Атрам и Брайдан

• артериальная гипертензия (в монотерапии и комбинации с диуретиками);
• хроническая сердечная недостаточность (в составе комбинированной терапии);
• ишемическая болезнь сердца;
• стабильная стенокардия.

Для реверсии нейромышечной блокады, вызванной рокуронием или верокуронием, у взрослых.

Внутрь, независимо от приема пищи.

Артериальная гипертензия

Начальная доза составляет 6.25–12.5 мг 1 раз/сут в первые 2 дня лечения. Затем - по 25 мг 1 раз/сут. При недостаточности антигипертензивного эффекта через 2 недели терапии доза может быть увеличена в 2 раза. Максимальная рекомендованная суточная доза препарата составляет 50 мг 1 раз/сут (возможно разделенная на 2 приема).

Ишемическая болезнь сердца

Начальная доза составляет 12.5 мг 2 раза/сут в первые 2 дня лечения. Затем - по 25 мг 2 раза/сут. При недостаточности антиангинального эффекта через 2 недели терапии доза может быть увеличена в 2 раза. Максимальная рекомендованная суточная доза препарата составляет 100 мг/сут, разделенные на 2 приема.

Хроническая сердечная недостаточность

Дозу подбирают индивидуально, под тщательным наблюдением врача. Рекомендованная начальная доза составляет 3.125 мг 2 раза/сут в течение 2 недель. При хорошей переносимости дозу увеличивают с интервалом не менее 2 недель до 6.25 мг 2 раза/сут , затем - до 12.5 мг 2 раза/сут, потом - до 25 мг 2 раза/сут. Дозу следует увеличивать до максимальной, которая хорошо переносится больным. У пациентов с массой тела менее 85 кг целевая доза составляет 50 мг/сут; у пациентов с массой тела более 85 кг целевая доза - 75-100 мг/сут.

Вводят в/в в виде болюсной инъекции, однократно, быстро (в течение 10 сек), непосредственно в вену или в существующую систему для в/в введения.

Доза сугаммадекса зависит от степени нейромышечной блокады, которую необходимо реверсировать, и не зависит от режима анестезии.

Сугаммадекс можно применять для реверсии нейромышечной блокады, вызванной рокуронием или верокуронием, разной степени глубины.

• острая и хроническая сердечная недостаточность (в стадии декомпенсации);
• тяжелая печеночная недостаточность;
• AV-блокада ll-lll степени;
• выраженная брадикардия (менее 50 уд./мин);
• синдром слабости синусового узла;
• артериальная гипотензия (систолическое АД менее 85 мм рт. ст.);
• кардиогенный шок;
• хроническая обструктивная болезнь легких;
• возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены);
• повышенная чувствительность к карведилолу или другим компонентам препарата.

С осторожностью: стенокардия Принцметала, тиреотоксикоз, окклюзионные заболевания периферических сосудов, феохромоцитома, псориаз, почечная недостаточность, AV-блокада I степени, обширные хирургические вмешательства и общая анестезия, сахарный диабет, гипогликемия, депрессия, миастения.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: головокружение, головная боль (как правило не сильные и в начале лечения), потеря сознания, миастения (чаще в начале лечения), повышенная утомляемость, депрессия, нарушение сна, парестезии.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: брадикардия, ортостатическая гипотензия, AV-блокада ll-III степени, редко - нарушение периферического кровообращения, прогрессирование сердечной недостаточности (в период увеличения доз), отеки нижних конечностей, стенокардия, выраженное снижение АД.

Со стороны пищеварительной системы: сухость во рту, тошнота, диарея или запор, рвота, боль в животе, потеря аппетита, повышение активности печеночных трансаминаз.

Со стороны системы кроветворения: редко - тромбоцитопения, лейкопения.

Со стороны обмена веществ: увеличение массы тела, нарушение углеводного обмена.

Аллергические реакции: кожные аллергические реакции, обострение псориаза, заложенность носа.

Со стороны дыхательной системы: одышка и бронхоспазм (у предрасположенных больных).

Прочие: нарушение зрения, уменьшение слезоотделения, гриппоподобный синдром, чихание, миалгия, артралгия, боли в конечностях, перемежающаяся хромота, редко — нарушение мочеиспускания, нарушение функции почек.

