Тристаниум и Яквинус

Артериальная гипертензия у взрослых пациентов, страдающих такими нарушениями липидного обмена, как: первичная гиперхолестеринемия по классификации Фредриксона (тип IIа, включая семейную гетерозиготную гиперхолестеринемию) или смешанная гиперхолестеринемия (типа IIb) в качестве дополнения к диете, когда диета и другие немедикаментозные методы лечения (например, физические упражнения, снижение массы тела) оказываются недостаточными; семейная гомозиготная гиперхолестеринемия в качестве дополнения к диете и другой липидснижающей терапии (например, ЛПНП-аферез), или в случаях, когда подобная терапия недостаточно эффективна; гипертриглицеридемия (тип IV по классификации Фредриксона) в качестве дополнения к диете.

Фиксированная комбинация предназначена для применения у пациентов, которым требуется комбинированная терапия амлодипином, лозартаном и розувастатином в соответствующих дозах.

• умеренный или тяжелый активный ревматоидный артрит у взрослых пациентов с неадекватным ответом на один или несколько базисных противовоспалительных препаратов (БПВП);
• активный псориатический артрит у взрослых пациентов с неадекватным ответом на один или несколько БПВП;
• хронический бляшечный псориаз умеренной или тяжелой степени выраженности у взрослых пациентов, когда показана системная терапия или фототерапия;
• индукционная и поддерживающая терапия у взрослых пациентов с умеренным или тяжелым активным язвенным колитом с недостаточным ответом, потерей ответа или непереносимостью кортикостероидов, азатиоприна, 6-меркаптопурина или ингибиторов ФНО.

Внутрь, в разовой дозе 1 раз/сут.

Препарат принимают внутрь вне зависимости от приема пищи.

Ревматоидный артрит

Яквинус можно применять в качестве монотерапии или в комбинации с метотрексатом или другими небиологическими БПВП.

Рекомендуемая доза составляет 5 мг 2 раза/сут. У некоторых пациентов может потребоваться увеличение дозы до 10 мг 2 раза/сут, в зависимости от клинического ответа на терапию.

Псориатический артрит

Рекомендуемая доза препарата Яквинус составляет 5 мг 2 раза/сут в комбинации со стандартными синтетическими БМАРП (ссБМАРП).

Бляшечный псориаз

Рекомендуемая доза препарата Яквинус для лечения бляшечного псориаза умеренной или тяжелой степени составляет 10 мг 2 раза/сут.

Язвенный колит

Рекомендуемая доза препарата Яквинус для лечения взрослых пациентов с умеренным или тяжелым активным язвенным колитом составляет 10 мг 2 раза/сут для индукционной терапии в течение не менее 8 недель и 5 мг 2 раза/сут для поддерживающей терапии.

Индукционную терапию прекращают у пациентов, не достигших терапевтического эффекта к неделе 16.

Для рефрактерных пациентов, таких как пациенты, которые не ответили на предыдущую терапию ингибитором ФНО, следует рассмотреть вопрос о продолжении лечения с применением дозы 10 мг 2 раза/сут.

Пациенты, для которых не сохранился терапевтический эффект препарата Яквинус в дозе 5 мг 2 раза/сут, он может быть достигнут с помощью приема препарата Яквинус в дозе 10 мг 2 раза/сут.

Коррекция дозы в связи с лабораторными отклонениями

Может потребоваться коррекция дозы или прекращение терапии в случае развития дозозависимых отклонений лабораторных показателей, включая нейтропению и анемию (таблицы 1, 2 и 3).

Не рекомендуется начинать терапию у пациентов с абсолютным числом нейтрофилов (АЧН) менее 1000/мкл и/или с уровнем гемоглобина менее 90 г/л. Не рекомендуется начинать терапию препаратом у пациентов с количеством лимфоцитов менее 500/мкл.

Таблица 1. Коррекция дозы при лимфопении

Таблица 2. Коррекция дозы при нейтропении

Таблица 3. Коррекция дозы при анемии

Особые категории пациентов

Нарушение функции почек

Для показаний с максимальной рекомендуемой дозой препарата Яквинус 5 мг 2 раза/сут у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек рекомендуемая доза препарата Яквинус составляет 5 мг 2 раза/сут. Конкретные рекомендации для каждого показания представлены ниже.

Ревматоидный артрит

Пациентам с нарушением функции почек легкой или средней степени тяжести не требуется коррекции дозы. Доза препарата Яквинус не должна превышать 5 мг 1 раз/сут у пациентов с тяжелым нарушением функции почек (включая, но не ограничиваясь, пациентов, находящихся на гемодиализе).

Псориатический артрит

У пациентов с нарушениями функции почек легкой или умеренной степени коррекция дозы препарата не требуется. Рекомендуемая доза препарата Яквинус составляет 5 мг 1 раз/сут для пациентов с тяжелыми нарушениями почечной функции (включая, но не ограничиваясь, пациентов, находящихся на гемодиализе).

Бляшечный псориаз

У пациентов с нарушениями функции почек легкой или умеренной степени коррекция дозы препарата не требуется. У пациентов с нарушениями функции почек тяжелой степени доза препарата Яквинус не должна превышать 5 мг 2 раза/сут (включая, но не ограничиваясь, пациентов, находящихся на гемодиализе).

Язвенный колит

У пациентов с нарушениями функции почек легкой или умеренной степени коррекция дозы препарата не требуется. У пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (включая, но не ограничиваясь, пациентов, находящихся на гемодиализе) рекомендуемая доза препарата Яквинус составляет 5 мг 2 раза/сут, если при нормальной почечной функции пациенту было бы назначено 10 мг 2 раза/сут; рекомендуемая доза составляет 5 мг 1 раз/сут, если бы при нормальной почечной функции пациенту было бы назначено 5 мг 2 раза/сут.

Нарушение функции печени

Для показаний с максимальной рекомендуемой дозой препарата Яквинус 5 мг 2 раза/сут у пациентов с нарушениями функции печени умеренной степени рекомендуемая доза составляет 5 мг 1 раз/сут. Конкретные рекомендации для каждого показания представлены ниже.

Ревматоидный артрит

У пациентов с нарушениями функции печени легкой степени коррекция дозы препарата не требуется. Не следует применять Яквинус у пациентов с тяжелым нарушением функции печени. Доза препарата Яквинус не должна превышать 5 мг 1 раз/сут у пациентов с нарушением функции печени средней степени.

Псориатический артрит

У пациентов с нарушениями функции печени легкой степени коррекция дозы препарата не требуется. Препарат Яквинус не рекомендуется принимать пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени. Рекомендуемая доза препарата Яквинус составляет 5 мг 1 раз/сут у пациентов с нарушениями печеночной функции умеренной степени.

Бляшечный псориаз

У пациентов с нарушениями функции печени легкой степени коррекция дозы препарата не требуется. Препарат Яквинус не рекомендуется принимать пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени. У пациентов с нарушениями функции печени умеренной степени доза препарата Яквинус не должна превышать 5 мг 2 раза/сут.

Язвенный колит

У пациентов с нарушениями функции печени легкой степени коррекция дозы препарата не требуется. Препарат Яквинус не рекомендуется принимать пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени. У пациентов с нарушениями функции печени умеренной степени рекомендуемая доза препарата Яквинус составляет 5 мг 2 раза/сут, если при нормальной функции печени назначают 10 мг 2 раза/сут; рекомендуемая доза составляет 5 мг 1 раз/сут, если при нормальной функции печени назначают 5 мг 2 раза/сут.

Одновременное применение с ингибиторами CYP3A4 и CYP2C19

Для показаний с максимальной рекомендуемой дозой препарата Яквинус 5 мг 2 раза/сут у пациентов, получающих сильные ингибиторы CYP3A4 (например, кетоконазол) или один или более сопутствующих препаратов, что приводит в обоих случаях к умеренному ингибированию CYP3A4 и сильному ингибированию CYP2C19 (например, флуконазол), рекомендуемая доза препарата Яквинус составляет 5 мг 1 раз/сут. Конкретные рекомендации для каждого показания представлены ниже.

Ревматоидный артрит

У пациентов, получающих мощные ингибиторы изофермента CYP3A4 (например, кетоконазол), доза препарата Яквинус не должна превышать 5 мг 1 раз/сут. У пациентов, получающих один или несколько сопутствующих препаратов, способных умеренно ингибировать изофермент CYP3A4 и активно ингибировать изофермент CYP2C19 (например, флуконазол), доза препарата Яквинус не должна превышать 5 мг 1 раз/сут.

Псориатический артрит

Для пациентов, получающих сильные ингибиторы CYP3A4 (например, кетоконазол), рекомендуемая доза препарата Яквинус составляет 5 мг 2 раза/сут. Для пациентов, получающих один или более сопутствующих препаратов, что приводит в обоих случаях к умеренному ингибированию CYP3A4 и сильному ингибированию CYP2C19 (например, флуконазол), рекомендуемая доза препарата Яквинус составляет 5 мг 1 раз/сут.

Бляшечный псориаз

Доза препарата Яквинус не должна превышать 5 мг 2 раза/сут для пациентов, получающих сильные ингибиторы CYP3A4 (например, кетоконазол). Для пациентов, получающих один или более сопутствующих препаратов, что приводит в обоих случаях к умеренному ингибированию CYP3A4 и сильному ингибированию CYP2C19 (например, флуконазол), доза препарата Яквинус не должна превышать 5 мг 2 раза/сут.

Язвенный колит

Для пациентов, получающих сильные ингибиторы CYP3A4 (например, кетоконазол) или один или более сопутствующих препаратов, что приводит в обоих случаях к умеренному ингибированию CYP3A4 и сильному ингибированию CYP2C19 (например, флуконазол), дозу препарата Яквинус следует уменьшить до 5 мг 2 раза/сут, если пациент принимает 10 мг 2 раза/сут. Если пациент принимает препарат в дозе 5 мг 2 раза/сут, дозу следует уменьшить до 5 мг 1 раз/сут.

Одновременное применение с индукторами CYP3A4

Одновременное применение препарата Яквинус и мощных индукторов CYP3A4 (например, рифампицина) может приводить к снижению или утрате клинической эффективности, поэтому такая комбинация препаратов не рекомендуется.

Бляшечный псориаз у пациентов японской и корейской национальностей

У пациентов данной категории повышен риск развития опоясывающего герпеса. Следует рассмотреть возможность применения препарата в дозе 5 мг 2 раза/сут.

