Атрианс и Ифиципро ОД

У пациентов с рефрактерным к химиотерапии или рецидивирующим заболеванием:

• Т-клеточный острый лимфобластный лейкоз;
• Т-клеточная лимфобластная лимфома.

Ифиципро ОД показан для лечения инфекций, вызванных чувствительными к препарату микроорганизмами:

• острый синусит;
• инфекционно-воспалительные заболевания нижнего отдела дыхательного тракта, включая пневмонию, обострение хронического бронхита и инфекционные осложнения муковисцидоза;
• пиелонефрит, цистит (в т.ч. осложненный);
• хронический бактериальный простатит;
• гонорея;
• осложненные внутрибрюшные воспалительные заболевания (применяется в комбинации с метронидазолом);
• холецистит, холангит;
• воспалительные заболевания кожных покровов;
• воспалительные заболевания костей и суставов (в т.ч. острый и хронический остеомиелит);
• диарея инфекционного генеза;
• тифозная лихорадка.

Курс лечения неларабином может проводиться только специалистом, имеющим опыт в применении противоопухолевых препаратов.

Препарат предназначен для в/в инфузий в неразведенном виде.

Для взрослых (16 лет и старше) рекомендуемая доза составляет 1500 мг/м² в/в, в течение 2 ч, в дни 1, 3 и 5 каждые 21 день.

Для детей (до 16 лет) рекомендуемая доза составляет 650 мг/м² в/в, в течение 1 ч, последовательно 5 дней (дни 1-5) каждые 21 день.

Недостаточно данных для формирования конкретных рекомендаций по коррекции режима дозирования при нарушениях функции почек (КК менее 50 мл/мин). Учитывая частичное выведение почками, требуется тщательное наблюдение за клиническим состоянием пациента.

Недостаточно данных для формирования конкретных рекомендаций по коррекции режима дозирования для пациентов с нарушениями функции печени.

Применение неларабина должно быть прекращено при первых признаках нейротоксичности 2 степени тяжести и выше по критериям токсичности Национального Института Рака. Увеличение интервалов между дозированием может рассматриваться в качестве альтернативы при развитии других токсических проявлений, включая гематологическую токсичность.

Внутрь. Таблетки следует принимать после еды целиком, не разжевывая и не разламывая, запивая достаточным количеством воды.

Применение ципрофлоксацина должно продолжаться, по крайней мере, еще 2 дня после полного исчезновения симптомов заболевания.

При нарушенной функции почек рекомендуется следующий режим дозирования для взрослых:

Если известна только концентрация креатинина в плазме крови, рекомендуется следующая формула для определения клиренса креатинина:

Мужчины:

Женщины:

Клиренс креатинина (мл/мин) = 0.85 × показатель, рассчитанный для мужчин.

Назначение препарата лицам старше 65 лет с нормальной функцией почек не требовало изменения дозы. Однако у пожилых больных возможно возрастное снижение функции почек, что требует коррекции режима дозирования.

• повышенная чувствительность к компонентам препарата.

• псевдомембранозный колит;
• детский возраст (до 18 лет - до завершения процесса формирования скелета);
• беременность;
• период лактации;
• повышенная чувствительность к ципрофлоксацину или другим производным фторхинолонов.

C осторожностью:

• при выраженном атеросклерозе сосудов головного мозга;
• нарушении мозгового кровообращения;
• психических заболеваниях;
• эпилептическом синдроме или эпилепсии;
• выраженной почечной и/или печеночной недостаточности;
• пожилом возрасте.

Безопасность неларабина оценивалась для общей популяции пациентов, включенных в клинические исследования. Общая оценка безопасности проводилась для 103 взрослых и 84 детей, включенных в контролируемые клинические исследования. Наиболее часто: утомляемость, желудочно-кишечные расстройства, нарушения кроветворения, нарушения со стороны дыхательной системы и повышение температуры тела. Нейротоксичность дозозависима.