Со стороны нервной системы: часто - осложнения при анестезии, указывающие на восстановление нейромышечной функции (в т.ч. движения конечностей или тела, кашель во время процедуры анестезии или во время самой операции, гримасы или сосание эндотрахеальной трубки); в отдельных случаях - нежелательное возвращение сознания в течение анестезии (связь с применением сугаммадекса достоверно не установлена); при введении в дозах ниже оптимальной (<2 мг/кг) в 2 % случаев - восстановление блокады.

Со стороны органов чувств: очень часто - дисгевзия (металлический или горький привкус во рту), возникающая при применении сугаммадекса в дозе 32 мг/кг и выше у здоровых добровольцев.

Со стороны дыхательной системы: у пациентов с легочными осложнениями в анамнезе возможен бронхоспазм (связь с применением сугаммадекса достоверно не установлена). Следует предупредить врача о возможном развитии бронхоспазма.

Аллергические реакции: возможно – покраснение, эритематозная сыпь легкой степени.

Карведилол оказывает сочетанное неселективное β₁- β₂- и α₁-блокирующее действие. Препарат не имеет собственной симпатомиметической активности, обладает мембраностабилизирующими свойствами. Благодаря блокаде β-адренорецепторов сердца может снижаться артериальное давление, сердечный выброс и урежаться частота сердечных сокращений, Карведилол подавляет ренин-ангиотензин-альдостероновую систему посредством блокады β-адренорецепторов почек, вызывая снижение активности ренина плазмы. Блокируя α-адренорецепторы, препарат может вызывать расширение периферических сосудов, тем самым снижая системное сосудистое сопротивление.

Сочетание блокады β-адренорецепторов и вазодилатации оказывает следующие воздействия: у больных артериальной гипертензией - снижение АД; у больных ИБС - противоишемическое и антиангинальное действие; у больных с дисфункцией левого желудочка и недостаточностью кровообращения - благоприятно влияет на гемодинамические показатели, повышает фракцию выброса левого желудочка и уменьшает его размеры.

Средство для реверсии нейромышечной блокады. Сугаммадекс - модифицированный гамма-циклодекстрин. Формирует комплекс с периферическими миорелаксантами рокуронием и верокуронием, снижая количество молекул, связывающихся с н-холинорецепторами в нейромышечном комплексе. Это приводит к реверсии нейромышечной блокады, вызванной рокуронием или верокуронием.

Показана четкая зависимость эффекта сугаммадекса от дозы.

Сугаммадекс можно применять в разное время после введения рокурония или векурония бромида.

Карведилол быстро всасывается из ЖКТ. Обладает высокой липофильностью. C_maxв крови достигается через 1-1.5 ч. T_1/2 составляет 6-10 ч. Связывается с белками плазмы крови на 95-99%. Биодоступность препарата - 24-28%. Прием пищи не влияет на биодоступность.

Метаболизируется в печени с образованием ряда активных метаболитов. 60-75 % адсорбированного препарата метаболизируется при первом прохождении через печень. Метаболиты обладают выраженным антиоксидантным и адреноблокирующим действием.

Выведение препарата из организма происходит через ЖКТ. Карведилол проникает через плацентарный барьер, выделяется с грудным молоком.

При нарушении функции почек фармакокинетические параметры карведилола существенно не меняются.

У больных с нарушением функции печени системная биодоступность карведилола увеличивается за счет снижения метаболизма при первом прохождении через печень. При серьезных нарушениях функции печени карведилол противопоказан.

При в/в введении в виде болюсной инъекции сугаммадекс характеризуется линейной кинетикой в дозах от 1 до 16 мг/кг.

После в/в введения взрослым пациентам сугаммадекс имеет следующие фармакокинетические параметры: быстрая фаза распределения с периодом полураспределения 2.9 мин; медленная фаза распределения с периодом полураспределения 27 мин; T_1/2 2.2 ч и V_d в равновесном состоянии – 15 л, плазменный клиренс - 91 мл/мин.

Не связывается с белками плазмы или с эритроцитами. Метаболиты сугаммадекса не обнаружены. Более >90% дозы выводится в течение 24 ч. 96% дозы выводится с мочой, из которых 95% составляет неизмененный сугаммадекс. Выведение с калом и выдыхаемым воздухом составляет <0.02%.

