониновых рецепторов (5НТ₂ - 5НТ₇). Рецепторы 5НТ_ID расположены, главным образом, в кровеносных сосудах головного мозга и их стимуляция приводит к сужению этих сосудов. Снижает чувствительность тройничного нерва. Оба эти эффекта могут лежать в основе противомигренозного действия суматриптана.

Гепатопротектор. Оказывает желчегонное действие. Уменьшает синтез холестерина в печени, всасывание его в кишечнике и концентрацию в желчи, повышает растворимость холестерина в желчевыводящей системе, стимулирует образование и выведение желчи. Снижает литогенность желчи, увеличивает в ней содержание желчных кислот. Вызывает усиление желудочной и панкреатической секреции, усиливает активность липазы. Оказывает гипогликемическое действие.

Вызывает частичное или полное растворение холестериновых камней при приеме внутрь, уменьшает насыщенность желчи холестерином, что способствует мобилизации холестерина из желчных камней.

Оказывает иммуномодулирующее действие, влияет на иммунологические реакции в печени: уменьшает экспрессию некоторых антигенов на мембране гепатоцитов, влияет на количество Т-лимфоцитов, образование интерлейкина-2, уменьшает количество эозинофилов.

Связь с белками плазмы составляет 14-21%, общий V_d - 170 л (2.4 л/кг). Время достижения C_max 0.5 ч. Среднее значение C_max 23.2 нг/мл. Препарат метаболизируется путем окисления при участии моноаминооксидаз (преимущественно изофермента А) с образованием метаболитов, основными из которых являются индолуксусный аналог суматриптана, не обладающий фармакологической активностью в отношении 5-НТ1- и 5-НТ2-серотониновых рецепторов, и его глюкуронид. Период полувыведения – 1.5 ч. Плазменный клиренс - 1160 мл/мин, почечный клиренс - 260 мл/мин; внепочечный клиренс - 40% после приема внутрь. Выводится почками, преимущественно в виде метаболитов - свободной кислоты или глюкуронидного конъюгата.

Всасывание

Урсодезоксихолевая кислота абсорбируется из тонкой кишки за счет пассивной диффузии (около 90%), а из подвздошной кишки посредством активного транспорта. После приема внутрь в разовой дозе 500 мг С_max в сыворотке крови через 30, 60, 90 мин составляет 3.8 ммоль/л, 5.5 ммоль/л и 3.7 ммоль/л соответственно.

Распределение

Связывание с белками плазмы высокое - до 96-99%. Проникает через плацентарный барьер. При систематическом приеме урсодезоксихолевая кислота становится основной желчной кислотой в сыворотке крови (48% от общего количества желчных кислот). Терапевтический эффект препарата зависит от концентрации урсодезоксихолевой кислоты в желчи.

Метаболизм и выведение

Метаболизируется в печени (клиренс при "первом прохождении" через печень) с образованием тауринового и глицинового конъюгатов. Образующиеся конъюгаты секретируются в желчь.

Около 50-70% общей дозы препарата выводится желчью. Незначительное количество невсосавшейся урсодезоксихолевой кислоты поступает в толстый кишечник, где подвергается расщеплению бактериями (7-дегидроксилирование); образующаяся литохолевая кислота частично всасывается из толстой кишки, но сульфатируется в печени и быстро выводится в виде сульфолитохолилглицинового или сульфолитохолилтауринового конъюгата.

Препарат противопоказан при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

По данным исследований на животных урсодезоксихолевая кислота не оказывает влияния на фертильность. Данные о влиянии лечения урсодезоксихолевой кислотой на фертильность у человека отсутствуют.

Данные об использовании урсодезоксихолевой кислоты у беременных женщин носят ограниченный характер или отсутствуют. Исследования на животных показали наличие репродуктивной токсичности на ранней стадии беременности.

Применение препарата у женщин, обладающих детородным потенциалом, возможно только, если они используют надежные методы контрацепции. Рекомендуется использовать негормональные контрацептивы или пероральные контрацептивы с низким содержанием эстрогена. Однако пациентам, принимающим Урсодез для растворения камней в желчном пузыре, следует использовать эффективные негормональные контрацептивы, т.к. гормональные пероральные контрацептивы могут повышать образование желчных камней. Возможность беременности следует исключить до начала лечения.

Согласно данным нескольких документально подтвержденных случаев, уровень урсодезоксихолевой кислоты в грудном молоке у женщин очень низок и, поэтому возникновение побочных реакций у детей при грудном вскармливании не ожидается.

Применение препарата в форме капсул противопоказано в детском возрасте до 3 лет.

Препарат не назначают детям с массой тела до 34 кг.

Суматриптан следует назначать только в том случае, если диагноз мигрени не вызывает сомнения, при этом применять его следует как можно раньше после начала приступа мигрени, хотя он одинаково эффективен при использовании на любой стадии приступа. Нельзя использовать в профилактических целях.

Как и при применении других противомигренозных средств, при назначении суматриптана у пациентов с ранее не диагностированной мигренью или у пациентов с атипичной мигренью необходимо исключить другие потенциально серьезные неврологические состояния. Следует отметить, что у пациентов с мигренью повышен риск развития определенных цереброваскулярных осложнений (инсульта или преходящего нарушения мозгового кровообращения).