Пациенты пожилого возраста (≥65 лет)

Коррекция дозы у пациентов в возрасте 65 лет и старше не требуется.

Повышенная чувствительность к любому из компонентов фиксированной комбинации; тяжелая артериальная гипотензия (систолическое АД менее 90 мм рт.ст.); шок (в т.ч. кардиогенный); гемодинамически нестабильная сердечная недостаточность после перенесенного острого инфаркта миокарда; обструкция выносящего тракта левого желудочка (например, тяжелый аортальный стеноз); нарушения функции почек (КК менее 30 мл/мин) или пациентов, находящихся на гемодиализе; нарушение функции печени средней (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью) или тяжелой (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) степени тяжести; миопатия; предрасположенность к развитию миотоксических осложнений; первичный гиперальдостеронизм; одновременное применение с алискиреном или алискиренсодержащими препаратами у пациентов с сахарным диабетом и/или нарушениями функции почек (СКФ менее 60 мл/мин/1.73 м²); одновременное применение с ингибиторами АПФ у пациентов с диабетической нефропатией; одновременное применение с циклоспорином; детский возраст до 18 лет; беременность, период грудного вскармливания, пациенты женского пола с детородным потенциалом, не использующие эффективные методы контрацепции.

С осторожностью

Двусторонний стеноз почечных артерий или стеноз артерии единственной почки; гиперкалиемия, гипонатриемия; состояние после трансплантации почки (отсутствует опыт применения); аортальный или митральный стеноз; гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия; тяжелая сердечная недостаточность (III-IV ФК по классификации NYHA); сердечная недостаточность с угрожающими жизни аритмиями, с сопутствующими тяжелыми нарушениями функции почек; цереброваскулярные заболевания; ангионевротический отек в анамнезе, пациенты с наследственным ангионевротическим отеком или с ангионевротическим отеком в анамнезе во время лечения ингибиторами АПФ или блокаторами рецепторов ангиотензина II; артериальная гипотензия; одновременное применение с ингибиторами и индукторами изофермента CYP3A4, нарушения водно-электролитного баланса; нарушения функции почек легкой и умеренной степени тяжести; ИБС и/или клинически значимый атеросклероз сосудов головного мозга (при чрезмерном снижении АД имеется риск усиления ишемических расстройств, вплоть до развития острого инфаркта миокарда и/или инсульта); нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда; СССУ (выраженная брадикардия, тахикардия); сниженный ОЦК (например, при лечении диуретиками в высоких дозах, ограничении потребления поваренной соли, при диарее, рвоте) - может возникать симптоматическая артериальная гипотензия; печеночная недостаточность (менее 7 баллов по шкале Чайлд-Пью); заболевания печени в анамнезе (пациенты с заболеванием печени в активной стадии, включая постоянно повышенные уровни печеночных трансаминаз в сыворотке крови или повышение уровня печеночных трансаминаз в сыворотке крови в 3 раза по сравнению с ВГН); сепсис; обширные хирургические вмешательства; травмы;
неконтролируемые судороги; гипотиреоз; сахарный диабет;
мышечная токсичность в анамнезе при применении других ингибиторов ГМГ-КоА- редуктазы или фибратов; наследственные мышечные заболевания в анамнезе; возрасте старше 65 лет;
состояния, при которых отмечено повышение концентрации розувастатина в плазме крови; применение у пациентов монголоидной расы; при одновременном применении с фибратами;
при одновременном применении с ингибиторами ВИЧ-протеаз; при чрезмерном употреблении алкоголя.

• тяжелое нарушение функции печени;
• инфицирование вирусами гепатита В и/или С (наличие серологических маркеров HBV и HCV инфекции);
• КК менее 40 мл/мин;
• одновременное применение живых вакцин;
• одновременное применение с биологическими препаратами, такими как, ингибиторы ФНО, антагонисты интерлейкинов (ИЛ-1R, ИЛ-6R), моноклональные анти-СD20 антитела, селективные ко-стимулирующие модуляторы, а также мощные иммунодепрессанты, такие как азатиоприн, циклоспорин и такролимус, поскольку такая комбинация увеличивает вероятность выраженной иммуносупрессии и риск развития инфекции;
• тяжелые инфекции, активные инфекции, включая локальные;
• беременность (безопасность и эффективность не исследовались);
• период грудного вскармливания;
• возраст до 18 лет (безопасность и эффективность не исследовались);
• дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция;
• повышенная чувствительность к тофацитинибу или к любому другому компоненту препарата.

С осторожностью: при повышенном риске перфорации органов ЖКТ (например, у пациентов с дивертикулитом в анамнезе); у пациентов пожилого возраста в связи с высоким риском развития инфекционных заболеваний.

Со стороны крови и лимфатической системы: очень редко - лейкопения; нечасто - анемия, болезнь Шенлейн-Геноха, экхимоз, гемолиз; редко - тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы: очень редко - аллергические реакции; редко - анафилактические реакции, ангионевротический отек, в т.ч. отек гортани и голосовых складок с развитием обструкции дыхательных путей и/или отек лица, губ, глотки, и/или языка.

Со стороны обмена веществ: нечасто - снижение массы тела, увеличение массы тела, анорексия, подагра; очень редко - гипергликемия.

Со стороны нервной системы: часто - сонливость, головокружение, головная боль; нечасто - необычные сновидения, нарушения сна, тремор, дисгевзия, синкопе, гипестезия, парестезия

Психические нарушения: нечасто - изменения настроения (включая тревожность), бессонница, депрессия, тревога, тревожное расстройство, паническое расстройство, нарушение памяти, периферическая невропатия; редко - спутанность сознания, повышенная возбудимость, мигрень, обморок; очень редко - гипертонус; частота неизвестна - экстрапирамидные нарушения.

Со стороны органа зрения: часто - зрительные расстройства (включая диплопию); нечасто - нечеткость зрения, чувство жжения в глазах, конъюнктивит, снижение остроты зрения.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: нечасто - шум в ушах, вертиго, звон в ушах.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - ощущение сердцебиения, ощущение "прилива" крови к коже; нечасто - аритмия (включая брадикардию, желудочковую тахикардию и фибрилляцию предсердий), снижение АД, васкулит, ортостатическая гипотензия, аритмии (фибрилляция предсердий, синусовая брадикардия, тахикардия, желудочковая тахикардия, фибрилляция желудочков), боль в области грудины, стенокардия, AV-блокада II степени, нарушение мозгового кровообращения; частота неизвестна - дозозависимый ортостатический эффект; очень редко - инфаркт миокарда.

Со стороны дыхательной системы: часто - одышка (диспноэ), инфекции верхних дыхательных путей, заложенность носа, синусит, кашель; нечасто - ощущение дискомфорта в глотке, фарингит, ларингит, диспноэ, бронхит, носовые кровотечения, заложенность дыхательных путей, ринит.

Со стороны пищеварительной системы: часто - боль в животе, тошнота, нарушения ритма опорожнения кишечника (включая диарею и запор), диарея, диспепсия; нечасто - рвота, сухость во рту, запор, зубная боль, метеоризм, кишечная
непроходимость; очень редко - панкреатит, гастрит, гиперплазия десен; частота неизвестна - анорексия.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: очень редко - гепатит, желтуха, повышение активности печеночных ферментов (в большинстве случаев в сочетании с холестазом); частота неизвестна - нарушения функции печени.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - отечность лодыжек и стоп; нечасто - алопеция, пурпура, изменение пигментации кожи (появление обесцвеченных участков кожи), повышенное потоотделение, кожный зуд, кожная сыпь, экзантема, крапивница; очень редко - эритема, дерматит, синдром Стивенса-Джонсона, фоточувствительность, токсический эпидермальный некролиз, сухость кожи, гиперемия.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - мышечные спазмы, миалгия, боль в спине, боль в нижних конечностях; нечасто - боль в верхних конечностях, артралгия, отечность суставов, боль в области коленных суставов, боль в мышцах и костях, боль в области плечевых суставов, ригидность суставов, артрит, фибромиалгия, коксалгия, мышечная слабость; редко - миопатия (включая миозит); частота неизвестна - иммуноопосредованная некротизирующая миопатия, рабдомиолиз.

Со стороны мочевыделительной системы: часто - нарушение функции почек, почечная недостаточность; нечасто - учащенное мочеиспускание, дизурия, никтурия, протеинурия, инфекции мочевыводящих путей; очень редко - гематурия.

Со стороны половых органов и молочной железы: нечасто - эректильная дисфункция, гинекомастия, снижение либидо.

Общие реакции: очень часто - отеки; часто - повышенная утомляемость, астенический синдром, боль в грудной клетке; нечасто - боль, общее недомогание, слабость, чувство тяжести в голове, нарушение толерантности к глюкозе, лихорадка, периферические отеки, отечность лица, слабость; частота неизвестна - гриппоподобные симптомы.

Лабораторные данные: часто - гиперкалиемия, незначительное снижение гематокрита и гемоглобина, повышение концентрации глюкозы в крови, повышение активности ЩФ; нечасто - незначительное повышение концентрации мочевины и креатинина в плазме крови, дозозависимое повышение активности КФК, повышение концентрации гликозилированного гемоглобина в плазме крови; очень редко - повышение активности печеночных трансаминаз, повышение концентрации билирубина в плазме крови; частота неизвестна - гипонатриемия.

Наиболее частыми серьезными нежелательными реакциями, отмечавшимися на фоне терапии тофацитинибом у пациентов с ревматоидным артритом, псориатическим артритом и псориазом, были серьезные инфекции.

В исследованиях индукционной и поддерживающей терапии во всех группах лечения наиболее распространенными категориями серьезных нежелательных реакций при язвенном колите были нарушения со стороны ЖКТ и инфекции.

Ревматоидный артрит

У пациентов с ревматоидным артритом самые частые нежелательные реакции на протяжении первых 3 месяцев контролируемых клинических исследований (с развитием более чем у 2% пациентов, получавших монотерапию препаратом Яквинус или его комбинацию с БПВП), включали головную боль, инфекции верхних дыхательных путей, назофарингит, артериальную гипертензию, тошноту и диарею.

Отмена терапии в течение первых 3 месяцев в связи с любой нежелательной реакцией на протяжении двойных слепых плацебо-контролируемых исследований или исследований с метотрексатом в качестве препарата контроля, потребовалась в 3.8% случаев для пациентов из группы препарата Яквинус и 3.2% для пациентов из группы плацебо. Самыми частыми нежелательными реакциями, которые привели к отмене препарата Яквинус, были инфекции. Самые частые инфекции, приводящие к отмене терапии, включали опоясывающий герпес и пневмонию.