У пациентов с нарушением функции почек клиренс сугаммадекса уменьшается, T_1/2 увеличивается.

У пациентов в возрасте 75 лет клиренс сугаммадекса характеризуется тенденцией к уменьшению, T_1/2 - тенденцией к увеличению, по сравнению с пациентами в возрасте 40 лет.

У детей в возрасте 8 и 15 лет , T_1/2 сугаммадекса составляет соответственно 0.9 ч и 1.7 ч, V_d в равновесном состоянии - 3.1 л и 9.1 л, клиренс - 41 мл/мин и 71 мл/мин.

Контролируемых исследований применения карведилола у беременных женщин не проводилось, поэтому назначение препарата этой категории больных возможно только в случаях, когда польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Не рекомендуется грудное вскармливание во время лечения карведилолом.

Противопоказано применение при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

Терапия должна проводиться длительно и не должна резко прекращаться, особенно у больных ИБС, так как это может приводить к ухудшению течения основного заболевания. В случае необходимости снижение дозы препарата должно быть постепенным, в течение 1-2 недель.

В начале терапии карведилолом или при повышении дозы препарата у пациентов, особенно пожилого возраста, может отмечаться избыточное снижение АД, преимущественно при вставании. Необходима коррекция дозы препарата. У больных с хронической сердечной недостаточностью при подборе дозы возможно нарастание симптомов сердечной недостаточности, появление отеков. При этом не следует увеличивать дозу Атрама, рекомендовано назначение больших доз диуретиков вплоть до стабилизации состояния больного.

Рекомендуется постоянное мониторирование ЭКГ и АД при одновременном назначении Атрама и блокаторов медленных кальциевых каналов, производных фенилалкиламина (верапамил) и бензодиазепина (дилтиазем), а также - с антиаритмическими средствами I класса.

Рекомендуется контролировать функцию почек у пациентов с хронической почечной недостаточностью, артериальной гипотонией и хронической сердечной недостаточностью. В случае проведения хирургического вмешательства с использованием общей анестезии следует предупредить анестезиолога о предшествующей терапии карведилолом.

Атрам не влияет на концентрацию глюкозы в крови и не вызывает изменений показателей теста толерантности к глюкозе у больных инсулиннезависимым сахарным диабетом.

В период лечения избегать употребления этанола.

Больным с феохромоцитомой до начала терапии необходимо назначить альфа-адреноблокаторы.

Больным, носящим контактные линзы, следует учитывать, что препарат может вызвать уменьшение слезоотделения.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Не рекомендуется управлять автомобилем в начале терапии и при увеличении дозы карведилола. Следует воздержаться от других видов деятельности, связанных с необходимостью высокой концентрации внимания и быстрых психомоторных реакций.

Сугаммадекс применяется только врачом-анестезиологом или под его наблюдением. Рекомендуется использование соответствующей техники нейромышечного мониторинга для наблюдения за восстановлением после нейромышечной блокады.

Рекомендуется контролировать состояние пациента в послеоперационном периоде для предупреждения случаев восстановления блокады.

После реверсии нейромышечной блокады до восстановления адекватного самостоятельного дыхания обязательно проведение ИВЛ.

Вентиляция легких может быть продлена при применении препаратов, угнетающих дыхательную функцию.

Если после экстубации повторно возникает нейромышечная блокада, необходимо обеспечить адекватную вентиляцию легких.

В клинических исследованиях сообщалось о восстановлении блокады при применении сугаммадекса в дозах, ниже оптимальных. Для предотвращения восстановления блокады сугаммадекс следует применять в дозах, рекомендованных для стандартной или немедленной реверсии.

Если необходимо повторное введение рокурония или векурония, рекомендованное время ожидания составляет 24 ч. Если необходима нейромышечная блокада до истечения рекомендованного времени ожидания, необходимо применять нестероидный блокатор нейромышечной передачи.

При реверсии нейромышечной блокады во время анестезии иногда отмечали снижение глубины анестезии (например, движения, кашель, гримасы, сосание трахеальной трубки), поэтому при реверсии анестезии необходимо применять дополнительные дозы анестетиков или опиоидов.

