Атрианс и Кофицил-Плюс

У пациентов с рефрактерным к химиотерапии или рецидивирующим заболеванием:

• Т-клеточный острый лимфобластный лейкоз;
• Т-клеточная лимфобластная лимфома.

Кофицил-Плюс применяется у взрослых при болевом синдроме слабой и умеренной выраженности (различного генеза):

• головная боль;
• мигрень;
• зубная боль;
• невралгия;
• миалгия;
• артралгия;
• альгодисменорея (боли при менструациях).

У взрослых и детей старше 15 лет для снижения повышенной температуры тела, при "простудных" и других инфекционно-воспалительных заболеваниях.

Курс лечения неларабином может проводиться только специалистом, имеющим опыт в применении противоопухолевых препаратов.

Препарат предназначен для в/в инфузий в неразведенном виде.

Для взрослых (16 лет и старше) рекомендуемая доза составляет 1500 мг/м² в/в, в течение 2 ч, в дни 1, 3 и 5 каждые 21 день.

Для детей (до 16 лет) рекомендуемая доза составляет 650 мг/м² в/в, в течение 1 ч, последовательно 5 дней (дни 1-5) каждые 21 день.

Недостаточно данных для формирования конкретных рекомендаций по коррекции режима дозирования при нарушениях функции почек (КК менее 50 мл/мин). Учитывая частичное выведение почками, требуется тщательное наблюдение за клиническим состоянием пациента.

Недостаточно данных для формирования конкретных рекомендаций по коррекции режима дозирования для пациентов с нарушениями функции печени.

Применение неларабина должно быть прекращено при первых признаках нейротоксичности 2 степени тяжести и выше по критериям токсичности Национального Института Рака. Увеличение интервалов между дозированием может рассматриваться в качестве альтернативы при развитии других токсических проявлений, включая гематологическую токсичность.

Препарат применяют внутрь после еды. Для уменьшения раздражающего действия на желудочно-кишечный тракт препарат следует принимать, запивая водой, молоком, щелочной минеральной водой.

По 1 таблетке каждые 4 ч, при болевом синдроме - 1-2 таблетки; средняя суточная доза - 3-4 таблетки, максимальная суточная доза - 8 таблеток.

Препарат не следует принимать более 5 дней в качестве анальгезирующего лекарственного средства и более 3 дней - жаропонижающего (без назначения и наблюдения врача). Другие дозы и схемы применения устанавливаются врачом.

Препарат не назначают в качестве обезболивающего средства подросткам до 18 лет, в качестве жаропонижающего средства - детям до 15 лет с острыми респираторными заболеваниями, вызванными вирусными инфекциями из-за опасности развития синдрома Рейя (энцефалопатия и острая жировая дистрофия печени с острым развитием печеночной недостаточности).

• повышенная чувствительность к компонентам препарата.

• детский возраст до 15 лет;
• повышенная индивидуальная чувствительность к компонентам препарата;
• эрозивно-язвенные поражения желудочно-кишечного тракта (в фазе обострения);
• желудочно-кишечное кровотечение;
• повышенная склонность к кровотечениям;
• полное или неполное сочетание бронхиальной астмы, рецидивирующего полипоза носа и околоносовых пазух и непереносимости ацетилсачициловой кислоты или других нестероидных противовоспалительных препаратов (в том числе в анамнезе);
• геморрагические диатезы (гемофилия, болезнь Виллебранда, телеангиоэктазия, гипопротромбинемия, тромбоцитопения, тромбоцитопеническая пурпура);
• расслаивающаяся аневризма аорты;
• портальная гипертензия;
• дефицит витамина К;
• дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы;
• выраженная артериальная гипертензия;
• тяжелое течение ишемической болезни сердца;
• глаукома;
• повышенная возбудимость;
• нарушения сна;
• хирургические вмешательства, сопровождаюищеся кровотечением.

С осторожностью: гиперурикемия, уратный нефролитиаз, подагра, язвенная болезнь желудка и/или двенадцатиперстной кишки (в анамнезе), сердечная недостаточность тяжелой степени, заболевания печени, пожилой возраст.