Псориатический артрит

При активном псориатическом артрите наиболее часто регистрируемыми нежелательными реакциями в течение первых 12 недель в плацебо-контролируемых клинических исследованиях (возникающими у ≥2 % пациентов, получавших препарат Яквинус, с частотой не менее чем на 1% превышающей частоту у пациентов, получавших плацебо) были бронхит, диарея, диспепсия, повышенная утомляемость, головная боль, назофарингит, фарингит.

Процент пациентов, прекративших лечение из-за каких-либо нежелательных реакций в течение первых 12 недель двойного слепого плацебо-контролируемого исследования, составил 3.2% для пациентов, принимающих Яквинус, и 2.5% для пациентов, принимающих плацебо. Наиболее распространенной инфекцией, которая приводила к прекращению терапии, был синусит.

Общий профиль безопасности, наблюдаемый у пациентов с активным псориатическим артритом, получавших лечение препаратом Яквинус, соответствует профилю безопасности у пациентов с ревматоидным артритом.

Бляшечный псориаз

У пациентов с псориазом наиболее частыми нежелательными реакциями на протяжении первых 12-16 недель (с развитием более чем у 2% пациентов, получающих терапию препаратом Яквинус, и как минимум на 1% выше, чем наблюдалось у пациентов, получающих плацебо) на фоне применения тофацитиниба были диарея, инфекции верхних дыхательных путей, повышение активности креатинфосфокиназы (КФК), концентрации холестерина в плазме крови, гиперхолестеринемия, гиперлипидемия и головная боль.

Количество пациентов, у которых терапию препаратом Яквинус необходимо было отменить вследствие развития побочных реакций в течение первых 12-16 недель терапии, в клинических исследованиях составляло 3% по сравнению с 4% пациентов, получающих плацебо.

Наиболее частыми инфекциями, приводящими к отмене терапии, были пневмония, инфекции мочевого тракта и опоясывающий герпес.

Язвенный колит

Нежелательные реакции, которые отмечались у ≥2% пациентов, получавших Яквинус в дозе 10 мг 2 раза/сут, с частотой не менее чем на 1% превышающей частоту у пациентов, получавших плацебо, в исследованиях индукционной терапии (исследования OCTAVE Induction-I, OCTAVE lnduction-II и OCTAVE SUSTAIN) представляли собой повышение уровня КФК в крови, назофарингит, пирексию и головную боль.

В исследованиях индукционной и поддерживающей терапии во всех группах лечения наиболее распространенными категориями серьезных нежелательных реакций были нарушения со стороны ЖКТ и инфекции, наиболее распространенной серьезной нежелательной реакцией было ухудшение язвенного колита. В контролируемых клинических исследованиях язвенного колита был зарегистрирован 1 случай рака груди у пациента, получавшего плацебо, случаи образования солидных злокачественных новообразований или лимфом у пациентов, получавших Яквинус, отсутствовали. В долгосрочном расширенном исследовании у пациентов с язвенным колитом, получавших Яквинус, были обнаружены злокачественные новообразования, включая солидные злокачественные новообразования и лимфомы.

В исследованиях индукционной и поддерживающей терапии наиболее частая причина прекращения исследования заключалась в ухудшении язвенного колита. За исключением прекращение приема препарата по причине ухудшения язвенного колита доля пациентов, прекративших лечение из-за каких-либо нежелательных реакций, составила менее 5% в любой из групп, принимавшей Яквинус или плацебо, в этих исследованиях.

Общий профиль безопасности, наблюдаемый у пациентов с язвенным колитом, проходивших лечение препаратом Яквинус, соответствует профилю безопасности при всех показаниях препарата Яквинус.

Частота нежелательных реакций определялась следующим образом: очень часто (≥10%), часто (≥1% и <10%), нечасто (≥0.1% и <1%), редко (≥0.01% и <0.1%), очень редко (<0.01%), нет сведений (невозможно определить на основе имеющихся данных). В каждой частотной группе нежелательные реакции представлены в порядке снижения серьезности.

Инфекционные и паразитарные заболевания: часто - пневмония, опоясывающий герпес, бронхит, грипп, синусит, инфекции мочевого тракта, назофарингит, фарингит; нечасто - туберкулез (в т.ч. диссеминированный туберкулез), дивертикулит, пиелонефрит, воспаление подкожной жировой клетчатки, вирусная инфекция, простой герпес, вирусный гастроэнтерит; редко - сепсис, туберкулез ЦНС^а, энцефалит^а, некротизирующий фасциит^а, криптококковый менингит^а, диссеминированный туберкулез, уросепсис^а, пневмония, вызванная Pneumocystis jiroveci, пневмококковая пневмония^а, бактериальная пневмония, стафилококковая бактериемия^а, атипичная инфекция, вызванная микобактериями^а, инфекция, вызванная комплексом Mycobacterium avium^а, цитомегаловирусная инфекция, бактериемия^а, бактериальный артрит^б. Среди пациентов, принимавших Яквинус, частота серьезных инфекций была выше у лиц старше 65 лет, чем у лиц младше 65 лет.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - повышение АД.

Со стороны пищеварительной системы: часто - боль в животе, рвота, гастрит, диарея, тошнота, диспепсия; нечасто - жировой гепатоз.

Со стороны обмена веществ: часто - гиперлипидемия; нечасто - дислипидемия, дегидратация.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль; нечасто - парестезия.

Психические расстройства: нечасто - бессонница.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - артралгии; нечасто - боль в мышцах и костях, тендинит, отек суставов, мышечное напряжение.

Со стороны системы кроветворения: часто - анемия; нечасто - лейкопения, нейтропения, лимфопения. Подтвержденные случаи снижения числа лимфоцитов до уровня менее 500 клеток/мкл сопровождались увеличением частоты подвергавшихся лечению и серьезных инфекций. Не выявлено какой-либо четкой зависимости между нейтропенией и возникновением серьезных инфекций.

Со стороны иммунной системы: нечасто - гиперчувствительность^г.

Со стороны дыхательной системы: часто - кашель; нечасто - одышка, застойные явления в придаточных пазухах носа.

Со стороны кожных покровов: часто - сыпь; нечасто - кожный зуд, эритема.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): нечасто - рак кожи, не связанный с меланомой^в.

Со стороны лабораторных и инструментальных исследований: часто - повышение концентрации ГГТ, КФК, холестерина крови (в клинических исследованиях впервые отмечались после первого месяца терапии и в дальнейшем оставались стабильными), увеличение массы тела; нечасто - повышение активности ферментов печени, повышение активности трансаминаз, повышение концентрации креатинина в плазме крови, нарушение функциональных проб печени, повышение концентрации ЛПНП. При повышении активности печеночных ферментов снижение дозы сопутствующего БПВП, отмена или снижение дозы препарата Яквинус приводила к уменьшению или нормализации данного параметра.

Прочие: часто - лихорадка, утомляемость, периферические отеки; нечасто - растяжение связок, растяжение мышц.

^а Нежелательные лекарственные реакции были зарегистрированы только в открытых, долгосрочных, дополнительных исследованиях; поэтому была оценена частота этих нежелательных лекарственных реакций в ходе рандомизированных исследований фазы 3.

^б Частоту бактериальных артритов определяли по комбинированной частоте для предпочтительного термина бактериального и инфекционного артритов.

^в Рак кожи, не связанный с меланомой, был установлен в качестве нежелательной лекарственной реакции в 2013 г. Рак кожи, не связанный с меланомой, не является предпочтительным термином: частота определяется путем комбинирования частот для предпочтительных терминов базальноклеточный рак и плоскоклеточный рак кожи.

^г Данные спонтанных сообщений (наблюдались такие реакции, как ангионевротический отек и крапивница). Некоторые реакции наблюдались также в рамках клинических исследований.

Антигипертензивное комбинированное лекарственное средство.

Амлодипин - блокатор кальциевых каналов, производное дигидропиридина. Ингибирует трансмембранное поступление ионов кальция в кардиомиоциты и гладкомышечные клетки кровеносных сосудов. Механизм антигипертензивного действия амлодипина связан с вазодилатирующим действием на гладкие мышцы сосудов. Точный механизм, с помощью которого амлодипин уменьшает частоту и выраженность приступов стенокардии, до конца не установлен, но амлодипин может уменьшать ишемию миокарда за счет указанных ниже двух эффектов:

1. амлодипин расширяет периферические артериолы и за счет этого уменьшает ОПСС, так называемую постнагрузку. Т.к. ЧСС при приеме амлодипина практически не увеличивается, это уменьшение нагрузки на сердечную мышцу снижает энергозатраты миокарда и его потребность в кислороде;
2. механизм антиангинального действия амлодипина также, по-видимому, связан с расширением главных коронарных артерий и артериол, как в зонах миокарда с нормальным кровотоком, так и в ишемизированных зонах. Это расширение увеличивает доставку кислорода к миокарду у пациентов со спазмом коронарных артерий (при стенокардии Принцметала или вариантной стенокардии).

У пациентов с артериальной гипертензией прием амлодипина 1 раз/сут обеспечивает клинически значимое снижение АД в положениях лежа и стоя в течение 24 ч. Ортостатическая артериальная гипотензия не характерна во время применения амлодипина вследствие медленного начала действия.

У пациентов с артериальной гипертензией и нормальной функцией почек амлодипин в терапевтических дозах приводит к уменьшению сопротивления сосудов почек, повышению скорости клубочковой фильтрации и эффективного кровотока плазмы в почках без изменения фильтрации или протеринурии.

Лозартан - высокоэффективный антагонист рецепторов ангиотензина II (тип АТ₁). Лозартан и его фармакологически активный карбоксилированный метаболит как inn vitro, так и in vivo блокируют все физиологические эффекты ангиотензина II, независимо от источника или пути синтеза. Лозартан избирательно связывается с АТ₁- рецепторами и не связывается и не блокирует рецепторы других гормонов и ионных каналов, играющих важную роль в регуляции функции сердечно-сосудистой системы. Кроме того, лозартан не ингибирует АПФ (кининаза II), который способствует деградации брадикинина. Следовательно, эффекты, напрямую не связанные с блокадой АТ₁-рецепторов, в частности, усиление эффектов, связанных с воздействием брадикинина или развитие отеков, не имеют отношения к действию лозартана.