Определение частоты побочных реакций: очень часто (≥1/10), часто (≥ 1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10 000, <1/1000), очень редко (<1/10 000, включая отдельные случаи).

Инфекции и инвазии: очень часто - инфекции, включая сепсис, бактериемию, пневмонию, грибковые инфекции. Имеются отдельные сообщения о развитии фатальных оппортунистических инфекций. Зарегистрирован один случай развития у взрослого прогрессирующей многоочаговой лейкоэнцефалопатии, подтвержденной биопсией.

Новообразования (доброкачественные и злокачественные, включая кисты и полипы): часто у взрослых - синдром лизиса опухоли.

Со стороны обмена веществ: очень часто - гипокалиемия (дети); часто - гипокалиемия (взрослые), гипокальциемия, гипомагниемия, гипогликемия (дети), анорексия (взрослые), увеличение концентрации креатинина в крови.

Со стороны системы кроветворения: очень часто - фебрильная нейтропения (взрослые), нейтропения, лейкопения (дети), тромбоцитопения, анемия; часто - фебрильная нейтропения (дети), лейкопения (взрослые).

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто у взрослых - снижение АД.

Со стороны дыхательной системы: очень часто у взрослых - одышка, кашель; часто - плевральный выпот, свистящие хрипы.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто у взрослых - диарея, тошнота, рвота, запор; часто у взрослых - стоматит, боли в животе, у детей - диарея, стоматит, тошнота, рвота, запор.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: очень часто у детей - увеличение активности печеночных трансаминаз; часто - гипербилирубинемия, у взрослых - повышение концентрации АСТ.

Со стороны костно-мышечной системы: очень часто у взрослых - миалгия; часто у взрослых - мышечная слабость, боли в спине, артралгия, боли в конечностях, у детей - артралгия, боли в конечностях.

Со стороны органа зрения: часто у взрослых - снижение остроты зрения.

Со стороны нервной системы: очень часто у взрослых - головокружение, снижение чувствительности, парестезии, сонливость, периферические неврологические нарушения (моторные и сенсорные), головная боль, у детей - периферические неврологические нарушения (моторные и сенсорные), головная боль; часто у взрослых - спутанность сознания, амнезия, извращение вкуса, нарушение контроля равновесия тела, затуманенность зрения, судороги (включая конвульсии, эпилептический статус, большой эпилептический приступ), атаксия, тремор, у детей - сонливость, снижение чувствительности, парестезии, судороги (включая конвульсии, эпилептический статус, большой эпилептический приступ), тремор, атаксия, спутанность сознания; очень редко - демиелинизация, восходящая периферическая невропатия, сходная по проявлениям с синдромом Гийена-Барре. Зарегистрирован один случай фатального эпилептического статуса у пациента детского возраста.

Со стороны организма в целом: очень часто у взрослых - отеки, периферические отеки, повышение температуры тела, боли, утомляемость, астения; часто у взрослых - нарушение походки, у детей - повышение температуры тела, боли, утомляемость, астения.

При применении в рекомендуемых дозах развитие побочных эффектов маловероятно, однако могут наблюдаться:

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, диарея, боль в животе, метеоризм, анорексия, холестатическая желтуха (особенно у больных с заболеваниями печени в анамнезе), гепатит, гепатонекроз.

Со стороны нервной системы: головокружение, светобоязнь, бессонница, парестезии, раздражительность, головная боль, повышенная утомляемость, тревожность, тремор, кошмарные сновидения, периферическая паралгезия (аномалия восприятия чувства боли), повышение внутричерепного давления, спутанность сознания, депрессия, галлюцинации, а также другие проявления психотических реакций, мигрень, обморок, тромбоз церебральных артерий.

Со стороны органов чувств:нарушения вкуса и обоняния, нарушение зрения (диплопия, изменение цветовосприятия), шум в ушах, снижение слуха.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: тахикардия, нарушения сердечного ритма, снижение или повышение АД, приступы стенокардии, инфаркт миокарда.

Со стороны кроветворной системы: эозинофилия, лейкопения, гранулоцитопения, анемия, тромбоцитопения, лейкоцитоз, тромбоцитоз, гемолитическая анемия.

