Трипликсам и Эвиплера

• терапия артериальной гипертензии при снижении АД на фоне приема амлодипина, индапамида и периндоприла в тех же дозах.

Лечение инфекции, вызванной вирусом иммунодефицита 1 типа (ВИЧ-1) у взрослых пациентов и у детей в возрасте от 12 до 18 лет, имеющих показатели РНК ВИЧ-1 в пределах не более 100000 копий/мл и не имеющих известных мутаций, связанных с резистентностью к ННИОТ, тенофовиру или эмтрицитабину.

Внутрь по 1 разовой дозе 1 раз/сут, предпочтительно утром перед приемом пищи.

Дозу препарата, содержащего данную комбинацию, подбирают после ранее проведенного титрования доз отдельных компонентов. Максимальная суточная доза комбинации амлодипин + индапамид + периндоприл – 10 мг + 2.5 мг + 10 мг.

Особые группы пациентов

Данная комбинация противопоказана пациентам с тяжелым нарушением функции почек (КК менее 30 мл/мин). Пациентам с умеренным нарушением функции почек (КК 30-60 мл/мин) данная комбинация противопоказана в дозировке 5 мг + 2.5 мг + 10 мг и 10 мг + 2.5 мг + 10 мг. Рекомендуется начинать терапию с подбора доз монокомпонентов.

Постоянное медицинское наблюдение должно включать в себя регулярный контроль концентрации креатинина и калия в плазме крови. Одновременное применение с алискиреном противопоказано у пациентов с нарушениями функции почек (СКФ <60 мл/мин/1.73м² площади поверхности тела).

Пациентам с тяжелым нарушением функции печени данная комбинация противопоказана. Для пациентов с легким или умеренным нарушением функции печени подбор дозы необходимо проводить с осторожностью, т.к. нет однозначных рекомендаций по дозе амлодипина для данной группы пациентов.

Выведение периндоприлата у пациентов пожилого возраста замедлено. Терапия должна проводиться с учетом функции почек.

В настоящее время нет данных по безопасности и эффективности применения данной комбинации у детей и подростков.

Внутрь.

Лечение должно проводиться врачом, имеющим опыт терапии ВИЧ-инфекции.

Взрослые

Препарат Эвиплера применяется только перорально, по одной таблетке 1 раз/сут вместе с нишей. Таблетку следует проглатызать целиком, запивая водой. Таблетки нельзя разжевывать или разламывать, поскольку это может повлиять на всасывание препарата. В случае если требуется отмена или изменение дозы одного из компонентов препарата Эвиплера, следует применять другие имеющиеся на рынке отдельные лекарственные формы эмтрицитабина, рилпивирина гидрохлорида и тенофовира дизопроксила фумарата (см. инструкции по применению этих препаратов).

Если опоздание в приеме препарата составило менее 12 ч, пропущенную дозу следует как можно скорее принять вместе с пищей и возобновить обычный режим дозирования препарата. Если опоздание ь приеме препарата составило более 12 ч, пропущенную дозу принимать не следует; следующая таблетка принимается в обычное время.

Если у больного возникла рвота в течение 4 ч после приема препарата Эвиплера, вместе с пищей должна быть принята еще одна таблетка препарате Эвиплера. Если у больного возникла рвота более чем через 4 ч после приема препарата Эвиплера, нет необходимости в приеме еще одной таблетки препарата Эвиплера до времени получения следующей плановой дозы препарата.

Особые группы пациентов

Пожилые пациенты

Применение препарата Эвиплера не изучалось у пациентов старше 65 лет. Препарат Эвиплера должен применяться с осторожностью у пожилых пациентов.

Нарушение функции почек

Лечение препаратом Эвиплера вызывало небольшое повышение средней концентрации креатинина в крови на ранних этапах терапии. Данный параметр оставался стабильным с течением времени и не считается клинически значимым.

Ограниченные данные клинических исследований подтверждают режим дозирования препарата Эвиплера 1 раз/сут у пациентов с нарушением функции почек легкой степени (КК 50-80 мл/мин). Однако у пациентов с недостаточностью функции почек легкой степени не проводилось оценки безопасности отдельных компонентов препарата (эмтрицитабина и тенофовира дизопроксила фумарата). Поэтому препарат Эвиплера должен использозаться у пациентов с недостаточностью функции почек легкой степени только в том случае, если потенциальная польза от лечения превосходит возможный риск.

Препарат Эвиплера противопоказано применять у пациентов с нарушением функции почек средней пли тяжелой степени (КК<50 мл/мин), поскольку таким пациентам необходима коррекция интервала дозирования эмтрицитабина и тенофовира дизопроксила фумарата, что невозможно осуществить при использовании комбинированной препарата.

Нарушение функции печени

Имеется ограниченная информация относительно использования препарата Эвиплера у пациентов с нарушением функции печени легкой и средней степени (класс А и В по шкале Чайлд-Пью). Пациентам с нарушением функции печени легкой и средней степени не требуется коррекция дозы препарата Эвиплера. Тем не менее, препарат Эвиплера следует применять с осторожностью у пациентов с нарушением функции печени средней степени. Препарат Эвиплера не изучался у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени (класс С по шкале Чайлд-Пыо). Поэтому его применение у этой группы пациентов противопоказано.

В случае отмены препарата у пациентов с ВИЧ-инфекцией и с сопутствующим гепатитом В, состояние пациентов должно тщательно контролироваться на предмет выявления признаков обострения гепатита.

Дети

Безопасность и эффективность использования препарата Эвиплера у детей младше 18 лет не установлена.

• повышенная чувствительность к активным вещества комбинации, производным сульфонамида, производным дигидропиридина, другим ингибиторам АПФ, любым другим веществам, входящим в состав препарата;
• пациенты, находящиеся на гемодиализе;
• нелеченная сердечная недостаточность в стадии декомпенсации;
• тяжелое нарушение функции почек (КК менее 30 мл/мин);
• умеренное нарушение функции почек (КК менее 60 мл/мин) для дозировки комбинации периндоприл/индапамид 10 мг/2.5 мг;
• ангионевротический отек (отек Квинке) на фоне приема ингибиторов АПФ в анамнезе;
• наследственный/идиопатический ангионевротический отек;
• печеночная энцефалопатия;
• тяжелое нарушение функции печени;
• гипокалиемия;
• тяжелая артериальная гипотензия (систолическое АД менее 90 мм рт.ст.);
• шок (включая кардиогенный);
• обструкция выносящего тракта левого желудочка (например, клинически значимый стеноз устья аорты);
• гемодинамически нестабильная сердечная недостаточность после острого инфаркта миокарда;
• одновременное применение с алискиренсодержащими препаратами у пациентов с сахарным диабетом и/или умеренными или тяжелыми нарушениями функции почек (СКФ <60 мл/мин/1.73 м² площади поверхности тела);
• одновременное применение с АРА II у пациентов с диабетической нефропатией;
• одновременное применение с комбинацией валсартан + сакубитрил;
• экстракорпоральная терапия, приводящая к контакту крови с отрицательно заряженными поверхностями;
• выраженный двусторонний стеноз почечных артерий или стеноз артерии единственной функционирующей почки;
• одновременное применение с препаратами, способными вызвать полиморфную желудочковую тахикардию типа "пируэт";
• одновременное применение с препаратами, удлиняющими интервал QT;
• одновременное применение с калийсберегающими диуретиками, препаратами калия и лития, у пациентов с повышенным содержанием калия в плазме крови;
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).

• повышенная чувствительность к рилпивирину, тенофовиру, эмтрицитабину и/или другим компонентам препарата;
• детский возраст до 18 лет;
• нарушение функции почек средней и тяжелой степени тяжести (клиренс креатинина <50 мл/мин);
• нарушение функции печени тяжелой степени тяжести (класс С по Чайлд-Пью);
• период грудного вскармливания;
• дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция;
• препарат Эвиплера не следует применять одновременно со следующими препаратами: препараты, содержащие монокомпоненты препарата Эвиплера; ННИОТ; противосудорожные средства - карбамазепин, окскарбазепин, фенобарбитал, фенитоин; противотуберкулезные средства - рифабутин, рифампицин, рифапентин; ингибиторы протонной помпы - такие как омепразол, эзомепразол, лансопразол, пантопразол, рабепразол; глюкокортикостероидные препараты системного действия - дексаметазон (при приеме более чем одной дозы препарата); препараты на основе зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum); диданозин; аналоги цитидина (ламивудин); адефовира дипивоксил; нефротоксичные препараты (аминогликозиды, амфотерицин В, фоскарнет, ганцикловир, пентамидин, ванкомицин, цидофовир или интерлейкин-2 (также называемый алдеслейкин) или вскоре после их отмены.

С осторожностью

• нарушение функции печени средней степени (класс В по шкале Чайлд-Пью);
• возраст старше 65 лет;
• нарушение функции ночек (КК 50-80 мл/мин);
• одновременное применение с препаратами способными вызвать полиморфную желудочковую тахикардию типа «пируэт»; блокаторами Н₂-гистаминовых рецепторов; антацидами (например, гидроксид магния или алюминия, карбонат кальция); ингибиторами изоферментов Р450; субстратами Р-гликопротеина (дигоксин, мегформин, дабигатран).

Профиль безопасности

Наиболее частыми нежелательными реакциями, о которых сообщалось при лечении периндоприлом, индапамидом и амлодипином в качестве монотерапии были: головокружение, головная боль, парестезии, сонливость, расстройство вкуса, нарушения зрения, диплопия, звон в ушах, вертиго, сердцебиение, "приливы" крови к коже лица, снижение АД (и эффекты, связанные с артериальной гипотензией), кашель, одышка, желудочно-кишечные расстройства (боль в животе, запор, диарея, диспепсия, тошнота, рвота, изменение частоты и характера стула), кожный зуд, сыпь, макуло-папулезная сыпь, мышечные спазмы, припухлость в области лодыжек, астения, отеки и усталость.

Список побочных реакций приведен в таблице.

Частота побочных реакций, которые были отмечены в терапии периндоприлом, индапамидом или амлодипином приведена в виде следующей градации (классификация ВОЗ по частоте развития): очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10 000, <1/1000); очень редко (<1/10 000); неуточненной частоты (частота не может быть подсчитана по доступным данным).

* Оценка частоты нежелательных реакций, выявленных по спонтанным сообщениям, проведена на основании данных результатов клинических исследований.

Случаи возникновения синдрома неадекватной секреции АДГ были отмечены при применении других ингибиторов АПФ. Синдром неадекватной секреции АДГ по частоте возникновения относится к очень редким, но возможным осложнениям, обусловленным терапией ингибиторами АПФ, включая периндоприл.

Наиболее часто регистрировавшимися побочными реакциями, вероятно связанными с приемом рилпивирина гидрохлорида, эмтрицитабина, тенофовира дизопроксила фумарата, были тошнота (9%), головокружение (8%), необычные сновидения (7%), головная боль (6%), диарея (5%) и бессонница (5%). Профиль безопасности эмтрицитабина и тенофовира дизопроксила фумарата в этих исследованиях соответствовал предшествующему опыту использования этих препаратов, когда каждый из них применялся с другими антирстровирусными препаратами.

Сообщалось о редких случаях развития почечной недостаточности и проксимальной тубулопатии (включая синдром Фаикони) у пациентов, получавших тенофовира дизопроксила фумарат, что иногда приводило к костным нарушениям (изредка способствовавшим развитию переломов). Рекомендуется вести наблюдение за функцией почек у больных, получающих препарат Эвиплера.

Применение тенофовира дизопроксила фумарата и эмтрицитабина может сопровождаться развитием лактат-ацидоза, тяжелой гепатомегалии с жировой инфильтрацией печени и липодистрофии.

Отмена препарата Эвиплера у ВИЧ-инфицированных пациентов с сопутствующим гепатитом В может сопровождаться тяжелым обострением гепатита.

Побочные реакции препарата систематизированы относительно каждой из систем органов в зависимости от частоты встречаемости, с использованием следующей классификации: очень часто (>1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (>1/1000, <1/100); редко (>1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000), включая единичные случаи.

¹ Эта побочная реакция может возникнуть как осложнение проксимальной тубулопатии. В отсутствии данного состояния она не считается связанной с применением тенофовира дизопроксила фумарата.

² При применении эмтрицитабина у детей анемия наблюдалась часто, а изменение цвста кожи (повышенная пигментация)очень часто.

³ Данная побочная реакция была выявлена при пост-маркетинговом наблюдении, но не регистрировалась в рандомизированных, контролируемых клинических исследованиях. Частотная категория оценивалась на основании статистических расчетов, исходя из общего количества пациентов, подвергшихся воздействию эмтрицитабина в рандомизированных, контролируемых клинических исслслованиях (п=1563) или в рандомизированных. контролируемых клинических исследованиях тенофовира дизопроксила фумарата и в программе расширенного доступа (п=7319).

Среднее изменение концентрации общего холестерина (натощак) составило 2 мг/дл, липопротеииов высокой плотности (натощак) - 4 мг/дл, липопротеииов низкой плотности (натощак) - 1 мг/дл и триглицеридов (натощак) - 7 мг/дл.