Лозартан подавляет повышение систолического и диастолического АД, наблюдающееся при инфузии ангиотензина II. В момент достижения C_max лозартана в плазме крови после приема лозартана в дозе 100 мг вышеуказанный эффект подавляется приблизительно на 85%, а через 24 ч после однократного и многократного приемов - на 26-39%.

В период приема лозартана устранение отрицательной обратной связи, заключающейся в подавлении ангиотензином II секреции ренина, ведет к увеличению активности ренина плазмы крови. Увеличение активности ренина плазмы сопровождается увеличением концентрации ангиотензина II в плазме крови. После отмены лозартана активность ренина плазмы и концентрация ангиотензина II снижались до исходных значений. Поскольку лозартан является специфическим антагонистом АТ₁-рецепторов ангиотензина II, он не ингибирует АПФ (кининазу II) - фермент, который инактивирует брадикинин. Концентрации лозартана и его активного метаболита в плазме крови, а также антигипертензивный эффект лозартана возрастают с увеличением дозы препарата. Т.к. лозартан и его активный метаболит являются антагонистами рецепторов ангиотензина II, оба они вносят вклад в антигипертензивный эффект.

Розувастатин является гиполипидемическим средством из группы статинов. Селективный конкурентный ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы - фермента, превращающего ГМГ-КоА в мевалонат, предшественник холестерина (ХС). Розувастатин увеличивает количество рецепторов ЛПНП на поверхности гепатоцитов, что приводит к усилению захвата и катаболизма ЛПНП, ингибированию синтеза ЛПОНП, уменьшая общую концентрацию ЛПНП и ЛПОНП. Снижает концентрации ХС-ЛПНП, ХС-не-ЛПВП, ХС-ЛПОНП, общего ХС, ТГ, Т-ЛПОНП, АпоВ, снижает соотношения ХС-ЛПНП/ХС-ЛПВП, ОХС/ХС-ЛПВП, ХС-не-ЛПВП/ХС-ЛПВП, АпоВ/аполипопротеина А1 (АпоА1), повышает концентрации ХС-ЛПВП и АпоА1. Терапевтический эффект появляется в течение 1 недели после начала терапии, через 2 недели достигает 90 % от максимального, к 4 неделе достигает максимума и после этого остается постоянным.

Тофацитиниб представляет собой мощный, селективный ингибитор семейства янус-киназ, обладающий высокой селективностью в отношении прочих киназ генома человека. По результатам исследования киназ тофацитиниб ингибирует янус-киназы 1, 2, 3 и в меньшей степени - тирозинкиназу-2. В тех клетках, где янус-киназы передают сигнал парами, тофацитиниб предпочтительно ингибирует передачу сигнала гетеродимерных рецепторов, связанных с янус-киназой-3 и/или янус-киназой-1, обладая функциональной селективностью в отношении рецепторов, которые передают сигналы через пары янус-киназы-2. Ингибирование янус-киназы-1 и янус-киназы-3 под действием тофацитиниба блокирует передачу сигнала посредством общих рецепторов, содержащих гамма-цепи, в отношении нескольких цитокинов, включая ИЛ-2, -4, -7, -9, -15 и -21. Эти цитокины выполняют интегрирующую роль в процессах активации лимфоцитов, их пролиферации, функционирования и торможения передачи сигнала, что приводит к модулированию разнообразных аспектов иммунного ответа. Кроме того, ингибирование янус-киназы-1 приводит к ослаблению передачи сигнала под действием дополнительных провоспалительных цитокинов, таких как ИЛ-6 и ИФН-γ. При более высокой экспозиции препарата ингибирование передачи сигнала янус-киназы-2 приводит к ингибированию передачи сигнала эритропоэтина.

Фармакодинамические эффекты

Лечение препаратом Яквинус сопровождается дозозависимым снижением циркулирующих натуральных киллеров CD16/56+. Расчетное максимальное снижение достигается по прошествии около 8-10 недель после начала терапии. Описанные изменения обычно разрешаются спустя 2-6 недель после окончания терапии. Лечение препаратом Яквинус сопровождалось дозозависимым повышением количества В-клеток. Изменения количества циркулирующих Т-лимфоцитов и их субпопуляций были незначительными и непостоянными. Клиническое значение этих изменений неизвестно. Изменение общего сывороточного уровня IgG, М и А на протяжении 6-месячного периода лечения пациентов с ревматоидным артритом было небольшим, независимым от дозы и сходным с таковым при применении плацебо.

После лечения препаратом Яквинус пациентов с ревматоидным артритом отмечалось быстрое снижение сывороточного С-реактивного белка (С-РБ), что сохранялось на протяжении всего периода лечения. Изменения уровня С-РБ, отмеченные при лечении препаратом Яквинус, не проходили в течение 2 недель после отмены терапии, что свидетельствует о большей продолжительности фармакодинамической активности по сравнению с Т_1/2.

Аналогичные изменения наблюдались у пациентов с псориазом.

Аналогичные изменения в Т-клетках, В-клетках и С-РБ в сыворотке крови наблюдались у пациентов с активным псориатическим артритом, однако обратимость не оценивали. Сумму сывороточных иммуноглобулинов не оценивали у пациентов с активным псориатическим артритом.

Амлодипин

После приема амлодипина внутрь в терапевтических дозах C_max в плазме крови достигается через 6-12 ч. Абсолютная биодоступность препарата составляет 64-80%. Прием пищи не оказывает влияния на биодоступность амлодипина. V_d составляет приблизительно 21 л/кг, это указывает на то, что большая часть активного вещества находится в тканях, а меньшая - в крови. Связывание амлодипина с белками плазмы составляет около 97.5%. Амлодипин в значительной степени (приблизительно на 90 %) подвергается медленному, но активному метаболизму в печени с образованием неактивных метаболитов при отсутствии значимого эффекта "первичного прохождения" через печень. T_1/2 амлодипина из плазмы крови составляет приблизительно 35-50 ч, что подтверждает возможность его применения 1 раз в день. При повторном назначении Т/₂амлодипина составляет приблизительно 45 ч. Препарат выводится почками: 10 % введенной дозы препарата выводится в неизменном виде и 60 % в виде метаболитов, 20-25% - через кишечник с желчью. Общий клиренс амлодипина составляет 0.116 мл/с/кг (7 мл/мин/кг; 0,42 л/ч/кг). Выведение амлодипина из плазмы крови происходит двухфазно.

Лозартан

При приеме внутрь лозартан хорошо всасывается и подвергается метаболизму при "первом прохождении" через печень, в результате чего образуются активный карбоксилированный метаболит и неактивные метаболиты. Системная биодоступность лозартана составляет приблизительно 33%. Средние значения C_max лозартана и его активного метаболита достигаются через 1 ч и через 3-4 ч соответственно. При приеме лозартана в процессе обычного приема пищи клинически значимого влияния на профиль концентрации лозартана в плазме крови выявлено не было. Лозартан и его активный метаболит связываются с белками плазмы крови (в основном с альбумином) более чем на 99%. V_d лозартана составляет 34 л. Практически не проникает через ГЭБ. Приблизительно 14% дозы лозартана, введенного в/в или внутрь превращается в его активный метаболит. После приема внутрь и в/в введения лозартана, меченного радиоактивным углеродом лозартана (¹⁴С лозартана), радиоактивность циркулирующей плазмы крови прежде всего связана с наличием в ней лозартана и его активного метаболита. Низкое превращение лозартана в его активный метаболит наблюдалось приблизительно у 1% пациентов, участвующих в исследовании. Помимо активного метаболита образуются биологически неактивные метаболиты, в т.ч. два основных метаболита, образующиеся в результате гидроксилирования бутиловой боковой цепи и один второстепенный - N-2-тетразол-глюкуронид. Плазменный клиренс лозартана и его активного метаболита составляет около 600 мл/мин и 50 мл/мин соответственно. Почечный клиренс лозартана и его активного метаболита составляет приблизительно 74 мл/мин и 26 мл/мин соответственно. При приеме лозартана внутрь около 4% дозы выводится почками в неизмененном виде и около 6% дозы выводится почками в виде активного метаболита. Лозартан и его активный метаболит имеют линейную фармакокинетику при приеме внутрь в дозах до 200 мг. После приема внутрь плазменные концентрации лозартана и его активного метаболита снижаются полиэкспоненциально с конечным T_1/2 приблизительно 2 и 6-9 ч соответственно. При однократном приеме препарата в дозе 100 мг ни лозартан, ни его активный метаболит существенно не накапливаются в организме. Выведение лозартана и его метаболитов происходит через кишечник с желчью и почками. После приема внутрь лозартана, меченного ¹⁴С, у мужчин около 35% радиоактивности обнаруживается в моче и 58% в кале. После в/в введения лозартана, меченного ¹⁴С, у мужчин приблизительно 43% радиоактивности обнаруживается в моче и 50 % в кале.

Розувастатин

C_max розувастатина в плазме крови достигается приблизительно через 5 ч после приема препарата. Абсолютная биодоступность составляет 20%. V_d составляет 134 л. Связывание с белками плазмы крови (преимущественно с альбумином) составляет приблизительно 90%. Проникает через плацентарный барьер. Метаболизируется в печени в небольшой степени (около 10%), являясь непрофильным субстратом для изоферментов системы цитохрома Р450. Основным изоферментом, участвующим в метаболизме розувастатина, является изофермент CYP2C9. Изоферменты CYP2C19, CYP3A4 и CYP2D6 вовлечены в метаболизм в меньшей степени. Основными метаболитами розувастатина являются N-десметил-розувастатин и лактоновые метаболиты. N-десметил-розувастатин приблизительно на 50% менее активен, чем розувастатин, лактоновые метаболиты фармакологически неактивны. Более 90% фармакологической активности по ингибированию циркулирующей ГМГ-КоА-редуктазы обеспечивается розувастатином, остальное - его метаболитами.

Около 90% дозы розувастатина выводится в неизмененном виде через кишечник, оставшаяся часть - почками. Плазменный T_1/2 составляет приблизительно 19 ч и не изменяется при увеличении дозы препарата. Среднее значение геометрического плазменного клиренса составляет приблизительно 50 л/ч (коэффициент вариации 21.7%). Как и в случае других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы в процесс печеночного захвата активного вещества вовлечен специфический мембранный переносчик - ОАТР1В1, выполняющий важную роль в его печеночной элиминации

Системная экспозиция розувастатина увеличивается пропорционально дозе.

Всасывание и распределение

Профиль фармакокинетики тофацитиниба характеризуется быстрым всасыванием (C_max достигается в течение 0.5-1 ч), быстрым выведением (T_1/2 около 3 ч) и пропорциональным дозе увеличением системной экспозиции. C_ss достигается в течение 24-48 ч с незначительным накоплением после приема 2 раза/сут.