Со стороны лабораторных показателей: гипопротромбинемия, повышение активности печеночных трансаминаз, гиперкреатининемия, гипербилирубинемия, гипергликемия, возможно повышение содержания щелочной фосфатазы и ЛДГ.

Со стороны мочевыделительной системы: гематурия, кристаллурия (прежде всего при щелочной моче и низком диурезе), гломерулонефрит, дизурия, полиурия, задержка мочи, альбуминурия, кровотечения из уретры, снижение азотвыделительной функции почек, острая почечная недостаточность, вызванная интерстициальным нефритом.

Аллергические реакции: кожный зуд, крапивница, лихорадка, точечные кровоизлияния на коже (петехии), отек лица, губ или гортани, одышка, эозинофилия, повышенная светочувствительность, васкулит, узловая эритема, экссудативная многоформная эритема, злокачественная экссудативная эритема (синдром Стивенса-Джонсона), токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла).

Прочие: артралгия, артрит, тендовагинит, разрывы сухожилий, общая слабость, миалгия, суперинфекции (кандидоз, псевдомембранозный колит).

Противоопухолевый препарат, антиметаболит. Неларабин является пролекарством 9-β-D-арабинофуранозилгуанина (ара-Г), аналога дезоксигуанозина. Под действием аденозиндезаминазы неларабин быстро трансформируется в ара-Г, и затем, в результате фосфорилирования образуется его 5-монофосфат и далее - ара-гуанозинтрифосфат (ара-ГТФ). В результате накопления ара-ГТФ в бластных клетках при лейкозе он конкурентно встраивается в цепь ДНК, что вызывает подавление синтеза ДНК и, следовательно, гибель клетки. In vitro было показано, что T-клетки более чувствительны к цитотоксическим эффектам неларабина по сравнению с В-клетками.

Клиническая эффективность и безопасность

Неларабин показал клиническую эффективность в рекомендованной взрослой и детской дозе у пациентов в двух независимых клинических исследованиях - CALGB 19801 и COG Р9673. У взрослых с острым Т-клеточным лимфобластным лейкозом или Т-лимфомой после двух и более курсов индукции монотерапия неларабином привела к полной ремиссии в 18% случаев (ДИ 95%: 6-37%) при продолжительности полной ремиссии от 15 до 195+ недель; выживаемость через 1 год составила 29%, что подтверждает клиническую эффективность препарата в этой группе пациентов, которым ранее проводилось интенсивное лечение. Близкие показатели были получены у детей и пациентов не старше 21 года с рецидивирующим или рефрактерным острым Т-клеточным лимфобластным лейкозом или Т-лимфомой после двух и более курсов индукции (группа 02): монотерапия неларабином вызывала полную ремиссию в 13% случаев (ДИ 95%: 4-27%) при продолжительности полной ремиссии от 4.7 до 36.4 недель; выживаемость через 1 год составила 14%.

У некоторых пациентов после двух и более курсов неэффективной индукции, в период достигнутой на фоне монотерапии неларабином полной ремиссии была произведена трансплантация стволовых клеток крови. На момент трансплантации продолжительность полной ремиссии составляла 1.6-9.3 недели у детей и 6.3-195.4+ недель у взрослых. В исследовании PGAA2001 данные о восстановлении гематологических показателей были получены у 21 из 27 пациентов, которым после терапии неларабином выполнялась трансплантация гемопоэтических стволовых клеток. Из них у 20 пациентов (95%) было подтверждено восстановление уровня нейтрофилов. В исследовании PGAA2002 данные о восстановлении гематологических показателей получены у 6 из 7 пациентов, которым после терапии неларабином выполнялась трансплантация гемопоэтических стволовых клеток. У 3 из них (50%) отмечено восстановление уровня нейтрофилов.