Концентрация креатинина в сыворотке крови

В ходе клинических исследований III фазы в течение первых четырех недель терапии рилпивирином наблюдалось увеличение концентрации креатинина в сыворотке крови, при этом концентрация креатинина оставалась стабильной вплоть до 48-й недели. После 48 недель терапии в среднем показатели составили 0.09 мг/дл (диапазон: от 0.20 мг/дл до 0.62 мг/дл). У пациентов с нарушением функции почек легкой или средней степени повышение концентрации креатинина в сыворотке крови было сопоставимым с увеличением концентрации креатинина в сыворотке крови у пациентов с нормальной функцией почек. Эти изменения были расценены как клинически незначимые, и ни один пациент не прекратил терапию по причине увеличения концентрации креатинина в сыворотке крови.

Описание отдельных побочных реакций

Нарушение функции почек

Поскольку препарат Эвиплера может вызывать повреждение почек, рекомендуется контролировать показатели функции почек.

Взаимодействие с диданозином

Противопоказано совместное применение препарата Эвиплера и диданозина, поскольку это приводит к 40-60% повышению системного воздействия диданозина, что может повысить риск развития связанных с диданозином нежелательных реакций. Сообщалось о редких случаях развития панкреатита и лактат-ацидоза, иногда со смертельным исходом. Дис.пипидемш, липодистрофия и обменные нарушения

Комбинированная антирстровирусная терапия сопровождается такими метаболическими нарушениями, как гипертриглицеридемия, гипсрхолестеринемия, инсулинорезистентность, гипергликемия и гиперлактатемия. Комбинированная аптиретровирусная терапия вызывает перераспределение подкожно-жирового слоя (липодистрофию) у ВИЧ-инфицированных пациентов и проявляется потерей подкожной жировой клетчатки на периферии (верхние и нижние конечности) и лицевой области, накоплением висцерачьного жира, гипертрофию молочной железы и скопление подкожного жира в дорсоцервикальной области ("горб буйвола").

Синдром восстановления иммунитета

В начале комбинированной антиретровируспой терапии у ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом может развиться воспалительный ответ на наличие в организме оппортунистических инфекций, в виде появления или обострения симптомов заболевания, ранее протекавшего бессимптомно (синдром восстановления иммунитета), что может потребовать дальнейшего тщательного наблюдения и дополнительного лечения. Обычно такие реакции наблюдаются в течение первых недель после начала лечения.

Остеонекроз

Случаи остеонекроза регистрировались особенно часто у пациентов с общепризнанными факторами риска, с прогрессирующей ВИЧ-инфекцией и/или при длительном воздействии комбинированной антирстровирусной терапии. Частота этой нежелательной реакции не известна.

Лактат-ацидоз и тяжелая гепатомегалия с жировой инфильтрацией печени

При использовании нуклеозидных аналогов сообщалось о развитии лактат-ацидоза, обычно сопровождающегося жировой инфильтрацией печени. Лечение нуклеозидными аналогами должно быть отменено в случае появления гиперлактатемии и метаболического/лактат-ацидоза, прогрессирующей гепатомегалии или быстрого подъема активности печеночных трансаминаз.

Обострение гепатита после отмены лечения

Следует тщательно контролировать клинические и лабораторные показатели пациентов с ВИЧ-инфекцией и сопутствующим гепатитом В после отмены препарата Эвиплера.

Ко-инфекция ВИЧ/ВГВ или ВИЧ/ВГС

Профиль безопасности эмтрицитабина, рилпивирина и тенофовира дизопроксила фумарата у пациентов с ко-инфекцией ВИЧ/ВГВ и ВИЧ / ВГС был схож с профилем безопасности, который наблюдался у пациентов, инфицированных ВИЧ без ко-инфекции. Тем не менее, как и ожидалось, повышение активности АЛТ и ACT у данной группы пациентов встречались чаще, чем в общей популяции ВИЧ-инфицированных пациентов.

Комбинированное антигипертензивное средство, включает в себя три антигипертензивных компонента, каждый из которых дополняет действие других по контролю АД у пациентов с артериальной гипертензией. Амлодипин - блокатор медленных кальциевых каналов (БМКК), производное дигидропиридина, индапамид – сульфонамидный диуретик, периндоприл - ингибитор фермента, превращающего ангиотензин I в ангиотензин II (ингибитор АПФ). Фармакологические свойства комбинации сочетают свойства каждого из его действующих веществ. Помимо этого, комбинация амлодипина, индапамида и периндоприла усиливает антигипертензивное действие каждого из компонентов.

Механизм действия

Амлодипин - БМКК, производное дигидропиридина. Амлодипин ингибирует трансмембранный переход ионов кальция в кардиомиоциты и гладкомышечные клетки сосудистой стенки.

Индапамид относится к производным сульфонамида с индольным кольцом и по фармакологическим свойствам близок к тиазидным диуретикам, которые ингибируют реабсорбцию ионов натрия в кортикальном сегменте петли нефрона. При этом увеличивается выделение почками ионов натрия, хлора и в меньшей степени ионов калия и магния, что сопровождается увеличением диуреза и антигипертензивным эффектом.

Периндоприл – ингибитор фермента, превращающего ангиотензин I в ангиотензин II (ингибитор АПФ). АПФ, или кининаза II, является экзопептидазой, которая осуществляет превращение ангиотензина I в сосудосуживающее вещество ангиотензин II. Помимо этого, фермент стимулирует выработку альдостерона корой надпочечников и разрушение брадикинина, обладающего сосудорасширяющим действием, до неактивного гептапептида. В результате периндоприл:

• снижает секрецию альдостерона;
• по принципу отрицательной обратной связи увеличивает активность ренина в плазме крови;
• при длительном применении уменьшает ОПСС, что обусловлено, в основном, действием на сосуды в мышцах и почках. Эти эффекты не сопровождаются задержкой ионов натрия или жидкости или развитием рефлекторной тахикардии при длительном применении.

Периндоприл оказывает антигипертензивное действие у пациентов как с низкой, так и с нормальной активностью ренина в плазме крови.

Периндоприл оказывает терапевтическое действие благодаря активному метаболиту периндоприлату. Другие метаболиты не обладают фармакологической активностью.

Периндоприл нормализует работу сердца, снижая преднагрузку и постнагрузку благодаря:

• сосудорасширяющему действию на вены, возможно связанному с активацией системы простагландинов;
• снижению ОПСС.

При изучении показателей гемодинамики у пациентов с хронической сердечной недостаточностью (ХСН) было выявлено:

• снижение давления наполнения в левом и правом желудочках сердца;
• снижение ОПСС;
• увеличение сердечного выброса и увеличение сердечного индекса;
• усиление мышечного периферического кровотока.

Также повышалась переносимость физической нагрузки.

Фармакодинамические эффекты

Амлодипин

Антигипертензивное действие амлодипина обусловлено прямым воздействием на гладкомышечные клетки сосудистой стенки. Детальный механизм, посредством которого амлодипин осуществляет антиангинальное действие, не вполне установлен, но известно, что амлодипин уменьшает общую ишемическую нагрузку посредством двух действий:

• вызывает расширение периферических артериол, уменьшая ОПСС (постнагрузку). Это снижение нагрузки на сердце уменьшает энергозатраты, и потребность миокарда в кислороде;
• вызывает расширение коронарных артерий и артериол как в ишемизированной, так и в интактной зонах. При этом у пациентов со спазмом коронарных артерий (стенокардией Принцметала) улучшается коронарный кровоток и снабжение миокарда кислородом.

У пациентов с артериальной гипертензией (АГ) прием амлодипина 1 раз/сут обеспечивает клинически значимое снижение АД в положении "стоя" и "лежа" в течение 24 ч. Антигипертензивное действие развивается медленно, в связи с чем развитие острой артериальной гипотензии нехарактерно.

Амлодипин не оказывает нежелательных метаболических эффектов и не влияет на показатели липидного обмена, не вызывает изменения гиполипидемических показателей плазмы крови и может применяться у пациентов с сопутствующей бронхиальной астмой, сахарным диабетом и подагрой.

Индапамид

При использовании индапамида в режиме монотерапии был продемонстрирован 24-часовой антигипертензивный эффект. Антигипертензивный эффект проявляется при применении препарата в дозах, оказывающих минимальное диуретическое действие.

Антигипертензивная активность индапамида связана с улучшением эластических свойств крупных артерий, уменьшением артериолярного и общего периферического сосудистого сопротивления.

Индапамид уменьшает гипертрофию левого желудочка.

Тиазидные и тиазидоподобные диуретики при определенной дозе достигают плато терапевтического эффекта, в то время как частота побочных эффектов продолжает увеличиваться при дальнейшем повышении дозы препарата. Поэтому не следует увеличивать дозу препарата, если при приеме рекомендованной дозы не достигнут терапевтический эффект.

В коротких, средней длительности и долгосрочных исследованиях с участием пациентов с артериальной гипертензией было показано, что индапамид:

• не влияет на показатели липидного обмена, в т.ч. на уровень триглицеридов, холестерина, ЛПНП и ЛПВП;
• не влияет на показатели обмена углеводов, в т.ч. у пациентов с сахарным диабетом.

Периндоприл

Периндоприл эффективен в терапии артериальной гипертензии любой степени тяжести. На фоне его применения отмечается снижение как систолического, так и диастолического АД в положении "лежа" и "стоя".

Антигипертензивное действие препарата достигает максимума через 4-6 ч после однократного приема внутрь и сохраняется в течение 24 ч.

Через 24 ч после приема внутрь наблюдается выраженное (порядка 80%) остаточное ингибирование АПФ.

У пациентов с позитивным ответом на лечение нормализация АД наступает в течение месяца и сохраняется без развития тахикардии.

Прекращение лечения не сопровождается развитием эффекта "рикошета".

Периндоприл оказывает сосудорасширяющее действие, способствует восстановлению эластичности крупных артерий и структуры сосудистой стенки мелких артерий, а также уменьшает гипертрофию левого желудочка.

Одновременное назначение тиазидных диуретиков усиливает выраженность антигипертензивного эффекта.

Кроме этого, комбинирование ингибитора АПФ и тиазидного диуретика также приводит к снижению риска развития гипокалиемии на фоне приема диуретиков.

Периндоприл/Индапамид

У пациентов с артериальной гипертензией, независимо от возраста, комбинация периндоприла и индапамида оказывает дозозависимое антигипертензивное действие, как на диастолическое, так и на систолическое АД в положении "стоя" и "лежа". В ходе клинических исследований показано более выраженное антигипертензивное действие на фоне комбинированной терапии периндоприлом и индапамидом по сравнению с монотерапией отдельными компонентами.

Эвиплера - это комбинированный препарат с фиксированной дозой рилпивирина, тенофовира, эмтрицитабина.

Механизм действия

Эмтрицитабин является нуклеозидным аналогом цитидина. Тенофовира дизопроксила фумарат преобразуется in vivo в тенофовир, аналог нуклеозидмонофосфата (нуклеотида) аденозина монофосфата. Как эмтрицитабин, так и тенофовир, обладают специфической активностью в отношении вируса иммунодефицита человека (ВИЧ-1 и ВИЧ-2) и вируса гепатита В.

Рилпивирин представляет собой диарилпиримидиновый ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы ВИЧ-1. Активность рилпивирина опосредована неконкурентным ингибированием обратной транскриптазы ВИЧ-1.

Эмтрицитабин и тенофовир фосфорилируются клеточными ферментами с образованием эмтрицитабина трифосфага и тенофовира дифосфата, соответственно. Исследования in vitro показали, что как эмтрицитабин, гак и тенофовир, могут полностью фосфорилироваться при одновременном нахождении в клетке. Эмтрицитабина трифосфат и тенофовира дифосфат ингибируют обратную транскриптазу ВИЧ-1 по конкурентному механизму, приводя к терминации синтеза цепи вирусной ДНК.

Как эмтрицитабина трифосфат, так и тенофовира дифосфат являются слабыми ингибиторами ДНК-полимеразы млекопитающих. In vitro и in vivo данных об их токсичности в отношении митохондрий не имеется. Рилпивирин не ингибирует клеточную α и β ДНК-полимеразу человека и митохондриальную γ ДНК-полимеразу.

Противовирусная активность in vitro

Комбинация эмтрицитабина. рилпивирина и тенофовира проявляет синергичную противовирусную активность в клеточной культуре.

Противовирусная активность эмтрицитабина в отношении лабораторных и клинических изолятов ВИЧ-1 оценивалась на линии лимфобластоидных клеток, линии клеток MAGI-CCR5 и на мононуклеарных клетках периферической крови. Значения 50% эффективной концентрации (ЕС₅₀) эмтрицитабина были в диапазоне от 0.0013 до 0.64 мкмоль. Эмтрицитабин проявляет противовирусную активность в клеточной культуре в отношении подтипов А, В, С, D, Е, F, и G ВИЧ-1 (диапазон значений ЕС₅₀ от 0.007 до 0.075 мкмоль), а также специфическую активность в отношении штаммов ВИЧ-2 (диапазон значений EC₅₀ от 0.007 до 1.5 мкмоль).

В исследованиях комбинации эмтрицитабина с нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (НИОТ) (абакавир, диданозин, ламивудин, ставудин, тенофовир и зидовудин), ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (ННИОТ) (делавирдин, эфавиренз. невирапин и рилпивирин) и ингибиторами протеазы (ИП) (ампренавир, нелфинавир, ритонавир и саквинавир) наблюдался аддитивный или синергический эффект.