Тофацитиниб хорошо всасывается, его биодоступность составляет 74%. Применение тофацитиниба с пищей, богатой жирами, не сопровождалось изменениями AUC, тогда как C_max в плазме крови снижается на 32%. В клинических исследованиях тофацитиниб применяли вне зависимости от приема пищи.

Связывание тофацитиниба с белками плазмы крови составляет приблизительно 40%. Тофацитиниб преимущественно связывается с альбумином и не связывается с α₁-кислым гликопротеином.

В равной степени распределяется между эритроцитами и плазмой крови.

Метаболизм и выведение

Выведение тофацитиниба примерно на 70% осуществляется посредством метаболизма в печени и на 30% - экскрецией почками в виде неизмененного тофацитиниба. Метаболизм тофацитиниба преимущественно опосредуется изоферментом CYP3A4 и в меньшей степени изоферментом CYP2C19. В исследовании меченого радиоактивным изотопом тофацитиниба более 65% от общей циркулирующей радиоактивности приходилось на неизмененный тофацитиниб, а остальные 35% - на 8 метаболитов (каждый - менее 8% от общей радиоактивности). Предполагается, что все метаболиты, которые обнаруживаются у животных, оказывают ≤10% потенциальное ингибирование JAK1/3. Фармакологическая активность связана с неметаболизированным тофацитинибом.

Фармакокинетика у пациентов с ревматоидным артритом

Было установлено, что у пациентов с ревматоидным артритом AUC тофацитиниба при минимальной и максимальной массе тела (40 и 140 кг) оказались сходными с таковой у пациентов массой тела 70 кг.

У пожилых пациентов в возрасте 80 лет показатель AUC оказался менее чем на 5% выше по сравнению с пациентами в возрасте 55 лет.

У женщин AUC тофацитиниба на 7% ниже по сравнению с мужчинами.

Полученные данные также показали отсутствие существенных различий (<5%) AUC тофацитиниба у пациентов европеоидной, негроидной и азиатской расы.

Отмечена почти линейная взаимосвязь между массой тела и V_d, что приводит к достижению более высокой C_max и более низкой C_min в плазме крови у пациентов с меньшей массой тела. Однако это различие не рассматривается как клинически значимое. Межиндивидуальная вариабельность (% коэффициент вариабельности) показателя AUC для тофацитиниба составляет около 27%.

Фармакокинетика у пациентов с активным псориатическим артритом

Популяционный фармакокинетический анализ пациентов с активным псориатическим артритом показал, что системное воздействие (AUC) тофацитиниба при экстремальных значениях массы тела [(61 кг, 109 кг) (10^-й и 90^-й процентиль в наборе данных популяции пациентов)] было аналогично таковому у пациентов с массой тела 83.3 кг.

У пожилых пациентов в возрасте 80 лет, согласно оценкам, значение AUC было на 10% выше, чем у пациентов со средним возрастом 50 лет.

У женщин значение AUC, по оценкам, была на 5% ниже, чем у мужчин.

Имеющиеся данные также показали, что какие-либо существенные различия в значениях AUC тофацитиниба между пациентами европеоидной, негроидной и монголоидной рас отсутствуют.

Изменчивость у разных пациентов (процентный коэффициент вариации) значений AUC для препарата Яквинус, по оценкам, составляет около 32%.

Фармакокинетика у пациентов с псориазом

Было установлено, что у пациентов с псориазом клиренс тофацитиниба (26.7 л/ч) приблизительно на 45% выше, чем у пациентов с ревматоидным артритом (18.4 л/ч). Это соответствует тому, что AUC тофацитиниба у пациентов с псориазом приблизительно на 30% ниже, чем у пациентов с ревматоидным артритом. Межиндивидуальная вариабельность AUC составляет приблизительно 28%.

Масса тела не влияет на клиренс тофацитиниба, в то время как V_d повышается при увеличении массы тела. Это приводит к тому, что у пациентов с более низкой массой тела средняя C_ss тофацитиниба соответствует таковой у пациентов с более высокой массой тела, C_max тофацитиниба выше, а C_min ниже, чем у пациентов с более высокой массой тела. Однако такое различие не учитывается как клинически значимое.

Не было отмечено различий в экспозиции тофацитиниба при оценке почечной функции (КК) у пациентов различного возраста, массы тела, пола, расы, этнической принадлежности и тяжести основного заболевания.

Фармакокинетика у пациентов с активным язвенным колитом

Популяционный фармакокинетический анализ пациентов с язвенным колитом не выявил клинически значимых изменений уровня воздействия тофацитиниба (AUC) в зависимости от возраста, массы тела, пола и расовой принадлежности.

Воздействие у женщин было на 15% выше, чем у мужчин, а также воздействие у пациентов азиатской расы было на 7.3% выше, чем у пациентов других рас.

Наблюдалась зависимость между массой тела и V_d, приводящая к более высокой С_max и более низкой C_min концентрации у пациентов с меньшей массой тела. Тем не менее, это различие не считается клинически значимым.

По оценкам, вариабельность значений AUC тофацитиниба между пациентами с язвенным колитом (коэффициент вариации в %) составляет приблизительно 23% и 25% при приеме препарата в дозе 5 мг 2 раза/сут и в дозе 10 мг 2 раза/сут соответственно.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

У пациентов с легким, умеренным или тяжелым нарушением функции почек показатели AUC оказались выше на 37%, 43% и 123% соответственно, по сравнению со здоровыми добровольцами. У пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности вклад диализа в общий клиренс тофацитиниба относительно небольшой.

У пациентов с легким и умеренным нарушением функции печени показатели AUC на 3% и 65% превышали аналогичные показатели у здоровых добровольцев. Пациенты с тяжелым нарушением функции печени или пациенты с положительными серологическими пробами HBV или HCV не изучались.

Исследований фармакокинетики, безопасности и эффективности тофацитиниба у детей не проводили.

Противопоказано применение при беременности и в период грудного вскармливания.

Адекватные, хорошо контролируемые исследования применения препарата Яквинус у беременных женщин не проводились. Яквинус не следует принимать во время беременности.

Женщинам с репродуктивным потенциалом следует рекомендовать использование эффективных средств контрацепции во время терапии препаратом Яквинус и в течение по меньшей мере 4 недель после приема последней дозы препарата.

Способность тофацитиниба проникать в грудное молоко у человека не изучена. Следует прекратить грудное вскармливание в период терапии препаратом Яквинус.

Противопоказано применение у детей и подростков в возрасте до 18 лет.

С осторожностью применять у пациентов пожилого возраста.

Следует с осторожностью применять блокаторы кальциевых каналов, в т.ч. амлодипин, у пациентов с хронической сердечной недостаточностью ввиду возможного риска развития других сердечно-сосудистых осложнений и смертности.

Коррекция дозы препарата у пациентов пожилого возраста не требуется. Повышение дозы следует проводить с осторожностью, т.к. у пациентов пожилого возраста может увеличиваться T_1/2 и снижаться клиренс амлодипина

Необходимо поддержание гигиены зубов и наблюдение у стоматолога (для предотвращения болезненности, кровоточивости и гиперплазии десен).

Прекращение лечения амлодипином желательно проводить, постепенно уменьшая дозу.

Пациенты с ангионевротическим отеком в анамнезе (отек лица, губ, глотки/гортани и/или языка) должны находиться под строгим наблюдением врача.

Артериальная гипотензия с клиническими проявлениями, особенно после приема первой дозы или после повышения дозы, может возникать у пациентов с гиповолемией и/или гипонатриемией в результате приема диуретиков в высоких дозах, диеты с ограничением поваренной соли, диареи или рвоты. Необходимо либо проводить коррекцию этих состояний до назначения препарата, либо применять или назначать меньшие дозы препарата.

Необходим регулярный контроль содержания калия в плазме крови и показателей КК. Особенно строгого наблюдения требуют пациенты с сердечной недостаточностью и КК от 30 до 50 мл/мин.

У пациентов с сердечной недостаточностью с нарушением функции почек или без нее, как при применении других лекарственных препаратов, действующих на РААС, существует риск развития тяжелой артериальной гипотензии и острой почечной недостаточности.

У пациентов, получающих антагонисты ангиотензина II, во время проведения общей анестезии и при хирургических вмешательствах может развиться артериальная гипотензия в результате блокады РААС. Очень редко могут отмечаться случаи тяжелой артериальной гипотензии, требующей в/в введения жидкости и/или вазопрессорных препаратов.

Определение активности КФК не следует проводить после интенсивных физических нагрузок или при наличии других возможных причин увеличения активности КФК, что может привести к неверной интерпретации полученных результатов. В случае если исходная активность КФК существенно повышена (в 5 раз выше ВГН), через 5-7 дней следует провести повторное измерение. Не следует начинать терапию, если повторный тест подтверждает исходную активность КФК (более чем в 5 раз выше ВГН).

При применении розувастатина, также, как и при применении других ингибиторов ГМГ- КоА-редуктазы, у пациентов с имеющимися факторами риска миопатии/рабдомиолиза следует проявлять осторожность.

Следует проинформировать пациента о необходимости немедленного сообщения врачу о случаях неожиданного появления мышечных болей, мышечной слабости или спазмах, особенно в сочетании с недомоганием и лихорадкой. У таких пациентов следует определять активность КФК. Терапия должна быть прекращена, если активность КФК значительно повышена (более чем в 5 раз выше ВГН) или если симптомы со стороны мышц резко выражены и вызывают ежедневный дискомфорт (даже если активность КФК увеличена менее чем в 5 раз по сравнению с ВГН). Если симптомы исчезают, и активность КФК возвращается к норме, следует рассмотреть вопрос о повторном назначении препарата или других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы в меньших дозах при тщательном наблюдении за пациентом. Рутинный контроль активности КФК при отсутствии симптомов нецелесообразен.

У пациентов с гиперхолестеринемией вследствие гипотиреоза или нефротического синдрома терапия основных заболеваний должна проводиться до начала лечения препаратом.

В ходе фармакокинетических исследований среди китайских и японских пациентов отмечено увеличение системной концентрации розувастатина по сравнению с показателями, полученными среди пациентов европеоидной расы.