У рефрактерных пациентов, после неэффективного курса индукции, терапия неларабином обеспечила впечатляющую частоту полной ремиссии - 18% у взрослых и детей после двух и более предшествовавших курсов индукции и 44% у детей после одного предшествовавшего курса индукции. Помимо пациентов, достигших полной ремиссии, у одного взрослого пациента и у трех детей с рефрактерным течением заболевания была достигнута полная ремиссия при необязательной нормализации гематологических параметров.

Препарат обеспечивает длительное, равномерное высвобождение ципрофлоксацина, принимается 1 раз/сут. Однократный прием препарата обеспечивает необходимую концентрацию ципрофлоксацина, эквивалентную двукратному приему обычного ципрофлоксацина 250 мг или 500 мг соответственно.

Бактерицидное действие фторхинолонов обусловлено нарушением действия бактериального фермента - топоизомеразы II (ДНК-гиразы). Топоизомераза необходима для нормальной репликации бактериальной ДНК. Этот АТФ-зависимый процесс при отсутствии топоизомеразы приводит к неконтролируемой репликации поврежденной ДНК, а, следовательно, к нарушению синтеза нормальных белков в клетке бактерии. Ципрофлоксацин обладает выраженной активностью in vitro в отношении широкого спектра грамотрицательных и грамположительных бактерий.

Аэробные грамположительные: Bacillus anthracis, Enterococcus faecalis (большинство штаммов относительно чувствительны), Listeria monocitogenes, Staphylococcus aureus (метициллин - чувствительные и продуцирующие пенициллиназу, частично метициллин - резистентные штаммы), Staphylococcus epidermidis, Staphylococcus saprophyticus, Staphylococcus pneumoniae, Staphylococcus pyogenes.

Аэробные грамотрицательные: Campylobacter jejuni, Citrobacter diversus, Citrobacter freundii, Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Klebsiella pneumonia, Moraxella catarrhalis, Morganella morganii, Neisseria gonorrhoeae, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Providencia rettgeri, Pceudomonas aeruginosa, Salmonella typhi, Serratia marcensens, Shigella boydii, Shigella dysenteriae, Shigella flexneri, Shigella sonnei.

В исследованиях in vitro ципрофлоксацин в минимальной подавляющей (терапевтической) концентрации (МПК) < 1 мкг/мл активен в отношении большинства (> 90%) штаммов приведенных ниже микроорганизмов, однако, безопасность и эффективность применения препарата в лечении клинических инфекций, вызванных этими микроорганизмами, изучена недостаточно полно.

Аэробные грамположительные: Staphylococcus haemophilus, Staphylococcus hominis.

Аэробные грамотрицательные: Acinetobacter Iwoffi, Aeromonas caviae, Aeromonas hydrophilia, Brucella melitensis, Campylobacter coli, Edwadsiella tarda, Haemophilus ducreyi, Klebsiella oxytoca, Legionella pneumophila, Neisseria meningitides, Salmonella multocida, Salmonella enteritidis, Vibrio cholerae, Vibrio parahaemolyticus, Vibrio vulnificus, Yersinia enterocolitica.

Другие: Chlamydia trachomatis (относительно чувствительны), Mycobacterium tuberculosis (относительно чувствительны).

Большинство штаммов Burkholderia cepacia и некоторые штаммы Stenotrophomonas maltophilia резистентны к ципрофлоксацину, как и большинство анаэробных бактерий, включая Bacteroides fragilis и Clostridium difficile.

Всасывание

C_max ара-Г в плазме крови достигается по окончанию инфузии неларабина и в среднем выше, чем C_max неларабина, что предполагает быструю и интенсивную трансформацию пролекарства в лекарство. После двухчасовой инфузии неларабина в дозе 1500 мг/м² взрослым больным средние значения C_max неларабина и ара-Г составляли 13.9 мкмоль и 115 мкмоль, соответственно.

AUC неларабина и ара-Г в среднем составляли 13.5 мкмоль/ч и 571 мкмоль/ч, соответственно, после инфузии 1500 мг/м². Внутриклеточная C_max для ара-ГТФ достигается через 3-25 ч на первые сутки курсового лечения. Средние внутриклеточные значения C_max и AUC ара-ГТФ составляли 95.6 мкмоль и 2214 мкмоль/ч для указанной дозы.