Рилпивирин проявляет активность в отношении лабораторных штаммов ВИЧ-1 дикого типа на остро инфицированной Т-клеточной линии с медианой значения ЕС₅₀ ВИЧ-1/IIIB 0.73 нмоль (0.27 нг/мл). Хотя in vilro рилпивирин демонстрировал ограниченную активность в отношении ВИЧ-2 со значениями ЕС₅₀ в диапазоне от 2.510 до 10.830 нмоль (от 920 до 3970 нг/мл), в отсутствии клинических данных не рекомендуется лечение инфекции ВИЧ-2 рилпивирина гидрохлоридом.

Рилпивирин также демонстрировал противовирусную активность в отношении широкого спектра первичных изолятов штаммов ВИЧ-1 группы М (подтип А, В, С, D, F, G, Н) со значениями ЕС₅₀ в диапазоне от 0.07 до 1.01 нмоль (от 0.03 до 0.37 нг/мл) и первичных изолятов группы О со значениями ЕС₅₀ в диапазоне от 2.88 до 8.45 нмоль (от 1.06 до 3.10 нг/мл).

Противовирусная активность тенофовира в отношении лабораторных и клинических изолятов ВИЧ-1 оценивапась на лимфобластоидных клеточных линиях, в основном на моноцитах/макрофагах и на лимфоцитах периферической крови. Значения ЕС₅₀ тенофовира были в диапазоне от 0.04 до 8.5 мкмоль.

Тенофовир демонстрировал противовирусную активность в клеточной культуре в отношении подтипов А, В, С, D, Е, F, G и О ВИЧ-1 (диапазон значений ЕС₅₀ от 0.5 до 2.2 мкмоль), а также специфическую активность в отношении штаммов ВИЧ-2 (диапазон значений ЕС₅₀ от 1.6 мкмоль до 5.5 мкмоль).

В исследованиях комбинации тенофовира с НИОТ (абакавир, диданозин, эмтрицитабин, ламивудин, ставудин и зидовудин), ННИОТ (делавирдин, эфавиренз, невирапин и рилпивирин) и ИП (ампренавир, индинавир, нелфинавир, ритонавир и саквинавир) наблюдался аддитивный или синергический эффект.

Резистентность

Клеточная культура

Резистентность к эмтрицитабину или тенофовиру наблюдалась in vitro и у некоторых ВИЧ-1 инфицированных пациентов вследствие замещения в кодонах M184V или М1841 обратной транскриптазы (ОТ) для эмтрицитабина или в кодоне K65R обратной транскриптазы для тенофовира. Других механизмов развития резистентности к эмтрицитабину или тенофовиру выявлено не было. Эмтрицитабин-резистентные вирусы с мутацией M184V/I демонстрировали перекрестную резистентность к ламивудину, но оставались чувствительными к диданозину, ставудипу, тенофовиру, зальцитабину и зидовудину.

Мутация в кодоне K65R также может быть связана с резистентностью к абакавиру или диданозину и приводить к снижению чувствительности к этим препаратам, а также к ламивудину, эмтрицитабииу, и тенофовиру. Тенофовир не должен применяться у пациентов с K65R мутацией ВИЧ-1. ВИЧ-1 с мутациями в кодонах K65R, M184V и K65R+M184V остается полностью чувствительным к рилпивирину.

Резистентные к рилпивирину и к ННИОТ штаммы выделялись на клеточных культурах из диких типов ВИЧ-1 различной природы и подтипов. Наиболее часто наблюдались такие связанные с резистентностью мутации, как L100I, К101Е, V1081, Е138К, V179F, Y181C, H221Y, F227C и M230I.

С учетом всех имеющихся in vitro и in vivo данных у пациентов, ранее не получавших антиретровирусную терапию, на активность препарата Эвиплера могут влиять следующие мутации: K65R, К101Е, К101Р, Е138А, E138G, Е138К, E138Q, E138R, V179L, Y181C, Y181I, Y181V, Ml841, M184V, H221Y, F227C, M230I и M230L (при их выявлении до начала лечения). Эти, связанные с резистентностью, мутации должны учитываться только при использовании препарата Эвиплера для лечения пациентов, ранее не получавших антиретровирусную терапию.

Эти связанные с резистентностью мутации были выявлены по данным in vivo только у пациентов, ранее не получавших лечение, и поэтому не могут использоваться для прогнозирования активности препарата Эвиплера у пациентов с вирусологической неэффективностью антиретровирусной терапии.

Как и при использовании других антиретровирусных средств, на фоне приема препарата Эвиплера должно проводиться исследование генотипической резистентности.

ВИЧ-1 инфицированные пациенты, ранее не получавшие антиретровирусную терапию

В объединенном анализе данных, полученных в ходе клинических исследований III фазы (С209 и С215) среди пациентов, получавших эмтрицитабин/тенофовир+рилпивирин у 62 пациентов была установлена вирусологическая неудача терапии, при этом информация по развитию резистентности была доступна для 54 из 62 пациентов. Были установлены аминокислотные замены, которые ассоциировались с резистентностью к ННИОТ и чаще всего встречались у таких пациентов: V90I, К101Е, E138K/Q, Y181C, V189I и H221Y. Однако наличие таких мутаций как V90I и V189I не оказало влияние на эффективность лечения. У более чем 3-х пациентов во время терапии были выявлены мутации, связанные с резистентностью к НИОТ: K65R, К70Е, M184V/I и К219Е.

Перекрестная резистентность

При развитии устойчивости ВИЧ-1 к рилпивирину не отмечается развития перекрестной устойчивости к эмтрицитабину и тенофовиру и наоборот.

Резистентность на клеточной культуре

Эмтрицитабин: резистентные к эмтрицитабину штаммы с замещением в кодоне M184V/I демонстрировали перекрестную резистентность к ламивудину, но оставались чувствительными к диданозину, ставудину, тенофовиру и зидовудину. Штаммы вирусов с замещениями, обуславливающими снижение чувствительности к ставудину, и с мутациями резистентности к аналогам зидовудииа-тимидина (M41L, D67N, K70R, L210W, T215Y/F, K219Q/E) или диданозина (L74V), оставались чувствительными к эмтрицитабину. ВИЧ-1, содержащие замещение K103N или другие замещения, связанные с резистентностью к рилпивирину и другим ННИОТ, оставались чувствительными к эмтрицитабину.

Рилпивирин: в группе из 67 рекомбинантных лабораторных штаммов ВИЧ-1 с мутацией резистентности к ННИОТ в одном кодоне ОТ, включая наиболее распространенные K103N и Y181C мутации, рилпивирин демонстрировал противовирусную активность в отношении 64 (96%) из этих штаммов. Мутациями резистентности в одном кодоне, связанными с потерей чувствительности к рилпивирину, были: К101Р и Y181V/I.

Тенофовир: мутация в кодоне K65R также может быть связана с резистентностью к абакавиру или диданозину и приводить к снижению чувствительности к этим препаратам, а также к ламивудину, эмтрицитабину и тенофовиру, при сохранении чувствительности к зидовудину.

У пациентов с тремя и более мутациями резистентности ВИЧ-1 к аналогам зидовудина-тимидина, включая M41L или L210W, отмечалось снижение уровня ответной реакции на тенофовир.

Вирусологический ответ на тенофовир не был снижен у пациентов с ВИЧ-1 инфекцией и с мутацией M184V, связанной с резистентностью к абакавиру/эмтрицитабину/ламивудину. Пациенты с мутациями K103N и Y181C, или с замещениями, связанными с резистентностью к рилпивирину и ННИОТ, были чувствительны к тенофовиру.

ВИЧ-1 инфицированные пациенты, ранее не получавшие антиретровирусную терапию

В объединенном анализе данных, полученных в ходе клинических исследований III фазы (С209 и С215) среди пациентов, получавших эмтрицитабин/тенофовир+рилпивирин, у 54 пациентов с вирусологической неудачей терапии была доступна фенотипическая информация по развитию резистентности, 37 пациентов в процессе лечения потеряли чувствительность к эмтрицитабину. 29 - к рилпивирину и 2 - к тенофовиру, соответственно. Среди этих больных, 37 были устойчивы к ламивудину, 28 к этравирину, 26 к эфавирензу, и 12 к невирапипу. В некоторых случаях наблюдалось снижение чувствительности кабакавиру и/или диданозину.

Комбинированное применение периндоприла/индапамида и амлодипина не изменяет их фармакокинетических характеристик по сравнению с раздельным приемом этих средств.

Амлодипин

Всасывание

После приема внутрь амлодипин хорошо абсорбируется в ЖКТ. C_max амлодипина в плазме крови достигается через 6-12 ч после приема препарата внутрь.

Распределение

Абсолютная биодоступность составляет около 64-80%. V_d составляет примерно 21 л/кг. В исследованиях in vitro было показано, что около 97.5% циркулирующего амлодипина связано с белками плазмы крови. Одновременный прием пищи не влияет на биодоступность амлодипина.

Метаболизм

Амлодипин метаболизируется в печени с образованием неактивных метаболитов; почками выводится 10% принятой дозы амлодипина в неизмененном виде и 60% - в виде метаболитов.

Выведение

Конечный Т_1/2 амлодипина из плазмы крови составляет 35-50 ч, что позволяет принимать препарат 1 раз/сут.

Особые группы пациентов

У пациентов пожилого возраста отмечается замедление клиренса амлодипина, что приводит к увеличению AUC и Т_1/2. Увеличение AUC и Т_1/2 у пациентов с хронической сердечной недостаточностью (ХСН) соответствует предполагаемой величине для данной возрастной группы.

Данные о применении амлодипина пациентами с печеночной недостаточностью ограничены. У пациентов с печеночной недостаточностью наблюдается снижение клиренса амлодипина, что приводит к увеличению Т_1/2 и AUC приблизительно на 40–60%.

Индапамид

Всасывание

Индапамид быстро и полностью всасывается из ЖКТ. C_max индапамида в плазме крови наблюдается через 1 ч после приема внутрь.

Распределение

Связывание с белками плазмы крови – 79%.

Метаболизм и выведение

Т_1/2 составляет 14-24 ч (в среднем, 18 ч). При повторном приеме препарата не наблюдается его кумуляции. Индапамид выводится в виде неактивных метаболитов, в основном почками (70% введенной дозы) и через кишечник (22%).

Особые группы пациентов

У пациентов с почечной недостаточностью фармакокинетика индапамида не изменяется.

Периндоприл

Всасывание

При приеме внутрь периндоприл быстро всасывается в ЖКТ, С_max в плазме крови достигается через 1 ч (активным метаболитом периндоприла является периндоприлат). Т_1/2 периндоприла из плазмы крови составляет 1 ч. Прием пищи замедляет превращение периндоприла в периндоприлат, таким образом, влияя на биодоступность. Поэтому препарат следует принимать 1 раз в сутки, утром, перед приемом пищи.

Распределение

V_d свободного периндоприлата составляет приблизительно 0.2 л/кг. Связывание периндоприлата с белками плазмы крови, главным образом с АПФ, составляет около 20% и носит дозозависимый характер.

Метаболизм

Периндоприл не обладает фармакологической активностью. Приблизительно 27% от общего количества принятого внутрь периндоприла попадает в кровоток в виде активного метаболита периндоприлата. Помимо периндоприлата образуются еще 5 метаболитов, не обладающих фармакологической активностью. С_max периндоприлата в плазме крови достигается через 3-4 ч после приема внутрь.

Выведение

Периндоприлат выводится из организма почками. Конечный Т_1/2 свободной фракции составляет около 17 ч, поэтому равновесное состояние достигается в течение 4 суток.

Существует линейная зависимость концентрации периндоприла в плазме крови от его дозы.

Особые группы пациентов

Пожилой возраст. Выведение периндоприлата замедлено в пожилом возрасте, а также у пациентов с сердечной и почечной недостаточностью.

Почечная недостаточность. Подбор дозы необходимо проводить с учетом степени тяжести почечной недостаточности (КК в плазме крови).

Диализ. Диализный клиренс периндоприлата составляет 70 мл/мин.

Цирроз печени. Фармакокинетика периндоприла нарушена у пациентов с циррозом печени: его печеночный клиренс уменьшается в 2 раза. Тем не менее, количество образующегося периндоприлата не уменьшается, что не требует коррекции дозы.