Препараты класса статинов способны вызывать повышение концентрации глюкозы в крови. У некоторых пациентов с высоким риском развития сахарного диабета такие изменения могут приводить к его манифестации, что является показанием для назначения гипогликемической терапии. Однако снижение риска сосудистых заболеваний на фоне приема статинов превышает риск развития сахарного диабета, поэтому данный фактор не должен служить основанием для отмены лечения статинами. За пациентами группы риска (концентрация глюкозы в крови натощак 5.6-6.9 ммоль/л, ИМТ > 30 кг/м², гипертриглицеридемия, артериальная гипертензия в анамнезе) следует установить врачебное наблюдение и регулярно проводить контроль биохимических параметров.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Из-за возможного выраженного снижения АД и развития головокружения, при приеме данной комбинации следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и занятиях другими видами деятельности, требующими концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, особенно в начале лечения и при увеличении дозировки. При появлении описанных нежелательных реакций следует воздержаться от выполнения указанных видов деятельности.

Комбинированное применение с другими противоревматическими средствами

У пациентов с ревматоидным артритом применение препарата Яквинус в комбинации с БПРП, такими как ингибиторы ФНО, антагонисты ИЛ-1R, антагонисты ИЛ-6R, моноклональные антитела к CD20, селективные модуляторы ко-стимуляции и высокоактивные иммунодепрессанты, например азатиоприн, циклоспорин и такролимус, не изучалось. Поскольку существует риск усиления иммуносупрессии с последующим увеличения риска развития инфекции, применение таких комбинаций следует избегать.

При применении препарата Яквинус в комбинации с МТТ наблюдалась более высокая частота нежелательных явлений, чем при применении препарата Яквинус в виде монотерапии.

Общие инфекции

Наиболее частыми инфекциями, отмечаемыми на фоне применения тофацитиниба у пациентов с ревматоидным артритом, были инфекции верхних дыхательных путей и назофарингит (4.1% и 3.4% соответственно).

Наиболее частыми инфекциями, отмечаемыми в течение первых 12-16 недель терапии тофацитинибом пациентов с псориазом, были назофарингит и инфекции верхних дыхательных путей (назофарингит в 7% и 8% случаев при применении тофацитиниба в дозах 5 мг и 10 мг 2 раза/сут соответственно, инфекции верхних дыхательных путей в 4% и 5% случаев при применении тофацитиниба в дозах 5 мг и 10 мг 2 раза/сут соответственно).

Серьезные инфекции

У пациентов, получающих иммуномодуляторы, включая биологические препараты и Яквинус, отмечены серьезные, а иногда и смертельные инфекции, вызванные бактериальными, микобактериальными, грибковыми, вирусными или иными возбудителями. Самые частые серьезные инфекции, отмеченные при применении препарата Яквинус, включают пневмонию, воспаление подкожной клетчатки, опоясывающий герпес, инфекцию мочевых путей, дивертикулит и аппендицит. Из числа оппортунистических инфекций при применении препарата Яквинус отмечены случаи развития туберкулеза и других микобактериальных инфекций, криптококкоза, гистоплазмоза, кандидоза пищевода, опоясывающего лишая с поражением различных дерматозов, цитомегаловирусной инфекции, ВК-вирусной инфекции и листериоза. У некоторых пациентов с ревматоидным артритом отмечали диссеминированные заболевания, чаще всего при одновременном применении иммуномодуляторов - метотрексата или глюкокортикоидов, которые сами по себе и в дополнение к основному заболеванию (ревматоидному артриту) могут предрасполагать к развитию инфекций. Также возможно развитие и иных серьезных инфекций, которые не были зарегистрированы в клинических исследованиях (например, кокцидиоидомикоза).

Яквинус не следует применять у пациентов с активной инфекцией, включая локальные инфекции. Перед применением препарата Яквинус следует оценить соотношение риск/польза от терапии у пациентов с хронической или рецидивирующей инфекцией, после контакта с больным туберкулезом наличием тяжелой или оппортунистической инфекции в анамнезе, у пациентов, которые жили или недавно посетили эндемичные районы по туберкулезу или микозам, а также у пациентов с предрасположенностью к развитию инфекции. Пациенты подлежат внимательному наблюдению на предмет развития признаков и симптомов инфекции во время и после терапии препаратом Яквинус. Яквинус следует временно отменить, если у пациента развилась серьезная инфекция, оппортунистическая инфекция или сепсис, до тех пор, пока не будет установлен контроль над состоянием пациента. При развитии новой инфекции на фоне применения препарата Яквинус пациент подлежит быстрому и полному диагностическому обследованию по аналогии с пациентом, страдающим иммунодефицитом. Показано назначение соответствующей антибактериальной терапии, а также тщательное динамическое наблюдение.

Поскольку пожилые пациенты и пациенты с сахарным диабетом обычно характеризуются более высокой частотой развития инфекций, в подобных случаях также следует соблюдать осторожность.

Также рекомендуется соблюдать осторожность при применении препарата у пациентов с хроническими заболеваниями легких, т.к. они могут быть более подвержены инфекциям. В клинических исследованиях и во время пострегистрационного применения препарата сообщалось о случаях развития интерстициального заболевания легких (в некоторых случаях с летальным исходом) у пациентов, получающих терапию препаратом Яквинус, ингибитором янус-киназ. Тем не менее, роль ингибирования янус-киназы неизвестна.

Риск инфекции может повышаться при увеличении степени тяжести лимфопении. В этом случае при оценке индивидуального риска развития инфекции следует принимать во внимание количество лимфоцитов.

Туберкулез

Перед применением препарата Яквинус следует оценить соотношение риск/польза от терапии у пациентов с туберкулезом в анамнезе, у пациентов, которые жили или недавно посетили эндемичные районы по туберкулезу.

Перед применением препарата Яквинус следует провести обследование на предмет признаков латентной или активной туберкулезной инфекции в соответствии с локальными рекомендациями.

Пациенты с латентным туберкулезом перед началом терапии препаратом Яквинус подлежат стандартной антимикобактериальной терапии.

Перед началом терапии препаратом Яквинус у пациентов с латентным или активным туберкулезом в анамнезе, при отсутствии подтверждения адекватного курса противотуберкулезной терапии, а также у пациентов с отрицательным результатом исследования на латентный туберкулез, но наличием факторов риска туберкулезной инфекции, следует провести соответствующую противотуберкулезную терапию. При принятии решения относительно необходимости проведения противотуберкулезной терапии у каждого конкретного пациента рекомендуется проконсультироваться с фтизиатром.

Пациенты подлежат тщательному наблюдению на предмет развития признаков туберкулеза, включая пациентов с отрицательным результатом теста на латентный туберкулез до начала терапии.

Реактивация вирусных инфекций

Реактивация вирусных инфекций описана при применении терапии БПВП. Случаи реактивации вируса герпеса (например, опоясывающего герпеса) также описаны в клинических исследованиях препарата Яквинус. В постмаркетинговых исследованиях сообщалось о случаях реактивации вируса гепатита В у пациентов, получавших терапию препаратом Яквинус. Влияние препарата Яквинус на реактивацию хронического вирусного гепатита неизвестно. Пациентов с положительным результатом тестирования на гепатиты В и С исключили из клинических исследований. Перед началом терапии препаратом Яквинус следует провести скрининг на предмет наличия вирусного гепатита.

В клинических исследованиях препарата Яквинус у представителей японской и корейской национальностей отмечаются более частые случаи развития опоясывающего герпеса, чем у представителей других национальностей.

Частота появления опоясывающего герпеса может увеличиться у пациентов с длительным анамнезом ревматоидного артрита, которые ранее получали два и более биологических БПВП; у пациентов с АЧН менее 1000 клеток/мкл.

Злокачественные и лимфопролиферативные заболевания (за исключением рака кожи, не относящегося к меланоме (РКНМ))

Перед началом терапии пациентов с существующим злокачественным новообразованием или данными о злокачественном новообразовании в анамнезе, кроме излеченного НМРК, или при рассмотрении возможности продолжения терапии препаратом Яквинус у пациентов со злокачественным новообразованием следует учитывать риск и преимущества лечения препаратом Яквинус. Существует возможность, что Яквинус влияет на защиту организма от злокачественных новообразований.

У пациентов, получавших лечение препаратом Яквинус, были зарегистрированы случаи лимфомы. Несмотря на то, что у пациентов с ревматоидным артритом, особенно с высокоактивной формой заболевания, и у пациентов с псориазом может наблюдаться более высокий риск (в несколько раз выше) развития лимфомы по сравнению с общей популяцией, роль препарата Яквинус, если таковая имеется, в развитии лимфомы не установлена.

В клинических исследованиях и пострегистрационном периоде были зарегистрированы случаи развития других злокачественных новообразований, включая (но не ограничиваясь) рак легких, рак груди, меланома, рак предстательной железы и рак поджелудочной железы.

Влияние терапии препаратом Яквинус на развитие и течение злокачественных новообразований неизвестно.

Рак кожи, не относящийся к меланоме (РКНМ)

Сообщалось о случаях развития РКНМ у пациентов, получающих терапию тофацитинибом. Рекомендуется проводить периодическое обследование кожи у пациентов с повышенным риском развития рака кожи.

Случаи перфорации органов ЖКТ

В клинических исследованиях описаны случаи перфорации органов ЖКТ, хотя роль ингибирования янус-киназы при этих явлениях неизвестна. Такие случаи в основном были описаны как перфорация дивертикула, перитонит, абсцесс в брюшной полости и аппендицит. Все пациенты с ревматоидным артритом, у которых развилась перфорация органов ЖКТ, получали сопутствующую терапию НПВС и/или ГКС. Относительный вклад сопутствующей терапии и применения препарата Яквинус при развитии перфорации органов ЖКТ неизвестен. Частота развития таких осложнений у пациентов с псориазом, согласно данным клинических исследований, составляет 0.09 случаев/100 пациенто-лет.

Яквинус следует с осторожностью применять у пациентов с повышенным риском перфорации органов ЖКТ (например, у пациентов с дивертикулитом в анамнезе). Пациенты с новыми симптомами со стороны органов ЖКТ подлежат немедленному обследованию для раннего выявления перфорации органов ЖКТ.

Риск сердечно-сосудистых заболеваний

Пациенты с ревматоидным артритом подвержены повышенному риску возникновения нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы, поэтому у таких пациентов следует контролировать факторы риска (например, артериальную гипертензию и гиперлипидемию) в рамках обычного стандартного лечения.