Вследствие применения некоторых препаратов после сугаммадекса возможно взаимодействие по типу замещения - вытеснение сугаммадексом рокурония и векурония. В результате может произойти восстановление блокады. В таких случаях необходимо применить ИВЛ. В случае введения препарата, который вызвал вытеснение, путем инфузии, инфузию необходимо прекратить. В случае, когда можно ожидать потенциального взаимодействия подобного типа, необходимо тщательно наблюдать за состоянием пациента для выявления симптомов восстановления блокады (около 15 мин) после парентерального введения препарата, которое состоялось на протяжении 6 ч после введения сугаммадекса. Взаимодействие по типу замещения отмечается для некоторых лекарственных средств (торемифен, флуклоксациллин и фузидиновая кислота).

При применении препаратов, усиливающих нейромышечную блокаду, в послеоперационном периоде необходимо учитывать возможность восстановления блокады. Необходимо обратиться к инструкции по медицинскому применению рокурония или векурония для получения специфической информации относительно препаратов, которые усиливают нейромышечную блокаду. В случае восстановления блокады пациенту может потребоваться механическая вентиляция или повторное введение сугаммадекса.

Данные по применению сугаммадекса в условиях интенсивной терапии отсутствуют.

Сугаммадекс не следует применять для реверсии нейромышечной блокады, вызванной другими миорелаксантами, поскольку данные по эффективности и безопасности

Безопасность и эффективность сугаммадекса для реверсии нейромышечной блокады, вызванной другими миорелаксантами, не изучена, поэтому его не следует применять в таких случаях.

При применении сугаммадекса эффективность некоторых лекарственных препаратов может снижаться в связи со снижением их плазменных концентраций. В таких случаях необходимо рассмотреть возможность повторного введения лекарственных препаратов, введение терапевтически эквивалентных лекарственных препаратов (желательно другого химического класса) и/или нефармакологического вмешательства.

В исследованиях in vitro отмечено фармакодинамическое взаимодействие (пролонгирование АЧТВ и протромбинового времени) с антагонистами витамина К, нефракционированным гепарином, низкомолекулярными гепариноидами, ривароксабаном и дабигатраном.

Принимая во внимание кратковременное влияние сугаммадекса на пролонгирование АЧТВ или протромбинового времени, при применении сугаммадекса в качестве монотерапии или в комбинации с другими препаратами маловероятно, что он повышает риск развития кровотечения. Т.к. информации относительно применения сугаммадекса у пациентов с установленной коагулопатией недостаточно, необходимо тщательно контролировать показатели коагуляции с соблюдением стандартов клинической практики.

У пациентов с тяжелым нарушением функции почек (КК <30 мл/мин) выведение сугаммадекса и комплекса сугаммадекс-рокуроний замедлено, но симптомов восстановления нейромышечной блокады не выявлено. Данные относительно ограниченного количества пациентов с почечной недостаточностью, находящихся на диализе, свидетельствуют о непоследовательном снижении концентрации сугаммадекса в плазме крови при гемодиализе. Применение сугаммадекса у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью не рекомендуется.

Необходимости в коррекции дозы при печеночной недостаточности легкой и умеренной степени нет, поскольку сугаммадекс преимущественно экскретируется почками. С осторожность применять у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени.

При состояниях, сопровождающихся замедлением кровотока (например, заболевания сердечно-сосудистой системы, пожилой возраст, отеки), время восстановления может удлиняться.

Следует учитывать риск развития аллергических реакций и необходимость принятия мер по их предупреждению.

В целом сугаммадекс не влияет на лабораторные показатели, за вероятным исключением количественного определения прогестерона в сыворотке крови. Нарушение этого теста возможно при плазменной концентрации сугаммадекса 100 мкг/мл.

Использование в педиатрии

В педиатрии сугаммадекс рекомендуется только для стандартной реверсии блокады, вызванной рокуронием.

Данные об эффективности и безопасности сугаммадекса у детей ограничены. Для стандартной реверсии нейромышечной блокады, вызванной рокуронием при повторном появлении Т₂, рекомендованная доза сугаммадекса для детей в возрасте 2–17 лет составляет 2 мг/кг. Другие стандартные ситуации реверсии и немедленная реверсия не исследованы, поэтому применение препарата не рекомендуется до получения дальнейшей информации.