Абсорбция

Биоэквивалентность одной таблетки препарата Эвиплера, покрытой пленочной оболочкой, и комбинации одной капсулы эмтрицитабина 200 мг, одной таблетки, покрытой пленочной оболочкой, рилпивирина (в виде гидрохлорида) 25 мг и одной таблетки, покрытой пленочной оболочкой, тенофовира дизопроксила (в виде фумарата) 245 мг определялась при применении однократных доз после еды здоровым добровольцам. После перорального приема препарата Эвиплера вместе с пищей, эмтрицитабин быстро и интенсивно всасывался в ЖКТ с достижением С_max в плазме в течение 2.5 ч. С_max тенофовира в плазме наблюдается в течение 2 ч, а С_max рилпивирина в плазме обычно достигается в течение 4-5 ч. После перорального приема тенофовира дизопроксила фумарата ВИЧ-инфицированными пациентами, он быстро всасывается и превращается в тенофовир. Абсолютная биодоступность эмтрицитабина в дозе 200 мг в виде твердых капсул составляла 93%. Применение твердых желатиновых капсул эмтрицитабина в дозе 200 мг вместе с богатой жирами пищей не влияло на AUC эмтрицитабина. Пероральная биодоступпость тенофовира при применении натощак тенофовира дизопроксила фумарата составляла примерно 25%. Одновременный прием тенофовира дизопроксила фумарата с обогащенной жирами пищей повышал пероральную биодоступность (увеличение AUC тенофовира примерно на 40% и С_max примерно на 14%). Нет данных об абсолютной биодоступности рилпивирина. Экспозиция рилпивирина была примерно на 40% ниже при приеме препарата натощак, чем при одновременном приеме с пищей обычной калорийности (533 ккал) или с пищей с высоким содержанием жиров (928 ккал). При приеме рилпивирина гидрохлорида только с напитком, обогащенным белками, экспозиция рилпивирина была на 50% ниже, чем при приеме с пищей. Прием рилпивирина гидрохлорида натощак или только с обогащенным белками напитком снижает концентрацию рилпивирина в плазме, что может потенциально уменьшить терапевтический эффект препарата Эвиплера. Для оптимального уровня абсорбции, препарат Эвиплера должен приниматься вместе с пищей.

Распределение

После в/в введения, объем распределения отдельных компонентов эмтрицитабина и тенофовира, примерно составил 1400 мл/кг и 800 мл/кг, соответственно. После перорального приема, эмтрицитабин и тенофовир широко распределяются в организме. In vitro связывание эмтрицитабина с белками плазмы человека составлял <4% и не зависел от концентрации в диапазоне от 0.02 до 200 мкг/мл.

In vitro связывание рилпивирина с белками плазмы составляет примерно 99.7%, в основном за счет связи с альбуминами. In vitro связывание тенофовира с белками плазмы и сыворотки крови было менее 0.7% и 7.2% соответственно, в диапазоне концентраций тенофовира от 0.01 до 25 мкг/мл.

Метаболизм

Эмтрицитабин подвергается неполному метаболизму в организме. Биотрансформация эмтрицитабина включает окисление тиоловой группы с образованием З'-сульфоксидных диастерсомеров (примерно 9% от дозы) и конъюгирование с глюкуроновой кислотой с образованием 2'-О-глюкуронида (примерно 4% от дозы). In vilro эксперименты показывают, что рилпивирина гидрохлорнд подвергается в основном окислительному метаболизму, опосредованному ферментной системой изофермекта цитохрома Р450 (CYP3A). In vilro исследования продемонстрировали, что ни тенофовира дизопроксила фумарат, ни тенофовир не являются субстратами изоферментов CYP450. Ни эмтрицитабин, ни тенофовир не иигибируют in vilro лекарственный метаболизм, опосредованный любым из основных изоферментов CYP450, участвующих в биотрансформации. Кроме этого, эмтрицитабин не ингибирует уридин-5-дифосфоглюкуронил трансферазу (фермент, ответственный за глюкуронизацию).

Выведение

Эмтрицитабин в основном экскретируется почками (примерно 86%) и через кишечник (примерно 14%). 13% от дозы эмтрицитабина было обнаружено в моче в виде трех метаболитов. Системный клиренс эмтрицитабина в среднем был равен 307 мл/мин. T_1/2 после перорального применения эмтрицитабина составляет примерно 10 ч.

Конечный T_1/2 рилпивирина составляет примерно 45 ч. После применения однократной пероральной дозы ¹⁴С-рилпивирина, радиоактивные дозы были обнаружены в кале и мочев среднем в 85% и 6.1%, соответственно. В кале неизмененный рилпивирин составлял в среднем 25% от принятой дозы. В моче были выявлены лишь незначительные концентрации рилпивирина (<1% от дозы).

Тенофовир в основном экскретируется почками, как в результате фильтрации, так и с помощью системы активного канатьцевого транспорта (транспортер органических ионов человека 1 [hOAT1]). Примерно 70-80% от принятой дозы экскретируется в неизмененном виде с мочой после в/в применения. Кажущийся клиренс тенофовира составлял в среднем примерно 307 мл/мин. Почечный клиренс должен составлять примерно 210 мл/мин, что превышает скорость клубочковой фильтрации. Это указывает на то, что активная канальцевая секреция является важной частью процесса выведения тенофовира. После перорального приема, T_1/2 тенофовира составляет в среднем от 12 до 18 ч.

Особые группы пациентов

Пожилые пациенты

Популяциоиный фармакокинетический анализ данных ВИЧ-1-инфицированных пациентов показал, что фармакокинетика рилпивирина остается сопоставимой для всех возрастных групп (от 18 до 78 лет).

Пол

Не отмечалось клинически значимых различий в фармакокинетических параметрах рилпивирина у мужчин и женщин.

Раса

Не отмечалось клинически значимых различий в фармакокинетических параметрах у пациентов с различным этническим происхождением.

Дети

В целом, фармакокинетические параметры эмтрицитабина у новорожденных, детей и подростков (в возрасте от 4 месяцев до 18 лет) схожи с теми, что наблюдаются у взрослых. Фармакокинетические параметры рилпивирина и тенофовира у детей и подростков в настоящее время изучаются. В связи с недостаточностью клинических данных, рекомендации по дозированию у детей не могут быть предоставлены.

Нарушение функции почек

Ограниченные данные клинических исследований подтверждают возможность приема препарата Эвиплера 1 раз/сут пациентами с нарушением функции почек легкой степени (КК 50-80 мл/мин). Однако у пациентов с нарушением функции почек легкой степени не проводилось оценки безопасности отдельных компонентов препарата, эмтрицитабина и тенофовира дизопроксила фумарата. Поэтому препарат Эвиплера должен использоваться у таких пациентов только в том случае, если потенциальная польза от лечения превосходит возможный риск.

Препарат Эвиплера противопоказан пациентам с нарушением функции почек средней или тяжелой степени (КК <50 мл/мин). Данной группе пациентов необходима коррекция интервала дозирования эмтрицитабина и тенофовира, что не осуществимо при использовании комбинированного препарата.

Фармакокинетические параметры определялись в основном после применения однократных доз эмтрицитабина 200 мг или тенофовира дизопроксила 245 мг ВИЧ неинфицированным пациентам с почечной недостаточностью различной степени тяжести. Степень тяжести нарушения функции почек определялась в соответствии с исходным КК (CrCl) нормальная функция почек при СгС>80 мл/мин; нарушение функции почек легкой степени при CrCl=50-79 мл/мин; нарушение функции почек средней степени при CrCl=30-49 мл/мин и нарушение функции почек тяжелой степени при CrCl=10-29 мл/мин).

Средняя экспозиция (%CV) эмтрицитабина повышалась с 12 (25%) мкг×ч/мл у пациентов с нормальной функцией почек до 20 (6%) мкг×ч/мл, 25 (23%) мкг×ч/мл и 34 (6%) мкг×ч/мл у пациентов с нарушением функции почек легкой, средней и тяжелой степени, соответственно.

Средняя экспозиция (%CV) тенофовира повышалась с 2185 (12%) мкг×ч/мл у пациентов с нормальной функцией почек до 3064 (30%) нг×ч/мл, 6009 (42%) нг×ч/мл и 15985 (45%) нг×ч/мл у пациентов с нарушением функции почек легкой, средней и тяжелой степени, соответственно.

У пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, которым требовался гемодиапиз, экспозиция между диализными сессиями устойчиво повышалась в течение 72 ч до 53 мкг×ч/мл (19%) у эмтрицитабина, и в течение 48 ч до 42857 нг×ч/мл (29%) у тенофовира.

Фармакокинетика рилпивирина не изучалась у пациентов с нарушением функции почек. Экскреция рилпивирина почками незначительна. У пациентов с нарушением функции почек тяжелой или терминальной стадии концентрация препарата в плазме может повышаться из-за вторичного изменения абсорбции, распределения и/или метаболизма вследствие нарушения функции почек. Поскольку рилпивирин имеет высокий уровень связывания с белками плазмы, маловероятно, что он будет в значительной степени выводиться из организма при гемодиализе или при перитонеальном диализе.

Нарушение функции печени

Пациентам с нарушением функции печени средней степени не требуется коррекция дозы препарата Эвиплера, но его следует с осторожностью назначать этой группе пациентов. Препарат Эвиплера не изучался у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени (класс С по шкале Чайлд-Пью). Поэтому его противопоказано применять у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени.

Фармакокинетика эмтрицитабина не изучалась у пациентов с различной степенью нарушения функции печени.

Рилпивирина гидрохлорид метаболизируется и элиминируется в основном печенью. Уровень воздействия многократных доз рилпивирина был на 47% выше у пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени (класс А по шкале Чайлд-Пыо) и на 5% выше у больных с печеночной недостаточностью средней степени (класс В по шкале Чайлд-Пыо) по сравнению с соответствующими контрольными группами. Применение рилпивирина не изучалось у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по шкале Чайлд-Пью). Однако нельзя исключить, что воздействие фармакологически активного, не связанного рилпивирина значимо повышается при печеночной недостаточности средней степени.

Однократная доза тенофовира дизопроксила 245 мг применялась у ВИЧ-инфицированных пациентов с различной степенью нарушения функции печени, определявшейся в соответствии со шкалой Чайлд-Пыо. Фармакокинетические параметры тенофовира существенно не изменялись у пациентов с печеночной недостаточностью, указывая на отсутствие необходимости коррекции дозы у этих больных. Средние значения (%CV) С_max и AUC_0-∞ тенофовира составили 223 (34.8%) нг/мл и 2050 (50.8%) нг×ч/мл, соответственно, у пациентов с нормальной функцией печени, в сравнении с 289 (46.0%) нг/мл и 2310 (43.5 %) нг×ч/мл у больных с печеночной недостаточностью средней степени и 305 (24.8%) нг×ч/мл и 2740 (44.0%) нг×ч/мл у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени.

Сопутствующая инфекция гепатита В и/или гепатита С

В целом, фармакокинетические параметры эмтрицитабина у пациентов с гепатитом В были похожи с теми, что наблюдачись у здоровых добровольцев и у ВИЧ-инфицированных пациентов.

Согласно данным популяцнонного фармакокинетического анализа сопутствующая инфекция, вызванная вирусом гепатита В и/или С, не оказывает значимого влияния на уровень воздействия рилпивирина.

Противопоказано применение при беременности и в период грудного вскармливания.

При планировании беременности или при ее наступлении на фоне применения данной комбинации следует немедленно прекратить прием препарата и назначить альтернативную гипотензивную терапию с доказанным профилем безопасности.

Необходимо оценить значимость терапии для матери и принять решение о прекращении грудного вскармливания или о прекращении приема препарата, содержащего данную комбинацию.

Беременность

Амлодипин

Безопасность применения амлодипина при беременности не установлена.

В экспериментальных исследованиях на животных фетотоксическое и эмбриотоксическое действие препарата установлены при применении его в высоких дозах.

Индапамид

В настоящий момент нет достаточного количества данных о применении индапамида во время беременности (описано менее 300 случаев). Длительное применение тиазидных диуретиков в III триместре беременности может вызывать гиповолемию у матери и снижение маточно-плацентарного кровотока, что приводит к фетоплацентарной ишемии и задержке развития плода. В редких случаях на фоне приема диуретиков незадолго до родов у новорожденных развивается гипогликемия и тромбоцитопения.

Исследования на животных не выявили прямого или непрямого воздействия на репродуктивную токсичность.

Периндоприл

Применение ингибиторов АПФ не рекомендовано к применению в I триместре беременности (см. раздел "Особые указания") и противопоказано во II и III триместрах беременности (см. разделы "Противопоказания" и "Особые указания").

В настоящий момент нет неопровержимых эпидемиологических данных о тератогенном риске при приеме ингибиторов АПФ в I триместре беременности. Однако небольшое увеличение риска возникновения нарушений развития плода исключить нельзя. При планировании беременности следует отменить препарат и назначить другие гипотензивные средства, разрешенные для применения при беременности. При выявлении беременности следует немедленно прекратить терапию ингибиторами АПФ и, при необходимости, назначить другую гипотензивную терапию.

Известно, что воздействие ингибиторов АПФ на плод во II и III триместрах беременности может приводить к нарушению его развития (снижение функции почек, олигогидрамнион, замедление оссификации костей черепа) и развитию осложнений у новорожденного (почечная недостаточность, артериальная гипотензия, гиперкалиемия).

Если пациентка получала ингибиторы АПФ во время II или III триместра беременности, рекомендуется провести УЗИ новорожденного для оценки состояния черепа и функции почек.

Новорожденные, матери которых получали ингибиторы АПФ во время беременности, должны находиться под тщательным медицинским контролем из-за риска развития артериальной гипотензии (см. разделы "Противопоказания" и "Особые указания").

Период кормления грудью

Трипликсам противопоказан в период грудного вскармливания.

Амлодипин

Амлодипин выделяется с грудным молоком человека. Доля дозы, полученной младенцем, от дозы, полученной матерью, определялась в интервале 3-7%, с максимумом 15%. Влияние амлодипина на младенцев неизвестно.