Безопасность неларабина оценивалась для общей популяции пациентов, включенных в клинические исследования. Общая оценка безопасности проводилась для 103 взрослых и 84 детей, включенных в контролируемые клинические исследования. Наиболее часто: утомляемость, желудочно-кишечные расстройства, нарушения кроветворения, нарушения со стороны дыхательной системы и повышение температуры тела. Нейротоксичность дозозависима.

Определение частоты побочных реакций: очень часто (≥1/10), часто (≥ 1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10 000, <1/1000), очень редко (<1/10 000, включая отдельные случаи).

Инфекции и инвазии: очень часто - инфекции, включая сепсис, бактериемию, пневмонию, грибковые инфекции. Имеются отдельные сообщения о развитии фатальных оппортунистических инфекций. Зарегистрирован один случай развития у взрослого прогрессирующей многоочаговой лейкоэнцефалопатии, подтвержденной биопсией.

Новообразования (доброкачественные и злокачественные, включая кисты и полипы): часто у взрослых - синдром лизиса опухоли.

Со стороны обмена веществ: очень часто - гипокалиемия (дети); часто - гипокалиемия (взрослые), гипокальциемия, гипомагниемия, гипогликемия (дети), анорексия (взрослые), увеличение концентрации креатинина в крови.

Со стороны системы кроветворения: очень часто - фебрильная нейтропения (взрослые), нейтропения, лейкопения (дети), тромбоцитопения, анемия; часто - фебрильная нейтропения (дети), лейкопения (взрослые).

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто у взрослых - снижение АД.

Со стороны дыхательной системы: очень часто у взрослых - одышка, кашель; часто - плевральный выпот, свистящие хрипы.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто у взрослых - диарея, тошнота, рвота, запор; часто у взрослых - стоматит, боли в животе, у детей - диарея, стоматит, тошнота, рвота, запор.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: очень часто у детей - увеличение активности печеночных трансаминаз; часто - гипербилирубинемия, у взрослых - повышение концентрации АСТ.

Со стороны костно-мышечной системы: очень часто у взрослых - миалгия; часто у взрослых - мышечная слабость, боли в спине, артралгия, боли в конечностях, у детей - артралгия, боли в конечностях.

Со стороны органа зрения: часто у взрослых - снижение остроты зрения.

Со стороны нервной системы: очень часто у взрослых - головокружение, снижение чувствительности, парестезии, сонливость, периферические неврологические нарушения (моторные и сенсорные), головная боль, у детей - периферические неврологические нарушения (моторные и сенсорные), головная боль; часто у взрослых - спутанность сознания, амнезия, извращение вкуса, нарушение контроля равновесия тела, затуманенность зрения, судороги (включая конвульсии, эпилептический статус, большой эпилептический приступ), атаксия, тремор, у детей - сонливость, снижение чувствительности, парестезии, судороги (включая конвульсии, эпилептический статус, большой эпилептический приступ), тремор, атаксия, спутанность сознания; очень редко - демиелинизация, восходящая периферическая невропатия, сходная по проявлениям с синдромом Гийена-Барре. Зарегистрирован один случай фатального эпилептического статуса у пациента детского возраста.

Со стороны организма в целом: очень часто у взрослых - отеки, периферические отеки, повышение температуры тела, боли, утомляемость, астения; часто у взрослых - нарушение походки, у детей - повышение температуры тела, боли, утомляемость, астения.

Со стороны пищеварительной системы: гастралгия, тошнота, рвота, гепатотоксичность, эрозивно-язвенные поражения ЖКТ.

Со стороны мочевыделительной системы: нефротоксичность,

Аллергические реакции: кожные проявления, синдром Стивенса-Джонсона, синдром Лайелла, бронхоспазм.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: тахикардия, повышение АД,

При длительном применении: головокружение, головная боль, нарушения зрения, шум в ушах, снижение агрегации тромбоцитов, гипокоагуляция, геморрагический синдром (в т.ч. носовое кровотечение, кровоточивость десен, пурпура), поражение почек с папиллярным некрозом; глухота; синдром Рейе у детей (гиперпирексия, метаболический ацидоз, нарушения со стороны нервной системы и психики, рвота, нарушения функции печени).