Суматриптан не следует назначать пациентам с предполагаемым заболеванием сердца без предварительного обследования с целью исключения сердечно-сосудистой патологии. К таким пациентам относятся женщины в постклимактерическом периоде, мужчины в возрасте старше 40 лет и пациенты с факторами риска развития ишемической болезни сердца. Хотя проведенное обследование не всегда позволяет выявить заболевание сердца у некоторых пациентов, в очень редких случаях у них развиваются побочные эффекты со стороны сердечно-сосудистой системы. После приема суматриптана могут возникать преходящие интенсивные боли и стеснение в груди, распространяющееся на область шеи. Если есть основания полагать, что эти симптомы являются проявлением ишемической болезни сердца, необходимо провести соответствующее диагностическое обследование.

У пациентов с мигренью может возникать сонливость, связанная, как с самим заболеванием, так и с приемом суматриптана, поэтому они должны быть особенно осторожными при управлении автомобилем и работе с движущимися механизмами.

Лечение препаратом Урсодез должно проводиться под наблюдением врача.

В течение первых 3 мес лечения следует контролировать функциональные показатели печени (трансаминазы, ЩФ и ГГТ) в сыворотке крови каждые 4 недели, а затем каждые 3 мес. Контроль указанных параметров позволяет выявить нарушения функции печени на ранних стадиях. Также это касается пациентов на поздних стадиях первичного билиарного цирроза. Кроме того, так можно быстро определить, реагирует ли пациент с первичным билиарным циррозом на проводимое лечение.

Применение для растворения холестериновых желчных камней

Для того чтобы оценить прогресс в лечении, а также для своевременного выявления признаков кальциноза камней, желчный пузырь следует визуализировать (пероральная холецистография) с осмотром затемнений в положении стоя и лежа на спине (УЗИ) через 6-10 мес после начала лечения. Если желчный пузырь невозможно визуализировать на рентгеновских снимках или в случае кальциноза камней, слабой сократимости желчного пузыря или частых приступов колик, препарат Урсодез применять не следует.

Лечение пациентов на поздних стадиях первичного билиарного цирроза

Крайне редко отмечались случаи декомпенсации цирроза печени. После прекращения терапии отмечалась регрессия проявлений декомпенсации.

Применение у пациентов с первичным склерозирующим холангитом

Длительная терапия урсодезоксихолевой кислотой в высоких дозах (28-30 мг/кг/сут) у пациентов с данной патологией может вызвать серьезные побочные явления.

У пациентов с диареей следует уменьшить дозу препарата. При персистирующей диарее следует прекратить лечение.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Урсодезоксихолевая кислота не оказывает влияния на способность управлять транспортными средствами и механизмами или же это влияние минимальное.

Не отмечено взаимодействие суматриптана с пропранололом, флюнаризином, пизотифеном и этиловым спиртом.

При одновременном приеме с эрготамином отмечался длительный спазм сосудов. Суматриптан можно назначать не раньше, чем через 24 ч после приема препаратов, содержащих эрготамин; и наоборот, препараты, содержащие эрготамин, можно назначать не раньше, чем через б ч после приема суматриптана.

Возможно взаимодействие между суматриптаном и ингибиторами МАО, а также суматриптаном и препаратами из группы селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС). Имеются отдельные сообщения о развитии слабости, гиперрефлексии и нарушении координации у пациентов после приема суматриптана и препаратов из группы СИОЗС. В случае одновременного назначения суматриптана и СИОЗС следует тщательно контролировать состояние пациента.

Колестирамин, колестипол и антациды, содержащие алюминия гидроксид или смектит (алюминия оксид), снижают абсорбцию урсодезоксихолевой кислоты в кишечнике и, таким образом, уменьшают ее поглощение и эффективность. Если же применение препаратов, содержащих хотя бы одно из этих веществ, является необходимым, их нужно принимать минимум за 2 ч до приема препарата Урсодез .

Урсодезоксихолевая кислота может влиять на всасывание циклоспорина из кишечника. Поэтому у пациентов, принимающих циклоспорин, следует проверить концентрацию циклоспорина в крови и скорректировать дозу циклоспорина в случае необходимости.

В отдельных случаях Урсодез может снижать всасывание ципрофлоксацина.

Гиполипидемические препараты (особенно клофибрат), эстрогены, неомицин или гестагены увеличивают насыщение желчи холестерином и могут снижать способность растворять холестериновые желчные конкременты.

Симптомы: усиление выраженности побочных эффектов.

Лечение - симптоматическое.

Нет данных о влиянии гемодиализа или перитонеального диализа на концентрацию суматриптана в плазме крови.

Симптомы: возможна диарея. Как правило, другие симптомы передозировки маловероятны, поскольку с увеличением дозы поглощение урсодезоксихолевой кислоты уменьшается и, соответственно, большее ее количество выделяется с калом.

Лечение: нет необходимости в применении специфических мер. Лечение последствий диареи симптоматическое, направленное на восполнение объема жидкости и восстановление электролитного баланса.