Индапамид

В настоящий момент нет достоверной информации о выделении индапамида или его метаболитов с грудным молоком. Может развиваться гиперчувствительность к производным сульфаниламидов и гипокалиемия; риск для новорожденного/ребенка не может быть исключен.

Т.к. индапамид близок по свойствам к тиазидным диуретикам, то его прием вызывает уменьшение количества грудного молока или подавление лактации.

Периндоприл

Вследствие отсутствия информации, касающейся применения периндоприла в период кормления грудью, прием периндоприла не рекомендован, предпочтительнее придерживаться в период кормления грудью альтернативного лечения с более изученным профилем безопасности, особенно при кормлении новорожденных и недоношенных детей.

Фертильность

Амлодипин

У некоторых пациентов, получавших лечение блокаторами медленных кальциевых каналов, было отмечено обратимое снижение подвижности сперматозоидов. Клинических данных, касающихся потенциального эффекта амлодипина на репродуктивную функцию, недостаточно. В одном исследовании на крысах было выявлено отрицательное влияние на фертильность самцов.

Периндоприл/Индапамид

В доклинических исследованиях было показано отсутствие воздействия на репродуктивную функцию у крыс обоего пола. Предположительно влияние на фертильность у человека отсутствует.

Беременность

Не имеется клинических данных об использовании препарата Эвиплера у беременных женщин. Однако умеренное количество данных (300-1000 исходов беременности) указывает на отсутствие врожденных пороков развития плода или неонатальной токсичности при использовании эмтрицитабина и тенофовира дизопроксила фумарата. Исследования у животных показали отсутствие репродуктивной токсичности (при использовании компонентов препарата Эвиплера), а также небольшое количество случаев проникновения рилпивирина через плаценту. Неизвестно, проникает ли рилпивирин через плаценту у беременных женщин. При использовании рилпивирина у крыс и кроликов не наблюдалось признаков тератогенностн.

Препарат Эвиплера не должен использоваться во время беременности, за исключением случаев, когда потенциальная польза от лечения для матери превышает возможный риск для плода.

Лактация

Было показано, что эмтрицитабин и тенофовир выделяются с грудным молоком у женщин. Данных об экскреции рилпивирина с грудным молоком у женщин не имеется. Не имеется достаточных данных о влиянии компонентов препарата Эвиплера на новорожденных/детей. Поэтому препарат Эвиплера не должен использоваться женщинами во время грудного вскармливания.

Для исключения передачи ВИЧ новорожденному рекомендуется, чтобы ВИЧ-инфицированные женщины полностью отказались от грудного вскармливания.

Препарат противопоказан к применению пациентам в возрасте до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).

Противопоказано применение у детей в возрасте до 12 лет.

Терапия препаратом должна проводиться с учетом функции почек.

Все меры предосторожности, связанные с приемом отдельных компонентов, следует учитывать при применении их фиксированной комбинации в составе конкретного препарата.

Амлодипин

Хроническая сердечная недостаточность

Лечение пациентов с хронической сердечной недостаточностью следует проводить с осторожностью.

При применении амлодипина у пациентов с хронической сердечной недостаточностью III и IV функционального класса по классификации NYHA возможно развитие отека легких. Блокаторы "медленных" кальциевых каналов, включая амлодипин, необходимо с осторожностью применять у пациентов с хронической сердечной недостаточностью в связи с возможным увеличением риска развития нежелательных явлений со стороны сердечно-сосудистой системы и смертности.

У пациентов с тяжелой хронической сердечной недостаточностью (IV функциональный класс по классификации NYHA) лечение должно начинаться с более низких доз и под тщательным врачебным контролем.

Пациенты c артериальной гипертензией и ИБС не должны прекращать прием бета-адреноблокаторов: ингибитор АПФ должен использоваться совместно с бета-адреноблокаторами.

Гипертонический криз

Эффективность и безопасность применения амлодипина при гипертоническом кризе не установлена.

Индапамид

Печеночная энцефалопатия

При наличии нарушений функций печени прием тиазидных и тиазидоподобных диуретиков может привести к развитию печеночной энцефалопатии. В данном случае следует немедленно прекратить прием диуретика.

Фоточувствительность

На фоне приема тиазидных и тиазидоподобных диуретиков сообщалось о случаях развития реакции фоточувствительности. В случае развития реакции фоточувствительности на фоне приема препарата следует прекратить лечение. При необходимости продолжения терапии диуретиками рекомендуется защищать кожные покровы от воздействия солнечных лучей или искусственных ультрафиолетовых лучей.

Содержание ионов кальция в плазме крови

Тиазидные и тиазидоподобные диуретики могут уменьшать выведение ионов кальция почками и приводить к незначительному и временному повышению содержания ионов кальция в плазме крови. Выраженная гиперкальциемия может быть следствием ранее не диагностированного гиперпаратиреоза. В таких случаях следует отменить прием диуретических средств и провести исследование функции паращитовидных желез.

Мочевая кислота

У пациентов с повышенной концентрацией мочевой кислоты в плазме крови на фоне терапии может увеличиваться частота возникновения приступов подагры.

Периндоприл

Калийсберегающие диуретики, препараты калия, калийсодержащие заменители пищевой соли и пищевые добавки

Не рекомендуется одновременное назначение периндоприла и калийсберегающих диуретиков, а также препаратов калия, калийсодержащих заменителей пищевой соли и пищевых добавок.

Двойная блокада РААС

Имеются данные об увеличении риска возникновения артериальной гипотензии, гиперкалиемии и нарушения функции почек (включая острую почечную недостаточность) при одновременном применении ингибиторов АПФ с АРА II или алискиреном. Поэтому двойная блокада РААС в результате сочетания ингибитора АПФ с АРА II или алискиреном не рекомендуется. Если двойная блокада необходима, то это должно выполняться под строгим контролем специалиста при регулярном контроле функции почек, уровня электролитов в плазме крови и АД.

Одновременное применение ингибиторов АПФ с АРА II противопоказано у пациентов с диабетической нефропатией и не рекомендуется у других пациентов.

Нейтропения/агранулоцитоз/тромбоцитопения/анемия

Имеются сообщения о развитии нейтропении/агранулоцитоза, тромбоцитопении и анемии на фоне приема ингибиторов АПФ. У пациентов с нормальной функцией почек и при отсутствии других отягощающих факторов нейтропения развивается редко. С особой осторожностью следует применять периндоприл у пациентов с системными заболеваниями соединительной ткани, на фоне приема иммунодепрессантов, аллопуринола или прокаинамида, или при их сочетании, особенно у пациентов с нарушенной функцией почек.

У некоторых из этих пациентов возникали тяжелые инфекции, в ряде случаев, устойчивые к интенсивной антибиотикотерапии. При назначении периндоприла таким пациентам рекомендуется периодически контролировать лейкоциты в крови, пациенты должны сообщать врачу о любых признаках инфекционных заболеваний (например, боль в горле, лихорадка).

Реноваскулярная гипертензия

У пациентов с двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом артерии единственной функционирующей почки на фоне терапии ингибиторами АПФ возрастает риск развития артериальной гипотензии и почечной недостаточности. Применение диуретиков может быть дополнительным фактором риска. Ухудшение функции почек может наблюдаться уже при незначительном изменении концентрации креатинина в сыворотке крови, даже у пациентов с односторонним стенозом почечной артерии.

Повышенная чувствительность/ангионевротический отек

При приеме ингибиторов АПФ, в т.ч. периндоприла, в редких случаях может наблюдаться развитие ангионевротического отека лица, конечностей, губ, языка, голосовой щели и/или гортани. Это может произойти в любой период терапии. При появлении симптомов прием препарата должен быть немедленно прекращен, а пациент должен наблюдаться до тех пор, пока признаки отека не исчезнут полностью. Если отек затрагивает только лицо и губы, то его проявления обычно проходят самостоятельно, хотя для лечения симптомов могут применяться антигистаминные средства.

Ангионевротический отек, сопровождающийся отеком гортани, может привести к летальному исходу. Отек языка, голосовой щели или гортани может привести к обструкции дыхательных путей, в этом случае немедленно должна быть проведена интенсивная терапия. При появлении таких симптомов следует немедленно ввести раствор эпинефрина (адреналина) 1:1000 (0.3-0.5 мл) и/или обеспечить проходимость дыхательных путей. Пациент должен находиться под медицинским наблюдением до полного и стойкого исчезновения симптомов.

У пациентов негроидной расы отмечалась более высокая частота развития ангионевротического отека на фоне приема ингибиторов АПФ по сравнению с пациентами других рас.

У пациентов с отеком Квинке в анамнезе, не связанным с приемом ингибиторов АПФ, может быть повышен риск его развития при приеме данной комбинации.

Имеются сообщения о редких случаях развития ангионевротического отека кишечника на фоне терапии ингибиторами АПФ. При этом у пациентов отмечалась боль в животе как изолированный симптом или в сочетании с тошнотой и рвотой, в некоторых случаях без предшествующего ангионевротического отека лица и при нормальном уровне С1-эстеразы. Диагноз устанавливался с помощью КТ брюшной области, УЗИ или в момент хирургического вмешательства. Симптомы проходили после прекращения приема ингибиторов АПФ. Поэтому у пациентов с болью в области живота, получающих ингибиторы АПФ, при проведении дифференциальной диагностики необходимо учитывать возможность развития ангионевротического отека кишечника.

Совместное применение с комбинацией валсартан + сакубитрил

В связи с повышенным риском развития ангионевротического отека противопоказан одновременный прием периндоприла с комбинацией валсартан + сакубитрил. Применение комбинации валсартан + сакубитрил возможно не раньше чем через 36 ч после приема последней дозы периндоприла. Если терапия комбинацией валсартан + сакубитрил прекращена, применение периндоприла нельзя начинать ранее чем через 36 ч после приема последней дозы комбинации валсартан + сакубитрил . При одновременном приеме ингибиторов АПФ с другими ингибиторами энкефалиназы (например, рацекадотрилом) может быть повышен риск развития ангионевротического отека. У пациентов, получающих периндоприл, перед назначением ингибиторов энкефалиназы (например, рацекадотрилом) необходимо провести тщательную оценку соотношения риск/польза.

Совместное применение с mTOR ингибиторами (например, сиролимус, эверолимус, темсиролимус)

Совместное применение ингибитора АПФ и ингибитора mTOR (например, сиролимус, эверолимус, темсиролимус) может сопровождаться повышенным риском развития ангионевротического отека (например, отек дыхательных путей или языка, сопровождающийся или нет нарушением дыхательной функции).

Анафилактоидные реакции при проведении десенсибилизации

Имеются отдельные сообщения о развитии длительных, угрожающих жизни анафилактоидных реакций у пациентов, получающих ингибиторы АПФ во время десенсибилизирующей терапии ядом перепончатокрылых насекомых (пчелы, осы). Ингибиторы АПФ необходимо применять с осторожностью у пациентов с отягощенным аллергологическим анамнезом или склонностью к аллергическим реакциям, проходящих процедуры десенсибилизации, а также следует избегать применения ингибитора АПФ пациентам, получающим иммунотерапию ядом перепончатокрылых насекомых. Однако анафилактоидной реакции можно избежать путем временной отмены ингибитора АПФ не менее чем за 24 ч до начала процедуры десенсибилизации.

Анафилактоидные реакции при проведении афереза ЛПНП

В редких случаях у пациентов, получающих ингибиторы АПФ, при проведении афереза ЛПНП с использованием декстрана сульфата могут развиваться угрожающие жизни анафилактоидные реакции. Для предотвращения анафилактоидной реакции следует временно прекращать терапию ингибитором АПФ перед каждой процедурой афереза.

Гемодиализ

У пациентов, получающих ингибиторы АПФ, при проведении гемодиализа с использованием высокопроточных мембран (например, AN69 ) были отмечены анафилактоидные реакции. Поэтому желательно использовать мембрану другого типа или применять антигипертензивное средство другой фармакотерапевтической группы.

Первичный гиперальдостеронизм

Пациенты с первичным гиперальдостеронизмом, как правило, не восприимчивы к антигипертензивным препаратам, действие которых основано на ингибировании ренин-ангиотензиновой системы. Таким образом, применение данного препарата у таких пациентов не рекомендуется.

Кашель

На фоне терапии ингибитором АПФ может возникать сухой кашель. Кашель длительно сохраняется на фоне приема препаратов этой группы и исчезает после их отмены. При появлении у пациента сухого кашля следует помнить о возможном ятрогенном характере этого симптома. Если врач считает, что терапия ингибитором АПФ необходима пациенту, можно рассмотреть возможность продолжения приема препарата.

Митральный стеноз/аортальный стеноз/гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия

Ингибиторы АПФ должны с осторожностью назначаться пациентам с обструкцией выносящего тракта левого желудочка.

Этнические различия

Периндоприл, как и другие ингибиторы АПФ, очевидно, оказывает менее выраженное гипотензивное действие у пациентов негроидной расы по сравнению с представителями других рас. Возможно, это различие обусловлено тем, что у пациентов с артериальной гипертензией негроидной расы чаще отмечается низкая активность ренина.