В случае применения у детей сугаммадекс можно развести 0.9% раствором натрия хлорида до концентрации 10 мг/мл.
Не рекомендуется применение сугаммадекса и новорожденных и детей в возрасте до 2 лет опыт применения в этой возрастной группе крайне ограничен.

Карведилол может потенцировать действие других одновременно принимаемых антигипертензивных средств или препаратов, которые оказывают гипотензивный эффект (нитраты).

При совместном применении карведилола и дилтиазема могут развиваться нарушения проводимости сердца и нарушения гемодинамики.

При одновременном приеме карведилола и дигоксина увеличивается концентрация последнего и может увеличиваться время атриовентрикулярного проведения.

Карведилол может потенцировать действие инсулина и пероральных гипогликемических средств, при этом симптомы гипогликемии (особенно тахикардия) могут маскироваться, поэтому у больных сахарным диабетом рекомендуется регулярный контроль уровня сахара в крови.

Ингибиторы микросомального окисления (циметидин) усиливают, а индукторы (фенобарбитал, рифампицин) ослабляют гипотензивный эффект карведилола.

Препараты, снижающие содержание катехоламинов (резерпин, ингибиторы МАО), увеличивают риск развития артериальной гипотензии и выраженной брадикардии.

При одновременном применении циклоспорина увеличивается концентрация последнего (рекомендуется коррекция суточной дозы циклоспорина).

Одновременный прием клонидина может потенцировать антигипертензивный и урежающий сердечный ритм эффекты карведилола.

Общие анестетики усиливают отрицательный инотропный и гипотензивный эффект карведилола.

Нельзя исключить лекарственное взаимодействие сугаммадекса с торемифеном, флуклоксациллином и фузидовой кислотой (клинически значимого взаимодействия по типу захвата не предполагается), с гормональными контрацептивами (клинически значимого взаимодействия по типу замещения не предполагается).

Для торемифена, имеющего относительно высокую константу сродства и относительно высокую концентрацию в плазме крови, существует вероятность вытеснения векурония или рокурония из комплекса с сугаммадексом. Поэтому восстановление соотношения T₄/T₁ до 0.9 может быть замедлено у пациентов, которые получили торемифен в день операции.

В/в введение флуклоксациллина в высоких дозах (инфузия 500 мг или более) или фузидовой кислоты может привести к вытеснению рокурония или векурония из комплекса с сугаммадексом. Применение флуклоксациллина или фузидовой кислоты в высоких дозах в предоперационном периоде может привести к задержке восстановления соотношения T₄/T₁ до 0.9. Следует избегать применения этих препаратов в высоких дозах в послеоперационном периоде (до 6 ч). Если применения флуклоксациллина или фузидовой кислоты избежать невозможно, следует строго контролировать вентиляцию легких, особенно в течение последующих 15 мин.

Взаимодействие между сугаммадексом в дозе 4 мг/кг и прогестероном может привести к снижению силы действия прогестерона (34% AUC), что подобно снижению, которое отмечали при применении суточной дозы перорального контрацептива на 12 ч позже; это, в свою очередь, может привести к снижению эффективности. Для эстрогенов можно ожидать снижения эффекта. Поэтому применение болюсной дозы сугаммадекса рассматривается как эквивалент одной пропущенной суточной дозы пероральных контрацептивов. Если пероральный контрацептив был принят в день применения сугаммадекса, то необходимо действовать также как при пропуске приема в соответствии с инструкцией по применению перорального контрацептива.

В случае применения пероральных контрацептивов пациент должен использовать дополнительный негормональный контрацептивный метод на протяжении следующих 7 дней.

Симптомы: снижение АД (сопровождающееся головокружением или обмороком), брадикардия. Возможно возникновение одышки вследствие бронхоспазма и рвоты. В тяжелых случаях возможны кардиогенный шок, нарушение дыхания, спутанность сознания, нарушения проводимости.

Лечение: необходимо проводить мониторинг и коррекцию жизненноважных показателей, при необходимости - в отделении интенсивной терапии. Лечение - симптоматическое. Целесообразно в/в применение м-холиноблокаторов (атропин), адреномиметиков (эпинефрин, норэпинефрин).