Распределение

Неларабин и ара-Г характеризуются большим V_d. V_d в равновесном состоянии у взрослых и детей составлял, соответственно, 115 л/м² и 89.4 л/м². Кажущийся V_d ара-Г составляет 44.8 л/м² и 32.1 л/м² у взрослых и детей, соответственно.

Связывание неларабина и ара-Г с белками плазмы крови незначительно и составляет менее 25%, для обоих компонентов оно не зависит от концентрации в диапазоне до 600 мкмоль. Не отмечено кумуляции ни неларабина, ни ара-Г, в т.ч. при схеме введения "1, 3, 5 сутки".

Внутриклеточные концентрации ара-ГТФ в лимфобластах определялись в течение продолжительного периода после инфузии неларабина. Отмечена кумуляция ара-ГТФ внутри клеток при повторных инфузиях неларабина по схеме "1, 3, 5" с увеличением значений C_max и AUC_(0-t) на третий день лечения на 50% и 30% соответственно, по сравнению с аналогичными показателями для первого дня курса.

Метаболизм

Основным путем биотрансформации неларабина является О-деметилирование аденозиндезаминазой с образованием ара-Г, далее метаболизирующегося до гуанина. Кроме того, неларабин частично гидролизуется до метилгуанина, который затем подвергается О-деметилированию с образованием гуанина. На следующем этапе происходит N-дезаминирование гуанина с образованием ксантина и его окислением до мочевой кислоты.

Выведение

Неларабин и ара-Г быстро выводятся из плазмы крови, T_1/2 составляет, соответственно, 30 мин и 3 ч после инфузии в дозе 1500 мг/м².

Средний клиренс неларабина при введении в дозах от 104 до 2900 мг/ м² у взрослых и детей составлял соответственно 138 л/ч/м² и 125 л/ч/м² в день 1. Кажущийся клиренс ара-Г сравним в обеих возрастных группах и составляет 9.5 л/ч/м² у взрослых и 10.8 л/ч/м² у детей в день 1.

Неларабин и ара-Г выводятся частично почками. Среднее количество, выводимое почками, составляет для неларабина и ара-Г, соответственно, 5.3% и 23.2% от введенной дозы в течение 24 ч после инфузий неларабина в день 1. Почечный клиренс составляет в среднем 16.4 л/ч для неларабина и 4.9 л/ч - для ара-Г.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Основные фармакокинетические параметры у детей сходны с таковыми у взрослых.

Нет отличий в основных фармакокинетических параметрах у пожилых пациентов.

В клинические исследования включались пациенты с КК более 80 мл/мин, с нарушением функции почек легкой степени (КК 50-80 мл/мин) и умеренной степени (КК менее 50 мл/мин) степеней. Средний кажущийся клиренс ара-Г на 7% ниже у пациентов с умеренными нарушениями функции почек. Различий в эффективности и безопасности препарата не отмечено.

Для пациентов с нарушением функции печени нет данных.

После приема внутрь ципрофлоксацин быстро абсорбируется из ЖКТ. Таблетки 500 мг и 1 г показали сравнимые показатели скорости и продолжительности абсорбции в сравнении с немедленной абсорбцией таблеток ципрофлоксацина 250 мг и 500 мг при тех же условиях исследования. После приема однократной дозы, C_max препарата в плазме достигаются в течение 6-7 ч и составляют 0.784 мкг/мл и 1.393 мкг/мл для таблеток 500 мг и таблеток 1 г соответственно. Соответствующие значения AUC – 10.503 и 17.651 мкг.ч/мл. Связывание белками плазмы крови от 20% до 40%.

Ципрофлоксацин хорошо проникает в ткани и жидкие среды организма: легкие, кожные покровы, жировую ткань, мышцы, хрящевую и костную ткань, простату. В активной форме ципрофлоксацин обнаруживается в слюне, секрете слизистой оболочки носовой полости и бронхов, сперме, лимфе, перитонеальной жидкости и секрете простаты.