Хирургическое вмешательство/Общая анестезия

Применение ингибиторов АПФ у пациентов, подвергающихся хирургическому вмешательству с применением общей анестезии, может привести к выраженному снижению АД, особенно при использовании средств для общей анестезии, оказывающих антигипертензивное действие.

Рекомендуется по возможности прекратить прием ингибиторов АПФ длительного действия, в т.ч. периндоприла, за одни сутки до хирургического вмешательства.

Пациенты с реноваскулярной гипертензией

Методом лечения реноваскулярной гипертензии является реваскуляризация. Тем не менее, использование ингибиторов АПФ оказывает благоприятное действие у пациентов, как ожидающих хирургического вмешательства, так и в том случае, когда проведение хирургического вмешательства невозможно.

При применении данной комбинации у пациентов с имеющимся или с предполагаемым стенозом почечной артерии, лечение следует начинать в условиях стационара с низких доз при постоянном контроле состояния почек и уровня калия в крови, т.к. у таких пациентов может развиться функциональная почечная недостаточность, которая исчезает при прекращении терапии.

Атеросклероз

Риск артериальной гипотензии существует у всех пациентов, однако особую осторожность следует соблюдать, применяя препарат у пациентов с ИБС и недостаточностью мозгового кровообращения. У таких пациентов лечение следует начинать с низких доз компонентов комбинации.

Периндоприл/индапамид

Препараты лития

Одновременное применение комбинации периндоприла и индапамида с препаратами лития не рекомендуется.

Артериальная гипотензия и нарушение водно-электролитного баланса

Наличие исходной гипонатриемии связано с риском внезапного развития артериальной гипотензии (особенно у пациентов со стенозом почечной артерии). Поэтому при наблюдении за пациентами следует обращать внимание на возможные симптомы обезвоживания и снижения содержания электролитов в плазме крови, например, после диареи или рвоты. Таким пациентам необходим регулярный контроль содержания электролитов плазмы крови.

При выраженной артериальной гипотензии может потребоваться в/в введение 0.9% раствора натрия хлорида.

Транзиторная артериальная гипотензия не является противопоказанием для продолжения терапии. После восстановления ОЦК и АД можно возобновить терапию, используя низкие дозы комбинации, либо использовать компоненты препарата в режиме монотерапии.

Гипонатриемия на начальном этапе может не сопровождаться клиническими симптомами, поэтому необходим регулярный лабораторный контроль. Более частый контроль содержания ионов натрия показан пациентам пожилого возраста и пациентам с циррозом печени.

Терапия любыми мочегонными препаратами может вызвать гипонатриемию, иногда с очень серьезными последствиями.

Гипонатриемия с гиповолемией может быть причиной обезвоживания и ортостатической гипотензии. Одновременная потеря ионов хлора может привести к вторичному компенсаторному метаболическому алкалозу: частота и степень этого эффекта незначительны.

Пациенты с сахарным диабетом

У пациентов с сахарным диабетом 1 типа (опасность спонтанного увеличения содержания ионов калия) лечение должно начинаться с более низких доз и под тщательным медицинским контролем.

При применении данной комбинации у пациентов с сахарным диабетом, получающим гипогликемические средства для приема внутрь или инсулин, в течение первого месяца терапии необходим регулярный контроль концентрации глюкозы в плазме крови. Необходимо контролировать уровень глюкозы в крови у пациентов с сахарным диабетом, особенно при наличии гипокалиемии.

Амлодипин/периндоприл

Печеночная недостаточность

В редких случаях на фоне приема ингибиторов АПФ возникает холестатическая желтуха. При прогрессировании этого синдрома развивается фульминантный некроз печени, иногда с летальным исходом. Механизм развития этого синдрома неясен. При появлении желтухи или значительного повышения активности печеночных ферментов у пациентов, принимающих ингибиторы АПФ, следует прекратить прием ингибитора АПФ и обратиться к врачу.

У пациентов с нарушением функции печени Т_1/2 и AUC амлодипина увеличивается. Прием амлодипина необходимо начать с наиболее низких доз и соблюдать меры предосторожности, как в начале лечения, так и при увеличении дозы. Пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью повышать дозу следует постепенно, обеспечивая тщательный мониторинг клинического состояния.

Учитывая влияние каждого компонента, входящего в состав данной комбинации, по отдельности, данная комбинация противопоказана пациентам с тяжелой степенью печеночной недостаточности, а также требует особой осторожности при необходимости применения у пациентов с печеночной недостаточностью умеренной и легкой степени.

Амлодипин/индапамид/периндоприл

Нарушение функции почек

Противопоказано применение у пациентов с тяжелым нарушением функции почек (КК менее 30 мл/мин).

У пациентов с умеренным нарушением функции почек (КК 30-60 мл/мин) противопоказано применение в дозировках, содержащих 10 мг периндоприла и 2.5 мг индапамида.

У некоторых пациентов с артериальной гипертензией без предшествующего очевидного нарушения функции почек могут появиться лабораторные признаки функциональной почечной недостаточности на фоне терапии. В этом случае лечение препаратом следует прекратить с дальнейшей возможностью возобновить комбинированную терапию, используя низкие дозы препарата, либо использовать компоненты комбинации в режиме монотерапии.

Таким пациентам необходим регулярный контроль содержания ионов калия и креатинина в сыворотке крови – через 2 недели после начала терапии и в дальнейшем каждые 2 месяца. Почечная недостаточность чаще возникает у пациентов с тяжелой хронической сердечной недостаточностью или исходным нарушением функции почек, в т.ч. при стенозе почечной артерии.

Не рекомендуется пациентам с двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом артерии единственной функционирующей почки.

Существует риск артериальной гипотензии и/или почечной недостаточности (в т.ч. при наличии хронической сердечной недостаточности, обезвоживания и снижения содержания электролитов в плазме крови): при некоторых патологических состояниях может отмечаться значительная активация РААС, особенно при выраженной гиповолемии и снижении содержания электролитов плазмы крови (на фоне бессолевой диеты или длительного приема диуретиков), у пациентов с исходно низким АД, стенозом почечной артерии (в т.ч. двусторонним), хронической сердечной недостаточностью или циррозом печени с отеками и асцитом.

Блокада РААС ингибиторами АПФ может сопровождаться резким снижением АД и/или повышением концентрации креатинина в плазме крови, свидетельствующим о развитии функциональной почечной недостаточности. Эти явления чаще наблюдаются при приеме первой дозы комбинации или в течение первых 2 недель терапии. Иногда эти состояния развиваются остро, и время их начала может варьировать. В таких случаях возобновлять терапию рекомендуется, начиная с более низких доз, постепенно их увеличивая. У пациентов с ИБС и цереброваскулярными заболеваниями резкое снижение АД может привести к инфаркту миокарда или нарушению мозгового кровообращения.

Тиазидные и тиазидоподобные диуретики эффективны в полной мере только у пациентов с нормальной или незначительно нарушенной функцией почек (концентрация креатинина в плазме крови у взрослых пациентов ниже 25 мг/л или 220 мкмоль/л). У пациентов пожилого возраста уровень креатинина следует оценивать с учетом возраста, массы тела и пола.

В начале лечения диуретиками у пациентов из-за гиповолемии и гипонатриемии может наблюдаться временное снижение СКФ и повышение концентрации мочевины и креатинина в плазме крови. Эта транзиторная функциональная почечная недостаточность не опасна для пациентов с неизмененной функцией почек, однако у пациентов с исходной почечной недостаточностью ее выраженность может усилиться.

Пациенты с почечной недостаточностью могут принимать амлодипин в стандартных дозах.

Изменения плазменных концентраций амлодипина не коррелируют со степенью почечной недостаточности.

При применении данной комбинации при нарушении функции почек следует учитывать эффекты, отмеченные при приеме отдельных компонентов.

Содержание ионов калия в плазме крови

Совместная терапия индапамидом, периндоприлом и амлодипином не предотвращает развитие гипокалиемии, в особенности у пациентов с сахарным диабетом или почечной недостаточностью. Как и в случае применения других антигипертензивных средств в комбинации с диуретиком, необходим регулярный контроль содержания ионов калия в плазме крови.

Гиперкалиемия может развиваться у некоторых пациентов во время лечения ингибиторами АПФ, в т.ч. периндоприлом. Факторами риска гиперкалиемии являются почечная недостаточность, ухудшение функции почек, пожилой возраст (>70 лет), сахарный диабет, некоторые сопутствующие состояния (дегидратация, острая декомпенсация сердечной деятельности, метаболический ацидоз), одновременный прием калийсберегающих диуретиков (таких как спиронолактон, эплеренон, триамтерен, амилорид), препаратов калия или калийсодержащих заменителей пищевой соли, а также применение других средств, способствующих повышению содержания ионов калия в плазме крови (например, гепарин, ко-тримоксазол, т.е. триметоприм + сульфаметоксазол). Применение пищевых добавок/препаратов калия, калийсберегающих диуретиков, калийсодержащих заменителей пищевой соли может привести к значительному повышению содержания калия в крови, особенно у пациентов со сниженной функцией почек. Гиперкалиемия может привести к серьезным, иногда фатальным нарушениям ритма сердца. Если необходим комбинированный прием указанных выше средств, лечение должно проводиться с осторожностью, на фоне регулярного контроля содержания ионов калия в сыворотке крови.

Терапия тиазидными и тиазидоподобными диуретиками связана с риском развития гипокалиемии. Необходимо избегать гипокалиемии (менее 3.4 ммоль/л) у следующих категорий пациентов из группы высокого риска: пациентов пожилого возраста и/или истощенных пациентов (даже если они не получают сочетанную медикаментозную терапию), пациентов с циррозом печени с отеками и асцитом, пациентов с ИБС, хронической сердечной недостаточностью. Гипокалиемия у этих пациентов усиливает токсическое действие сердечных гликозидов и повышает риск развития аритмии.

К группе риска также относятся пациенты с удлиненным интервалом QT, при этом не имеет значения, вызвано это увеличение врожденными причинами или действием лекарственных средств.

Гипокалиемия, как и брадикардия, способствует развитию тяжелых нарушений ритма сердца, в частности, полиморфной желудочковой тахикардии типа "пируэт", которая может быть фатальной. Во всех описанных выше случаях необходим регулярный контроль содержания ионов калия в плазме крови. Первое измерение содержания ионов калия необходимо провести в течение первой недели от начала терапии.

При выявлении гипокалиемии следует назначить соответствующее лечение.

Пациенты пожилого возраста

Перед началом приема препарата необходимо оценить функциональную активность почек и содержание ионов калия в плазме крови. В начале терапии дозу препарата подбирают, учитывая степень снижения АД, особенно в случае снижения ОЦК и потери электролитов. Подобные меры позволяют избежать резкого снижения АД.

У пациентов пожилого возраста увеличение дозы следует проводить с осторожностью.

С осторожностью

Наличие только одной функционирующей почки, нарушения водно-электролитного баланса, системные заболевания соединительной ткани, ИБС, цереброваскулярные заболевания, реноваскулярная гипертензия, сахарный диабет, хроническая сердечная недостаточность (III и IV функциональный класс по классификации NYHA), терапия иммунодепрессантами, аллопуринолом, прокаинамидом (риск развития нейтропении, агранулоцитоза), острый инфаркт миокарда (и в течение 1 месяца после инфаркта миокарда), СССУ (выраженная тахи- и брадикардия), легкое и умеренное нарушение функции почек, угнетение костномозгового кроветворения, сниженный ОЦК (прием диуретиков, диета с ограничением поваренной соли, рвота, диарея, гемодиализ), гиперурикемия (особенно сопровождающейся подагрой и уратным нефролитиазом), аортальный стенозе/митральный стеноз/гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия, при состоянии после трансплантации почки, при одновременном назначении с ингибиторами или индукторами изофермента CYP3A4, одновременное применение дантролена, эстрамустина, лабильность АД, одновременное применение калийсберегающих диуретиков, препаратов калия, калийсодержащих заменителей пищевой соли и лития, перед процедурой афереза ЛПНП с помощью декстрана сульфата, проведение хирургического вмешательства/общей анестезии, проведении гемодиализа с использованием высокопроточных мембран (например, AN69 ), одновременное проведение десенсибилизирующей терапии аллергенами (например, ядом перепончатокрылых), пациенты негроидной расы, пациенты пожилого возраста.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В связи с возможностью возникновения слабости, головокружения на фоне применения данной комбинации необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и работе с другими техническими устройствами, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Пациенты должны быть предупреждены, что современные антиретровирусные препараты не излечивают от ВИЧ-инфекции, а также нельзя предупредить заражение ВИЧ-инфекцией через кровь или посредством полового контакта. Следует принимать необходимые меры предосторожности для предотвращения заражения ВИЧ-инфекцией.

Вирусологическая неэффективность терапии и развитие резистентности

Препарат Эвиплера не оценивался у пациентов, имевших в анамнезе вирусологическую неэффективность при терапии каким-либо антиретровирусным средством. Препарат Эвиплера не должен назначаться пациентам с ВИЧ-1 инфекцией, имеющим мутацию в кодоне K65R. Следует руководствоваться перечнем связанных с рилпивирином мутаций только при назначении препарата Эвиплера пациентам, ранее не получавшим терапию.