Ферменты печени

При лечении препаратом Яквинус у некоторых пациентов наблюдалось увеличение частоты повышения активности печеночных ферментов. Следует с вниманием подходить к вопросу о начале лечения препаратом Яквинус у пациентов с повышенной активностью АЛТ или ACT, особенно при начале применения препарата в комбинации с потенциально гепатотоксичными лекарственными препаратами, такими как метотрексат. После начала лечения для выявления потенциальных случаев лекарственного поражения печени рекомендуется осуществлять на постоянной основе контроль биохимических показателей функции печени и быстро устанавливать возможные причины повышения активности печеночных ферментов. Если подозревается лекарственное поражение печени, лечение препаратом Яквинус следует приостановить до исключения этого диагноза.

Гиперчувствительность

У пациентов, принимающих препарат Яквинус, наблюдались такие реакции гиперчувствительности как ангионевротический отек и крапивница. Некоторые случаи оценивались как серьезные. Большинство реакций возникало у пациентов с множественной аллергией в анамнезе. В случае возникновения серьезной реакции гиперчувствительности необходимо немедленно прекратить применение тофацитиниба до выявления причин.

Лабораторные показатели

Лимфоциты: случаи снижения числа лимфоцитов до уровня менее 500 клеток/мкл были связаны с увеличением частоты серьезных инфекций, которые потребовали терапии. Не рекомендуется начинать терапию препаратом Яквинус у пациентов с низким числом лимфоцитов (т.е. менее 500 клеток/мкл). Если у пациента подтверждено снижение абсолютного числа лимфоцитов до уровня менее 500 клеток/мкл, лечение препаратом Яквинус не рекомендуется. Уровень лимфоцитов необходимо контролировать на исходном уровне и затем каждые 3 месяца.

Нейтрофилы: лечение препаратом Яквинус сопровождалось увеличением частоты развития нейтропении (< 2000/мкл) по сравнению с плацебо. Начинать лечение препаратом Яквинус пациентов с низкой концентрацией нейтрофилов (АЧП менее 1000/мкл) не рекомендуется. У пациентов со стойким снижением АЧН до 500-1000/мкл следует снизить дозу препарата Яквинус или прекратить лечение до достижения концентрации АЧН более 1000 клеток/мкл. У пациентов с абсолютным числом нейтрофилов менее 500/мкл лечение не рекомендуется. Уровень нейтрофилов следует контролировать перед началом терапии и после 4-8 недель терапии, а затем каждые 3 месяца.

Гемоглобин: не рекомендуется начинать терапию препаратом Яквинус у пациентов с низким уровнем гемоглобина (менее 90 г/л). Лечение препаратом Яквинус следует прекратить у пациентов с уровнем гемоглобина менее 80 г/л, либо при снижении уровня гемоглобина на 20 г/л и более на фоне лечения. Гемоглобин следует контролировать на начальном этапе терапии, после 4-8 недель терапии, а затем каждые 3 месяца.

Липиды: лечение препаратом Яквинус сопровождается повышением уровня липидов крови - общего холестерина, холестерина ЛПНП, а также холестерина ЛПВП. Максимальный эффект обычно отмечался в течение 6 недель. Оценку липидных параметров следует выполнять по прошествии около 4-8 недель после начала терапии. Применение статинов у пациентов с повышенной концентрацией общего холестерина и холестерина ЛПНП на фоне терапии препаратом Яквинус позволяет достичь исходных показателей.

Вакцинация

Информация по вторичной трансмиссии инфекции при введении живых вакцин пациентам, получающим Яквинус, до настоящего времени отсутствует. Не рекомендуется вводить живые вакцины одновременно с препаратом Яквинус. Рекомендуется, чтобы до начала применения препарата Яквинус все пациенты выполнили необходимую иммунизацию в соответствии с современными рекомендациями по вакцинации. Промежуток между вакцинацией живыми вакцинами и началом терапии тофацитинибом должен соответствовать имеющимся руководствам по вакцинации в отношении пациентов, получающих терапию иммуномодулирующими средствами. Согласно этим руководствам, если вводится живая вакцина от опоясывающего герпеса (herpes zoster), ее следует вводить только пациентам с документированным в анамнезе случаем заболевания ветряной оспой или пациентам, серопозитивным в отношении вируса ветряной оспы. Вакцинацию следует проводить по меньшей мере за 2 недели, но предпочтительно за 4 недели до начала терапии иммуномодулирующими средствами, такими как тофацитиниб.

Пациенты с нарушением функции почек

В клинических исследованиях препарат Яквинус не изучали у пациентов с исходным КК <40 мл/мин (расчет по формуле Кокрофта-Голта).

Пациенты пожилого возраста

Пациенты пожилого возраста, в целом, подвержены повышенному риску возникновения нежелательных явлений, которые имеют более тяжелую степень, поэтому при лечении пациентов пожилого возраста следует соблюдать осторожность.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Исследования влияния препарата Яквинус на способность к управлению автомобилем и работе с механизмами не проводились.

Взаимодействия между двумя действующими веществами, входящими в состав данного препарата в фиксированных дозах, в клинических исследованиях выявлено не было.

Амлодипин

Одновременное применение амлодипина с мощными или умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4 (ингибиторами ВИЧ-протеазы, противогрибковыми препаратами из группы азолов, макролидами, например, эритромицином или кларитромицином, а также с верапамилом или дилтиаземом) может сопровождаться значительным возрастанием показателей системной экспозиции амлодипина, в результате чего повышается риск резкого снижения АД. Клинические проявления данных вариантов одновременного применения могут быть более выражены у пациентов пожилого возраста, необходимо врачебное наблюдение с целью возможной коррекции доз препаратов.

При одновременном применении индукторов изофермента CYP3A4 концентрация амлодипина может варьировать. Необходимо контролировать АД, следует рассмотреть возможность коррекции дозы амлодипина во время и после одновременного приема, в особенности одновременно с сильными индукторами изофермента CYP3A4 (например, рифампицин и препараты зверобоя продырявленного).

Применение амлодипина на фоне употребления в пищу грейпфрутов или грейпфрутового сока не рекомендуется, так как у некоторых пациентов (с генетическим полиморфизмом изофермента CYP3A4) это может приводить к повышению биодоступности препарата и, соответственно, к усилению антигипертензивного эффекта.

У животных, получавших верапамил в сочетании с в/в введением дантролена, наблюдалось развитие летальной фибрилляции желудочков и сердечно-сосудистого коллапса, связанных с гиперкалиемией. В связи с риском развития гиперкалиемии рекомендуется избегать применения блокаторов кальциевых каналов, таких как амлодипин, одновременно с дантроленом у пациентов, подверженных развитию злокачественной гипертермии, а также для лечения данного состояния.

Исследования взаимодействия циклоспорина и амлодипина не проводились ни у здоровых добровольцев, ни в любых других популяциях, за исключением пациентов, перенесших трансплантацию почки. У этих пациентов было выявлено повышение остаточных концентраций циклоспорина в плазме крови (до 40 %). У пациентов, получающих амлодипин в сочетании с циклоспорином после перенесенной трансплантации почки, рекомендуется осуществлять мониторинг концентраций циклоспорина и при необходимости уменьшить его дозу.

Совместное применение такролимуса с амлодипином характеризуется риском повышения концентрации такролимуса в плазме крови. Пациентам, принимающим амлодипин, следует проводить мониторинг концентрации такролимуса в плазме крови, а также при необходимости коррекцию дозы во избежание токсического воздействия такролимуса.

При одновременном применении амлодипина и силденафила показано, что каждый из препаратов оказывал независимое гипотензивное действие.

Возможно усиление антиангинального и гипотензивного действия блокаторов кальциевых каналов при совместном применении с тиазидными и "петлевыми" диуретиками, ингибиторами АПФ, бета-адреноблокаторами, нитратами, а также усиление их гипотензивного действия при взаимодействии с а₁-адреноблокаторами и нейролептиками.

Препараты кальция могут уменьшить эффект блокаторов медленных кальциевых каналов.

Лозартан

Имеются доказательства того, что одновременное применение ингибиторов АПФ, антагонистов рецепторов ангиотензина II или алискирена увеличивает риск возникновения артериальной гипотензии, обморока, гиперкалиемии и нарушения функции почек (включая острую почечную недостаточность) при сравнении с применением одного препарата, влияющего на РААС.

Применение лозартана совместно с алискиреном противопоказано у пациентов с сахарным диабетом и/или с умеренной или тяжелой почечной недостаточностью (СКФ менее 60 мл/мин/1,73 м²) и не рекомендуется у других пациентов.

Применение лозартана в сочетании с ингибиторами АПФ противопоказано пациентам с диабетической нефропатией и не рекомендуется у других пациентов.

Совместное применение лозартана с диуретиками оказывает аддитивный эффект.

Одновременное применение с другими препаратами, способными вызывать развитие артериальной гипотензии как нежелательной реакции (например, трициклические антидепрессанты, антипсихотические препараты, баклофен и амифостин), может повышать риск развития артериальной гипотензии.

Лозартан преимущественно метаболизируется при участии изофермента CYP2C9 с образованием активного метаболита карбоксильной кислоты. В клиническом исследовании было показано, что флуконазол (ингибитор изофермента CYP2C9) уменьшает образование активного метаболита примерно на 50%. Установлено, что одновременное применение лозартана с рифампицином (индуктор метаболических ферментов) приводит к уменьшению концентрации активного метаболита на 40% в плазме крови. Клиническое значение данного эффекта остается неясным. При одновременном применении препарата с флувастатином (слабый ингибитор изофермента CYP2C9) изменения концентрации метаболита не отмечалось.

Опыт применения других лекарственных средств, действующих на РААС, показывает, что сопутствующая терапия калийсберегающими диуретиками (спиронолактоном и его производным эплереноном, триамтереном, амилоридом), препаратами калия, заменителями пищевой соли, содержащих калий, и другими средствами, которые могут повышать содержание калия в плазме крови (например, гепарин), может приводить к развитию гиперкалиемии.

Антигипертензивный эффект комбинации может быть ослаблен при совместном применении с НПВП, в т.ч. с селективными ингибиторами ЦОГ-2.

Как и в случае с ингибиторами АПФ, совместный прием лозартана и НПВП может привести к повышению риска нарушения функции почек, включая возможную острую почечную недостаточность и гиперкалиемию, особенно у пациентов с уже имеющимся нарушением функции почек. Эту комбинацию следует принимать с осторожностью, особенно пожилым пациентам. Пациенты, получающие совместное лечение лозартаном и НПВП, должны получать адекватное количество жидкости и находиться под наблюдением врача с одновременным контролем показателей функции почек.