Ципрофлоксацин частично метаболизируется в печени.

Около 50% от принятой внутрь дозы экскретируется с мочой в неизмененном виде и около 15% в виде активного метаболита оксоципрофлоксацина. Оставшаяся часть поступившей дозы выводится с желчью и через кишечник.

T_1/2 - 3.5 - 4.5 часа. T_1/2 может удлиняться при выраженной почечной недостаточности и у пожилых людей.

У больных с нарушением функции почек T_1/2 ципрофлоксацина может незначительно увеличиваться. В этом случае необходима коррекция режима дозирования.

В предварительных исследованиях у пациентов со стабильным течением цирроза печени не отмечено каких-либо значимых изменений фармакокинетики ципрофлоксацина. Однако исследования по кинетике ципрофлоксацина у больных с острой печеночной недостаточностью не проводились.

Данных о применении препарата при беременности и в период лактации (грудного вскармливания) нет.

Неларабин оказывает генотоксическое действие на клетки млекопитающих.

Женщинам и мужчинам во время терапии неларабином и, как минимум, в течение 3 мес после ее окончания необходимо использовать надежные методы контрацепции.

Применение ципрофлоксацина при беременности не рекомендуется. Ципрофлоксацин экскретируется в грудное молоко, поэтому при необходимости применения в период лактации следует прекратить кормление грудью.

Неларабин является активным цитостатиком. Применение препарата возможно только под контролем врача, имеющего опыт работы с цитостатиками.

Необходим строгий мониторинг состояния пациента из-за риска развития нейротоксических реакций. Нейротоксичность является дозолимитирующим фактором. Применение неларабина должно быть прекращено при первых признаках нейротоксичности 2 степени тяжести и выше по критериям токсичности Национального Института Рака.

К группе риска развития нейротоксических реакций могут относиться пациенты, получающие или ранее получавшие химиотерапию интратекально или краниоспинальное облучение.

Недостаточно данных о применении неларабина у пожилых пациентов (65 лет и старше). Возможно, что пациенты 65 лет и старше также относятся к группе повышенного риска по развитию нейротоксических эффектов препарата.

У пациентов с риском лизиса опухоли рекомендуется проведение в/в регидратации в соответствии с принятыми стандартами для предотвращения гиперурикемии. Следует рассмотреть необходимость одновременного назначения аллопуринола.

Не рекомендуется иммунизация живыми вакцинами у пациентов со сниженным иммунным статусом из-за опасности развития инфекции.

Требуется постоянный мониторинг формулы крови, включая содержание тромбоцитов, из-за возможной гематологической токсичности препарата.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Поскольку неларабин вызывает сонливость, продолжающуюся в течение нескольких дней после инфузий, следует учитывать общее клиническое состояние пациента и возможное развитие нежелательных явлений при оценке способности к управлению автомобилем и работе с механизмами, требующей быстроты реакции.

Не рекомендуется применять препарат больным с нарушением функции почек, с клиренсом креатинина < 30 мл/мин или пациентам, находящимся на гемодиализе или перитонеальном диализе.

Во избежание развития кристаллурии во время терапии препаратом необходимо достаточное потребление жидкости и поддержание кислой реакции мочи.

Больным с эпилепсией, приступами судорог в анамнезе, сосудистыми заболеваниями и органическими поражениями головного мозга, в связи с угрозой развития побочных эффектов со стороны центральной нервной системы, следует назначать ципрофлоксацин только по жизненным показаниям.

При возникновении в процессе лечения или после лечения ципрофлоксацином диареи следует исключить у больного диагноз псевдомембранозного колита, который требует отмены препарата и проведения специфического лечения.

При появлении болей в сухожилиях или при появлении первых признаков тендовагинита прием ципрофлоксацина следует прекратить (описаны отдельные случаи развития воспаления и даже разрыва сухожилий во время лечения фторхинолонами).