У участников исследования, получавших эмтрицитабин+тенофовир в комбинации с рилпивирином с РНК ВИЧ-1 свыше 100 000 копий/мл на момент начала терапии чаше отмечалось отсутствие вирусологического ответа, по сравнению с пациентами, у которых на момент начала терапии показатели РНК ВИЧ-1 были не более 100 000 копий/мл. Наблюдаемая вирусологическая неэффективность у пациентов с показателями РНК ВИЧ-1 свыше 100 000 копий/мл на момент начала терапии при лечении комбинацией эмтрицитабин+тенофовир и рилпивирин приводила к более высокой частоте формирования резистентности к препаратам класса ННИОТ. У пациентов с наблюдаемой вирусологической неудачей терапии рилпивирином, чаще развивалась резистентность к ламивудину/эмтрицитабину, по сравнению с пациентами с наблюдаемой вирусологической неэффективностью, получавшими препарат эфавиренз, В связи с этим применение препарата Эвиплера показано для лечения инфекции ВИЧ-1 в качестве первой линии терапии у пациентов, имеющих показатели РНК ВИЧ-1 в пределах не более 100 000 копий/мл.

Как и для других антиретровирусных препаратов, перед началом терапии препаратом Эвиплера следует проанализировать генотипическую устойчивость.

Влияние на сердечно-сосудистую систему

Назначение рилпивирина в сверхтерапевтических дозах (75 мг и 300 мг 1 раз/сут), сопровождается удлинением интервала QTc на ЭКГ, Использование рекомендованной дозы рилпивирина 25 мг 1 раз/сут не сопровождается клинически значимым влиянием на длину интервала QTc. Препарат Эвиплера должен использоваться с осторожностью при совместном применении с препаратами, известными своей способностью вызывать желудочковую тахикардию типа "пируэт".

Совместное назначение с другими лекарственными препаратами

Препарат Эвиплера не должен назначаться совместно с другими лекарственными средствами, содержащими эмтрицитабин, рилпивирина гидрохлорид, тенофовира дизопроксила фумарат или другие аналоги цитидина, например, ламивудин. Препарат Эвиплера не следует применять одновременно с адефовира дипивоксилом.

Совместное назначение препарата Эвиплера и диданозина

Противопоказано совместное назначение этих препаратов, поскольку системное воздействие диданозина значимо повышается после совместного применения с тенофовира дизопроксила фумаратом. что может повысить риск развития побочных реакций, связанных с диданозином. Сообщалось о редких случаях развития панкреатита и лактат-ацидоза, иногда с легальным исходом.

Нарушение функции почек

Препарат Эвиплера противопоказано назначать пациентам с нарушением функции почек средней или тяжелой степени (КК <50 мл/мин). Данным пациентам требуется корректировка интервала режима дозирования эмтрицитабина и тенофовира дизопроксила фумарата, что не может быть осуществлено при использовании комбинированного препарата. Препарат Эвиплера не должен приниматься совместно с нефротоксичными лекарственными средствами, или вскоре после их отмены. При использовании в клинической практике тенофовира дизопроксила фумарата сообщалось о нарушении функции почек, почечной недостаточности, повышении концентрации креатинина, гипофосфатемии и проксимальной тубулопатии (включая синдром Фанкони).

Рекомендуется оценивать КК у всех пациентов до начала лечения препаратом Эвиплера, а также оценивать функцию почек (КК и концентрацию фосфатов в плазме) через каждые 4 недели в течение первого года применения препарата, а затем каждые 3 месяца, У пациентов с риском развития нарушения функции почек, включая больных с нарушением функции почек в анамнезе на фоне применения адефовира дипивоксила, следует чаще контролировать функцию почек. Если у какого-либо пациента, получающего препарат Эвиплера, концентрация фосфатов в сыворотке составляет <1.5 мг/дл (0.48 ммоль/л) или КК снижен до <50 мл/мин, функция почек должна оцениваться повторно в течение одной недели, включая определение концентраций глюкозы и калия в крови и глюкозы в моче. Поскольку препарат Эвиплера является комбинированным лекарственным средством, и интервалы дозирования его отдельных компонентов не могут быть изменены, лечение препаратом Эвиплера следует прекращать у больных с подтвержденным снижением КК до <50 мл/мин или снижением концентрации фосфатов в сыворотке <1.0 мг/дл (0.32 ммоль/л). Если показана отмена одного из компонентов препарата Эвиплера или необходима коррекция дозы, можно использовать имеющиеся на рынке отдельные лекарственные формы эмтрицитабина, рилпивирина гидрохлорида и тенофовира дизопроксила фумарата.

Влияние на костную ткань

С помощью двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии (ДРА) было выявлено небольшое, но статистически значимое снижение минеральной плотности костной ткани (МПКТ) и содержания минералов в костной ткани (СМКТ) по сравнению с исходным значением, которое оказалось одинаковым для группы рилпивирина и контрольной группы.

Имеются данные о снижении МПКТ в позвоночнике и изменении уровня биомаркеров костной ткани в сравнении с исходным значением у больных, получающих лечение терофовира дизопроксила фумаратом. Однако не отмечалось повышения риска переломов или признаков клинически значимых костных нарушений.

Костные нарушения (иногда способствующие развитию переломов) могут быть связаны с проксимальной почечной тубулопатией. При подозрении на наличие костных нарушений следует обратиться за соответствующей консультацией к врачу-специалисту.

Пациенты с ВИЧ и сопутствующей инфекцией, вызванной вирусом гепатита В или С

У пациентов с хроническим гепатитом В или С, получающих антиретровирусную терапию, отмечается повышенный риск развития тяжелых и потенциально смертельных нежелательных реакций, связанных с нарушением функции печени.

Для выбора оптимального метода лечения пациентов с ВИЧ-инфекцией и сопутствующим гепатитом В, врачи должны обращаться к современным руководствам по лечению ВИЧ-инфекции.

При одновременном назначении препаратов для лечения гепатита В или С см. также инструкции по применению этих препаратов.

Безопасность и эффективность препарата Эвиплера при лечении хронического гепатита В не оценивалась. Эмтрицитабин и тенофовир по отдельности и в комбинации демонстрировали активность в отношении вируса гепатита В в фармакодинамических исследованиях.

При отмене препарата Эвиплера у пациентов с ВИЧ-инфекцией и сопутствующим гепатитом В может возникнуть тяжелое обострение гепатита. Клинические и лабораторные показатели пациентов с ВИЧ-инфекцией и сопутствующим гепатитом В, у которых был отменен препарат Эвиплера, следует тщательно контролировать как минимум в течение нескольких месяцев после прекращения лечения. В подобных случаях может быть обосновано возобновление лечения гепатита В. У пациентов с тяжелым заболеванием печени или циррозом не рекомендуется прекращать терапию, поскольку обострение гепатита после отмены препарата может привести к декомпенсации.

Заболевания печени

Безопасность и эффективность препарата Эвиплера у пациентов со значимыми фоновыми заболеваниями печени не оценивались. У больных с недостаточностью функции печени фармакокинетика эмтрицитабина не изучалась. Эмтрицитабин не подвергается существенному метаболизму ферментами печени, поэтому наличие недостаточности функции печени не должно существенно влиять на активность препарата. Пациентам с недостаточностью функции печени легкой или средней степени (класс А и В по шкале Чайлд-Пью) не требуется коррекция дозы рилпивирина гидрохлорида. Применение рилпивирина гидрохлорида не изучалось у пациентов с тяжелой недостаточностью функции печени (класс С по шкале Чайлд-Пью). Изучение фармакокинетики тенофовира у пациентов с недостаточностью функции печени показало, что коррекция дозы у этих больных не требуется.

Маловероятно, что пациентам с недостаточностью функции печени легкой и средней степени может потребоваться коррекция дозы препарата Эвиплера. Препарат Эвиплера должен использоваться с осторожностью у пациентов с недостаточностью функции печени средней степени (класс В по шкале Чайлд-Пыо) и противопоказан для назначения больным с недостаточностью функции печени тяжелой степени (класс С по шкале Чайлд-Пью).

У пациентов с нарушением функции печени в анамнезе также отмечается повышенная частота нарушений функции печени во время комбинированной антиретровирусной терапии. Эти больные должны находиться под тщательным наблюдением в соответствии со стандартной практикой. Если у таких пациентов имеются признаки ухудшения заболевания печени, следует рассмотреть вопрос о приостановлении или отмене лечения.

Лактат-ацидоз

При использовании аналогов нуклеозидов сообщалось о развитии лактат-ацидоза, обычно сопровождавшегося жировой инфильтрацией печени. Ранние проявления этого состояния (симптоматическая гиперлактатемия) включают симптомы нарушения пищеварения в легкой форме (тошнота, рвота, боль в животе), неспецифические симптомы (недомогание, потеря аппетита, снижение массы тела), респираторные симптомы (частое и/или глубокое дыхание) или неврологические симптомы (включая мышечную слабость). Лактат-ацидоз связан с высоким уровнем смертности и может сопровождаться панкреатитом, недостаточностью функции печени и почек. Лактат-ацидоз обычно возникает после нескольких месяцев терапии.

Лечение аналогами нуклеозидов должно быть прекращено в случае развития симптоматической гиперлактатемии и метаболического/лактат-ацидоза, прогрессирующей гепатомегалии или быстро увеличивающейся активности аминотрансфераз.

Аналоги нуклеозидов должны с осторожностью назначаться всем пациентам (особенно женщинам с ожирением) с гепатомегалией, гепатитом или с другими известными факторами риска (включая определенные лекарственные средства и алкоголь). Особому риску могут быть подвержены больные с сопутствующей ВГС-инфекцией, получающие альфа-интерферон и рибавирин.

Пациенты с повышенным риском должны находиться под тщательным контролем.

Перераспределение подкожной жировой клетчатки (ПЖК)

Комбинированная антиретро в и рус пая терапия может вызывать перераспределение ПЖК (липодистрофию) у ВИЧ-инфицированных пациентов. Точный механизм возникновения и отдаленные последствия этого явления в настоящее время не известны. Предполагается, что существует связь между развитием висцерального липоматоза и приемом ингибиторов протеазы (ИП), а также между липоатрофией и нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (НИОТ). Повышенный риск развития липодистрофии связан с такими индивидуальными факторами, как пожилой возраст, а также факторами, имеющими отношение к приему лекарственных средств, например, более длительный курс антиретровирусной терапии и связанные с этим нарушения метаболизма. Клинический осмотр пациентов должен включать оценку физических признаков перераспределения подкожного жира. Следует рассмотреть вопрос о необходимости контроля концентрации липидов в сыворотке натощак и концентрации глюкозы в крови. При наличии клинических показаний, должно проводиться лечение липидных нарушений.

Митохондриальные нарушения

Нуклеозиды и аналоги нуклеозидов продемонстрировали способность вызывать in vitro и in vivo митохондриальные нарушения различной степени. Сообщалось о развитии митохондриальных нарушений у ВИЧ-негативных новорожденных, подвергшихся внутриутробному и/или постнатальному воздействию аналогов нуклеозидов. Среди основных зарегистрированных побочных реакций отмечаются гематологические нарушения (анемия, нейтропения) и метаболические нарушения (гиперлактатемия, гиперлипаземия). Эти изменения часто имеют преходящий характер. Были зарегистрированы некоторые отдаленные неврологические нарушения (гипертония, судороги, поведенческие нарушения). В настоящее время неизвестно, являются ли неврологические нарушения преходящими или постоянными. Все дети, подвергшиеся внутриутробному воздействию нуклеозидов или аналогов нуклеозидов, даже ВИЧ-негативные новорожденные, в случае проявления соответствующих признаков или симптомов должны находиться под тщательным клинико-лабораторным наблюдением и пройти тщательное обследование на предмет возможного наличия митохондриальных изменений.

Синдром восстановления иммунитета

К началу антиретровирусной терапии у ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом может развиться воспалительный ответ на наличие бессимптомных оппортунистических инфекций в виде появления или обострения симптомов заболевания. ранее протекавшего бессимптомно (синдром восстановления иммунитета), что может потребовать дальнейшего тщательного наблюдения и лечения. Обычно такие реакции наблюдаются в течение первых недель после начала лечения. Примерами могут служить цитомегаловирусный ретинит, генерализованные и/или очаговые микобактериальные инфекции и пневмоцистную пневмонию. Следует оценить любые симптомы воспаления и, в случае необходимости, своевременно назначить лечение.

Остеонекроз

Хотя этиология остеонекроза считается многофакторной (включая использование кортикостсроидов, употребление алкоголя, наличие тяжелой иммуносупрессии, более высокий ИМТ), случаи остеонекроза регистрировались особенно часто у пациентов с прогрессирующей ВИЧ-инфекцией и/или при длительном воздействии комбинированной антиретровирусной терапии. Пациентам следует рекомендовать обращаться за консультацией к врачу при появлении ломоты или боли в суставах, скованности в суставах или затруднении в движениях.

Пожилые пациенты

Препарат Эвиплера не изучался у пациентов старше 65 лет. У пожилых больных отмечается большая вероятность наличия сниженной функции почек, поэтому препарат должен назначаться с осторожностью в этой группе пациентов.