Сообщалось об обратимом повышении концентрации лития в плазме крови и его токсическом действии во время сопутствующего применения препаратов лития с иАПФ. В очень редких случаях были зарегистрированы подобные сообщения при совместном применении препаратов лития с антагонистами рецепторов ангиотензина II. Если доказана необходимость применения этой комбинации, то во время лечения пациентам рекомендуется проводить регулярный мониторинг содержания лития в плазме крови.

Розувастатин

Ингибиторы транспортных белков: розувастатин связывается с некоторыми транспортными белками, в частности, с ОАТР1В1 и BCRP. Сопутствующее применение препаратов, которые являются ингибиторами этих транспортных белков, может сопровождаться увеличением концентрации розувастатина в плазме крови и повышенным риском развития миопатии.

Циклоспорин: при одновременном применении розувастатина и циклоспорина AUC розувастатина была в среднем в 7 раз выше значения, которое отмечалось у здоровых добровольцев. Не влияет на плазменную концентрацию циклоспорина. Розувастатин противопоказан пациентам, принимающим циклоспорин.

Ингибиторы протеазы ВИЧ: несмотря на то, что точный механизм взаимодействия неизвестен, совместный прием ингибиторов протеазы ВИЧ может приводить к значительному увеличению экспозиции розувастатина. Фармакокинетическое исследование по одновременному применению 20 мг розувастатина с комбинированным препаратом, содержащим два ингибитора протеазы ВИЧ (400 мг лопинавира/100 мг ритонавира) у здоровых добровольцев приводило к приблизительно двукратному и пятикратному увеличению AUC_0-24 и C_max розувастатина соответственно. Поэтому одновременный прием розувастатина и ингибиторов протеазы ВИЧ не рекомендуется.

Гемфиброзил и другие гиполипидемические средства: совместное применение розувастатина и гемфиброзила приводит к увеличению в 2 раза C_max и AUC розувастатина. Основываясь на данных по специфическому взаимодействию, не ожидается фармакокинетически значимого взаимодействия с фенофибратом, фармакодинамическое взаимодействие возможно. Гемфиброзил, фенофибрат, другие фибраты и липидснижающие дозы никотиновой кислоты (более 1 г/сут) увеличивали риск возникновения миопатии при одновременном применении с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, возможно в связи с тем, что они могут вызывать миопатию при применении в монотерапии. При одновременном приеме препарата с гемфиброзилом, фибратами, никотиновой кислотой в липидснижающих дозах пациентам рекомендуется начальная доза розувастатина 5 мг, прием в дозе 40 мг противопоказан при совместном назначении с фибратами.

Фузидовая кислота: конкретных исследований по изучению лекарственного взаимодействия фузидовой кислоты и розувастатина не проводилось. Как и при приеме других статинов, были получены постмаркетинговые сообщения о случаях рабдомиолиза. Необходимо пристально наблюдать за пациентами. При необходимости возможно временное прекращение розувастатина.

Эзетимиб: одновременное применение розувастатина в дозе 10 мг и эзетимиба в дозе 10 мг сопровождалось увеличением AUC розувастатина у пациентов с гиперхолестеринемией. Нельзя исключить увеличение риска возникновения побочных эффектов из-за фармакодинамического взаимодействия между розувастатином и эзетимибом.

Антациды: одновременное применение розувастатина и суспензий антацидов, содержащих магния и алюминия гидроксид, приводит к снижению плазменной концентрации розувастатина приблизительно на 50%. Данный эффект выражен слабее, если антациды применяются через 2 ч после приема розувастатина. Клиническое значение подобного взаимодействия не изучалось.

Эритромицин: одновременное применение розувастатина и эритромицина приводит к уменьшению AUC розувастатина на 20% и C_max розувастатина на 30%. Подобное взаимодействие может возникать в результате усиления моторики кишечника, вызываемого приемом эритромицина.

Дозу препарата следует корректировать при необходимости его совместного применения с лекарственными средствами, увеличивающими экспозицию розувастатина. Если ожидается увеличение экспозиции в 2 раза и более, начальная доза розувастатина должна составлять 5 мг 1 раз/сут. Также следует корректировать максимальную суточную дозу препарата так, чтобы ожидаемая экспозиция розувастатина не превышала таковую для дозы 40 мг, принимаемой без одновременного назначения лекарственных средств, взаимодействующих с розувастатином. Например, максимальная суточная доза розувастатина при одновременном применении с гемфиброзилом составляет 20 мг (увеличение экспозиции в 1.9 раза), с ритонавиром/атазанавиром - 10 мг (увеличение экспозиции в 3.1 раза).

Антагонисты витамина К: начало терапии или увеличение дозы розувастатина у пациентов, получающих одновременно антагонисты витамина К (например, варфарин), может приводить к увеличению МНО. Отмена или снижение дозы розувастатина может приводить к уменьшению МНО. В таких случаях рекомендуется контроль МНО.

Пероральные контрацептивы/гормонозаместительная терапия: одновременное применение розувастатина и пероральных контрацептивов увеличивает AUC этинилэстрадиола и AUC норгестрела на 26% и 34% соответственно. Такое увеличение плазменной концентрации должно учитываться при подборе дозы пероральных контрацептивов.

Фармакокинетические данные по одновременному применению розувастатина и гормонозаместительной терапии отсутствуют, следовательно, нельзя исключить аналогичного эффекта и при применении данного сочетания. Однако подобная комбинация широко применялась во время проведения клинических исследований и хорошо переносилась пациентами.

Взаимодействие, влияющее на применение препарата Яквинус

Поскольку тофацитиниб метаболизируется под действием изофермента CYP3A4, весьма вероятно взаимодействие с препаратами, которые ингибируют или индуцируют данный изофермент. При одновременном применении с мощными ингибиторами изофермента CYP3A4 (например, кетоконазолом), а также при одновременном применении с одним или несколькими умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4 и мощными ингибиторами изофермента CYP2C19 (например, флуконазолом) экспозиция тофацитиниба увеличивается. Одновременное применение кетоконазола (мощного ингибитора изофермента CYP3A4) и однократной дозы тофацитиниба повышает AUC и C_max тофацитиниба на 103% и 16% соответственно. Одновременное применение флуконазола (умеренного ингибитора изофермента CYP3A4, а также мощного ингибитора изофермента CYP2C19) увеличивает AUC и C_max тофацитиниба на 79% и 27% соответственно.

При одновременном применении с мощными индукторами изофермента CYP3A4 (например, рифампицином) экспозиция тофацитиниба уменьшается. Одновременное применение рифампицина (мощного индуктора изофермента CYP3A4) снижает AUC и C_max тофацитиниба на 84% и 74% соответственно.

Вероятность влияния ингибиторов изофермента CYP2C19 или Р-гликопротеина на фармакокинетику тофацитиниба мала.

Одновременное применение такролимуса (слабого ингибитора изофермента CYP3A4) увеличивает AUC тофацитиниба на 21% и снижает C_max тофацитиниба на 9%. Одновременное применение циклоспорина (умеренного ингибитора изофермента CYP3A4) увеличивает AUC тофацитиниба на 73% и снижает C_max тофацитиниба на 17%. Одновременное многократное применение тофацитиниба и мощных иммунодепрессантов у пациентов с ревматоидным артритом не изучалось.

Одновременное применение с метотрексатом (15-25 мг метотрексата 1 раз в неделю) не оказывает влияния на фармакокинетику тофацитиниба.

Взаимодействие, при котором Яквинус влияет на фармакокинетику других препаратов

Исследования in vitro показали, что тофацитиниб в концентрациях, даже более чем в 80 раз превышающих C_ss^max общего тофацитиниба, которая достигается при применении тофацитиниба в дозах 5 мг и 10 мг 2 раза/сут у пациентов с ревматоидным артритом, псориатическим артритом, псориазом и язвенным колитом, существенно не ингибирует и не индуцирует активность основных препаратов, метаболизирующихся изоферментами CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 и CYP3A4. Данные результаты были подтверждены исследованиями in vitro лекарственного взаимодействия, которые показали отсутствие изменений фармакокинетики мидазолама, высокоселективного субстрата изофермента CYP3A4, при одновременном применении с тофацитинибом.

Данные in vitro показывают, что тофацитиниб не ингибирует активность основного человеческого фермента, метаболизирующего лекарственные средства, уридин 5-дифосфат-глюкуронозилтрансферазы (УГТ) - УГТ1А1, УГТ1А4, УГТ1А6, УГТ1А9 и УГТ2В7, в концентрациях, в 250 раз превышающих C_ss^max общего тофацитиниба, возникающую при применении тофацитиниба в дозах 5 мг и 10 мг 2 раза/сут у пациентов с ревматоидным артритом, псориатическим артритом, псориазом и язвенным колитом.

Данные in vitro показали, что способность тофацитиниба в терапевтических концентрациях ингибировать такие переносчики как Р-гликопротеин, органические анионные или катионные переносчики очень низка.

Одновременное применение с тофацитинибом не оказывало влияния на фармакокинетику пероральных контрацептивов, левоноргестрела и этинилэстрадола у здоровых женщин.

Одновременное применение тофацитиниба с метотрексатом в дозе 15-25 мг 1 раз/нед. снижало показатели AUC и C_max метотрексата на 10% и 13% соответственно. Данные изменения фармакокинетики метотрексата не требовали коррекции дозы, либо подбора индивидуальных доз метотрексата.

У пациентов с ревматоидным артритом, псориазом и язвенным колитом клиренс тофацитиниба с течением времени не изменялся. Это свидетельствует о том, что тофацитиниб не влияет на активность изоферментов CYP у этих пациентов. Таким образом, маловероятно, что одновременное применение субстратов изоферментов CYP с тофацитинибом приведет к клинически значимому увеличению их метаболизма у пациентов с ревматоидным артритом, псориазом и язвенным колитом. Сопутствующий прием препарата Яквинус не оказывал влияния на фармакокинетику метформина, свидетельствуя, что тофацитиниб не воздействует на переносчик органических катионов (ОСТ2) у здоровых добровольцев.

Опыт передозировки при применении препарата Яквинус отсутствует.

Лечение: проведение симптоматической и поддерживающей терапии. В случае передозировки рекомендуется контроль состояния пациента на предмет развития признаков и симптомов нежелательных реакций. При развитии нежелательных реакций, следует назначить соответствующую терапию. Специфического антидота не существует.

Данные по фармакокинетике у здоровых добровольцев, получавших однократные дозы до 100 мг, свидетельствуют, что около 95% введенной дозы выводится в течение 24 ч.