В период лечения следует избегать контакта с прямыми солнечными лучами (при возникновении реакции фоточувствительности применение препарата следует прекратить).

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Во время лечения следует воздерживаться от занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенного внимания и быстроты психических и двигательных реакций.

30-минутная инфузия 30 мг/м² флударабина за 4 ч до введения неларабина не влияла на фармакокинетику неларабина, ара-Г и ара-ГТФ.

Неларабин и ара-Г не являются субстратами или ингибиторами P-гликопротеина и не подавляют активность изоферментов CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 и CYP3A4. Кроме того, связывание неларабина и ара-Г с белками плазмы крови человека является слабым (менее 25%) и не зависит от концентрации. Таким образом, этот механизм не может в достаточной мере обеспечивать возможное лекарственное взаимодействие.

Пентостатин (дезоксикоформицин) является мощным ингибитором аденозиндезаминазы (АДА). В исследованиях цитотоксичности in vitro было выявлено повышение концентрации неларабина, подавляющей рост клеток (IC₅₀), пропорционально увеличению концентрации ингибиторов АДА. Изученные ингибиторы АДА не влияли на значение IC₅₀ ара-Г. Согласно результатам исследований in vitro с использованием других ингибиторов АДА, эффективность неларабина может снижаться в присутствии пентостатина. Одновременное применение неларабина и ингибиторов АДА не рекомендуется.

Совместное применение с теофиллином приводит повышению его концентрации в плазме крови, поэтому необходимо произвести корректировку режима дозирования теофиллина.

Усиливает нефротоксическое действие циклоспорина, приводя к повышению уровня креатинина, в следствии чего необходим контроль этого показателя 2 раза в неделю.

Совместное применение с НПВП ратами усиливает побочное влияние ципрофлоксацина на ЦНС.

Совместное применение с пробеницидом (или другими препаратами, блокирующими канальцевую секрецию) приводит к уменьшению почечной экскреции ципрофлоксацина.

Метоклопрамид ускоряет абсорбцию, что приводит к уменьшению времени достижения его максимальной концентрации.

Вследствии снижения активности процессов микросомального окисления в гепатоцитах, повышает концентрацию и увеличивает время полувыведения ксантинов (например, кофеина), пероральных гипогликемических средств.

При совместном применении с антацидами, содержащими магния гидроксид или алюминия гидроксид абсорбция ципрофлоксацина уменьшается.

Усиливает действие пероральных антикоагулянтов (таких, как варфарин и его производные), вследствии чего при совместном их применении с ципрофлоксацином необходим регулярный контроль свертывающей системы крови.

При совместном применении с глибуридом возможна выраженная гипогликемия.

Антагонисты гистаминовых Н₂-рецепторов не оказывают значимого влияния на биодоступность ципрофлоксацина.

Совместное применение с метронидазолом не выявило изменений концентрации обоих этих препаратов в плазме крови.

При сочетании с другими антимикробными препаратами (бета-лактамы, аминогликозиды, клиндамицин) наблюдается синергизм; может успешно применяться в комбинации с азлоциллином и цефтазидимом при инфекциях, вызванных Pseudomonas spp.), с мезлоциллином и другими бета-лактамными антибиотиками - при стрептококковых инфекциях; с изоксазолпенициллинами и ванкомицином - при стафилококковых инфекциях; с метронидазолом и клиндамицином - при анаэробных инфекциях.

Симптомы: предположительно, передозировка препарата сопровождается симптомами тяжелой нейротоксичности, миелосупрессией и может иметь фатальные последствия.

Лечение: проводят симптоматическую терапию. Гемодиализ не эффективен. Специфического антидота не существует.

Специфического антидота не существует, поэтому необходимо проведение симптоматической терапии: вызвать рвоту или провести промывание желудка; проводить меры по адекватной гидратации организма (инфузионная терапия); поддерживающая терапия. Только незначительное количество ципрофлоксацина (< 10%) можно удалить с помощью гемо- и перитонеального диализа.