Информация о некоторых вспомогательных веществах, входящих с состав препарата Эвиплера

В препарате Эвиплера содержится лактозы моногидрат. Поэтому пациенты с редкими врожденными нарушениями непереносимости галактозы, с врожденной недостаточностью лактазы или с синдромом мальабсорбции глюкозы и галактозы не должны принимать данный препарат.

В препарате Эвиплера содержится краситель, называемый алюминиевый лак "желтый солнечный закат" (Е110), который может вызывать аллергические реакции у некоторых пациентов.

Контрацепция у мужчин и женщин

Во время приема препарата Эвиплера должны применяться эффективные средства контрацепции.

Репродуктивная функция

Не имеется данных о влиянии препарата Эвиплера на фертильность у людей. Исследования у животных не указывают на вредное воздействие эмтрицитабина, рилпивирина гидрохлорида или тенофовира дизопроксила фумарата на фертильность.

Влияние на вождение автомобиля и работу с механизмами

Препарат Эвиплера не влияет или оказывает незначительное воздействие на способность управления транспортом и работу с механизмами. Исследований по изучению влияния препарата на способность управления транспортом и работу с механизмами не проводилось. Однако пациентов следует проинформировать о возможности возникновения усталости, головокружения и сонливости во время лечения препаратом Эвиплера. Это должно учитываться при оценке способности больного управлять транспортом и работать с механизмами. При появлении описанных нежелательных явлений следует воздержаться от выполнения указанных видов деятельности.

Данные клинических исследований показывают, что двойная блокада РААС в результате одновременного приема ингибиторов АПФ, АРА II или алискирена приводит к увеличению частоты возникновения таких нежелательных реакций, как артериальная гипотензия, гиперкалиемия и нарушения функции почек (включая острую почечную недостаточность), по сравнению с ситуациями, когда применяется только один препарат, воздействующий на РААС.

Препараты, вызывающие гиперкалиемию

Некоторые препараты могут повышать риск развития гиперкалиемии: алискирен, соли калия, калийсберегающие диуретики, ингибиторы АПФ, антагонисты рецепторов ангиотензина II, НПВС, гепарин, иммунодепрессанты, такие как циклоспорин или такролимус, триметоприм. Одновременное применение данной комбинации с этими средствами повышает риск развития гиперкалиемии.

Противопоказанные сочетания лекарственных средств (см. раздел "Противопоказания")

Алискирен и лекарственные препараты, содержащие алискирен

Одновременное применение ингибиторов АПФ с препаратами, содержащими алискирен, противопоказано у пациентов с сахарным диабетом и/или умеренными или тяжелыми нарушениями функции почек (СКФ <60 мл/мин/1.73м² площади поверхности тела), т.к. возрастает риск возникновения гиперкалиемии, ухудшения функции почек, повышения частоты развития нежелательных явлений со стороны сердечно-сосудистой системы и смертности от сердечно-сосудистых заболеваний.

Антагонисты рецепторов ангиотензина II

Одновременное применение ингибиторов АПФ с АРА II противопоказано у пациентов с диабетической нефропатией.

Экстракорпоральные методы лечения

Экстракорпоральные методы лечения, приводящие к контакту крови с отрицательно заряженными поверхностями, такие как диализ или гемофильтрация с некоторыми высокопроточными мембранами (например, полиакрилонитриловые мембраны) и аферез ЛПНП с использованием декстрана сульфата противопоказаны из-за повышенного риска развития тяжелых анафилактоидных реакций. Если такое лечение необходимо, следует рассмотреть возможность использования другого типа диализной мембраны или применения другого класса антигипертензивных препаратов.

Валсартан + сакубитрил

Противопоказано одновременное применение периндоприла с комбинацией валсартан + сакубитрил т.к. подавление неприлизина одновременно с применением ингибитора АПФ может повышать риск развития ангионевротического отека. Применение комбинации валсартан + сакубитрил возможно не ранее, чем через 36 ч после приема последней дозы периндоприла. Терапия периндоприлом возможна не ранее, чем через 36 ч после приема последней дозы комбинации валсартан + сакубитрил.

Нерекомендуемые сочетания лекарственных средств

Сочетания лекарственных средств, требующие особого внимания

Сочетание препаратов, требующее внимания

Прочее лекарственное взаимодействие

Исследований лекарственного взаимодействия с препаратом Эвиплера не проводилось. Поскольку в препарате Эвиплера содержится эмтрицитабин, рилпивирина гидрохлорид и тенофовира дизопроксила фумарат, все случаи лекарственного взаимодействия, выявленные с этими активными веществами могут возникать и при применении препарата Эвиплера. Исследования лекарственного взаимодействия с этими препаратами проводились только у взрослых пациентов.

Рилпивирин метаболизируется, главным образом, с помощью изофермента Р450 (CYP3A). Поэтому лекарственные препараты, индуцирующие или ингибирующие активность изофермента CYP3A, могут влиять на клиренс рилпивирина.

Препараты, противопоказанные для совместного применения

Наблюдалось снижение концентрации рилпивирина в плазме при одновременном применении препарата Эвиплера и лекарственных веществ, индуцирующих активность изоферментов CYP3A, что может приводить к снижению терапевтического эффекта препарата Эвиплера.

Наблюдалось снижение концентрации рилпивирина в плазме при одновременном применении препарата Эвиплера с ингибиторами протонной помпы (из-за повышения рН в желудке), что может приводить к снижению терапевтического эффекта препарата Эвиплера.

Диданозин: одновременный прием препарата Эвиплера и диданозина противопоказан.

Эвиплера - комбинированный лекарственный препарат, поэтому его противопоказано применять одновременно с другими препаратами, содержащими любой из его компонентов: эмтрицитабин, рилпивирина гидрохлорид или тенофовира дизопроксила фумарат.

Препарат Эвиплера противопоказано применять одновременно с другими аналогами цитидина, например, с ламивудином. Препарат Эвиплера не следует назначать одновременно с адефовиром дипивоксилом.

Лекарственные вещества, которые выводятся почками: поскольку эмтрицитабин и тенофовир в основном выводятся почками, совместное применение препарата Эвиплера с лекарственными веществами, снижающими функцию почек или конкурирующими за активную канальцевую секрецию (например, цидофовир), может повысить концентрацию в сыворотке эмтрицитабина, тенофовира и/или совместно назначаемых препаратов. Препарат Эвиплера не должен применяться одновременно с нефротоксичными лекарственными средствами, или вскоре после их отмены. К таким препаратам, наряду с другими, относятся аминогликозиды, амфотерицин В, фоскарнет, ганцикловир, пентамидин, вапкомицин, цидофовир или интерлейкин-2 (также называемый алдсслейкин).

Другие ННИОТ: противопоказано совместное применение препарата Эвиплера с другими ННИОТ.

Препараты, рекомендуемые для совместного применения с осторожностью

Ингибиторы изоферментов цитохрома Р450: при совместном применении препарата Эвиплера с лекарственными средствами, ингибирующими активность изофермента СУРЗА.отмечалось повышение концентрации рилпивирина в плазме.

Препараты, удлиняющие интервал QT: препарат Эвиплера должен использоваться с осторожностью при совместном применении с лекарствами, известными своей способностью вызывать желудочковую тахикардию типа "пируэт". Имеется ограниченная информация относительно возможности фармакодинамического взаимодействия между рилпивирином и лекарственными средствами, удлиняющими интервал QTc на электрокардиограмме. В исследовании на здоровых добровольцах, применение сверхтерапевтических доз рилпивирина (75 мг 1 раз/сут и 300 мг1 раз/сут) сопровождалось удлинением интервала QTc на ЭКГ.

Субстраты Р-гликопротеина: препарат Эвиплера должен назначаться с осторожностью с лекарственными веществами, являющимися субстратами Р-гликопротеина (например, с дигоксином и дабигатраном). Рилпивирин ингибирует активность Р-гликопротеина in vilro. Клиническая значимость этого ингибирования неизвестна. Рилпивирин может подавлять активность Р-гликопротеина в кишечнике и влиять на метаболизм лекарств, транспортируемых Р-гликопротеинами в кишечнике, например, на концентрацию дабигатрана. Это может привести к повышению концентрации в плазме таких препаратов. Рилпивирин ингибирует активную канальцевую секрецию креатинина в почках. Благодаря этому же механизму может быть повышена экспозиция метформина в крови. В начале или после окончания совместного применения рилпивирина и метформина состояние пациентов должно тщательно контролироваться.

Другие виды взаимодействия

Взаимодействия между компонентами препарата Эвиплера и совместно применяемыми лекарственными препаратами описываются ниже в Таблице 1 (повышение концентрации препарата показано стрелкой "↑", снижение - "↓" и отсутствие изменения - "↔").

Таблица 1. Взаимодействие между отдельными компонентами препарата Эвиплера и другими лекарственными средствами.

¹ В исследовании лекарственного взаимодействия использовалась доза, превышавшая рекомендованную для оценки максимального эффекта рилпивирина гидрохлорида на концентрацию совместно назначаемого лекарственного препарата. Указания по дозированию применимы к рекомендованной дозе рилпивирина 25 мг 1 раз/сут.

² Препараты одного класса, у которых можно прогнозировать похожее лекарственное взаимодействие

Исследования, проводившиеся с другими лекарственными препаратами

Эмтрицитабин

In vilro эмтрицитабин не подавляет метаболизм, опосредованный воздействием любого из следующих изоферментов CYP450 человека: 1А2, 2А6, 2В6, 2С9, 2С19, 2D6 и 3А4. Эмтрицитабин не ингибирует активность фермента, ответственного за глюкуронидацию.

Не имеется клинически значимой фармакокинетической взаимосвязи при совместном назначении эмтрицитабина с индинавиром, зидовудипом, ставудином или фамцикловиром.

Тенофовира дизопроксила фумарат

Совместное назначение ламивудина, индинавира, эфавиренза, нелфинавира или саквинавира (усиленного ритопавиром), рибавирина или адсфовира дипивоксила с тенофовира дизопроксилом фумаратом не вызывало какого-либо значимого фармакокинетического взаимодействия.

Комбинированный препарат эмтрицитабин+тенофовир

Совместное назначение такролимуса с эмтрицитабнном/тснофовира дизопроксила фумаратом не вызывало какого-либо значимого фармакокинетического взаимодействия.

Информация о передозировке препарата Трипликсам отсутствует.

Амлодипин

Информация о передозировке амлодипина ограничена.

Симптомы

Имеются данные о развитии чрезмерной периферической вазодилатации с возможным развитием рефлекторной тахикардии. Сообщалось о риске развития выраженной и стойкой артериальной гипотензии, в т.ч. с развитием шока и летального исхода.

Методы оказания медицинской помощи

При клинически значимой артериальной гипотензии, возникающей из-за передозировки амлодипина, необходимо проведение мероприятий, направленных на поддержание функции сердечно-сосудистой системы, включая перевод пациента в положение "лежа" на спине с приподнятыми ногами, контроль ОЦК и диуреза, мониторинг сердечной и дыхательной деятельности. Для нормализации сосудистого тонуса и АД можно использовать сосудосуживающие препараты при условии, что нет противопоказаний к их применению. Для устранения последствий блокады кальциевых каналов возможно в/в введение кальция глюконата.

В некоторых случаях может быть эффективным промывание желудка. У здоровых добровольцев было продемонстрировано, что применение активированного угля в течение 2 ч после приема амлодипина в дозе 10 мг уменьшает скорость абсорбции амлодипина.

Поскольку амлодипин связывается с белками, гемодиализ неэффективен.

Комбинация периндоприл/индапамид

Симптомы

Для комбинации периндоприл/индапамид наиболее вероятный симптом передозировки – артериальная гипотензия, иногда в сочетании с тошнотой, рвотой, судорогами, головокружением, сонливостью, спутанностью сознания и олигурией, которая может перейти в анурию (в результате гиповолемии). Также могут возникать электролитные нарушения (гипонатриемия, гипокалиемия).

Методы оказания медицинской помощи

Меры неотложной помощи сводятся к выведению препарата из организма: промыванию желудка и/или приему активированного угля с последующим восстановлением водно-электролитного баланса в условиях стационара.

При значительном снижении АД следует перевести пациента в положение "лежа" на спине с приподнятыми ногами, при необходимости коррекция гиповолемии может быть выполнена путем в/в инфузии изотонического солевого раствора или любым другим способом восполнения объема жидкости (например, в/в инфузия 0.9% раствора хлорида натрия).

Периндоприлат, активный метаболит периндоприла, может быть удален из организма с помощью диализа (см. раздел "Фармакокинетика").

При возникновении передозировки состояние пациента должно тщательно контролироваться на предмет выявления признаков токсичности. Также, при необходимости, должна проводиться стандартная поддерживающая терапия, включающая наблюдение за клиническим состоянием, контроль основных показателей состояния организма и данных ЭКГ (длина интервала QT).

Специфического антидота нет. До 30% дозы эмтрицитабина и примерно 10% дозы тенофовира может быть выведено из организма с помощью гемодиализа. Нет данных о возможности выведения эмтрицитабина или тенофовира из организма с помощью перитонеального диализа. Поскольку рилпивирин характеризуется высокой связывающей способностью с белками плазмы крови, диализ в случае передозировки неэффективен. Для удаления не всосавшегося в ЖКТ рилпивирина гидрохлорида также может быть использован активированный уголь.