Противоопухолевый препарат, антиметаболит. Неларабин является пролекарством 9-β-D-арабинофуранозилгуанина (ара-Г), аналога дезоксигуанозина. Под действием аденозиндезаминазы неларабин быстро трансформируется в ара-Г, и затем, в результате фосфорилирования образуется его 5-монофосфат и далее - ара-гуанозинтрифосфат (ара-ГТФ). В результате накопления ара-ГТФ в бластных клетках при лейкозе он конкурентно встраивается в цепь ДНК, что вызывает подавление синтеза ДНК и, следовательно, гибель клетки. In vitro было показано, что T-клетки более чувствительны к цитотоксическим эффектам неларабина по сравнению с В-клетками.

Клиническая эффективность и безопасность

Неларабин показал клиническую эффективность в рекомендованной взрослой и детской дозе у пациентов в двух независимых клинических исследованиях - CALGB 19801 и COG Р9673. У взрослых с острым Т-клеточным лимфобластным лейкозом или Т-лимфомой после двух и более курсов индукции монотерапия неларабином привела к полной ремиссии в 18% случаев (ДИ 95%: 6-37%) при продолжительности полной ремиссии от 15 до 195+ недель; выживаемость через 1 год составила 29%, что подтверждает клиническую эффективность препарата в этой группе пациентов, которым ранее проводилось интенсивное лечение. Близкие показатели были получены у детей и пациентов не старше 21 года с рецидивирующим или рефрактерным острым Т-клеточным лимфобластным лейкозом или Т-лимфомой после двух и более курсов индукции (группа 02): монотерапия неларабином вызывала полную ремиссию в 13% случаев (ДИ 95%: 4-27%) при продолжительности полной ремиссии от 4.7 до 36.4 недель; выживаемость через 1 год составила 14%.

У некоторых пациентов после двух и более курсов неэффективной индукции, в период достигнутой на фоне монотерапии неларабином полной ремиссии была произведена трансплантация стволовых клеток крови. На момент трансплантации продолжительность полной ремиссии составляла 1.6-9.3 недели у детей и 6.3-195.4+ недель у взрослых. В исследовании PGAA2001 данные о восстановлении гематологических показателей были получены у 21 из 27 пациентов, которым после терапии неларабином выполнялась трансплантация гемопоэтических стволовых клеток. Из них у 20 пациентов (95%) было подтверждено восстановление уровня нейтрофилов. В исследовании PGAA2002 данные о восстановлении гематологических показателей получены у 6 из 7 пациентов, которым после терапии неларабином выполнялась трансплантация гемопоэтических стволовых клеток. У 3 из них (50%) отмечено восстановление уровня нейтрофилов.

У рефрактерных пациентов, после неэффективного курса индукции, терапия неларабином обеспечила впечатляющую частоту полной ремиссии - 18% у взрослых и детей после двух и более предшествовавших курсов индукции и 44% у детей после одного предшествовавшего курса индукции. Помимо пациентов, достигших полной ремиссии, у одного взрослого пациента и у трех детей с рефрактерным течением заболевания была достигнута полная ремиссия при необязательной нормализации гематологических параметров.

Комбинированный препарат. Препарат оказывает обезболивающее, жаропонижающее и психостимулирующее действие.

Ацетилсалициловая кислота обладает жаропонижающим и противовоспалительным действием, ослабляет боль, особенно вызванную воспалительным процессом, а также умеренно угнетает агрегацию тромбоцитов и тромбообразование, улучшает микроциркуляцию в очаге воспаления.

Кофеин повышает рефлекторную возбудимость спинного мозга, возбуждает дыхательный и сосудодвигательный центры, расширяет кровеносные сосуды скелетных мышц, головного мозга, сердца, почек, снижает агрегацию тромбоцитов; уменьшает сонливость, чувство усталости, повышает умственную и физическую работоспособность. В данной комбинации кофеин в малой дозе практически не оказывает стимулирующего действия на центральную нервную систему, однако повышает тонус сосудов головного мозга и ускорению кровотока.

Парацетамол обладает анальгезирующим, жаропонижающим и крайне слабым противовоспалительным действием, что связано с его влиянием на центр терморегуляции в гипоталамусе и слабовыраженной способностью ингибировать синтез простагландинов в периферических тканях.

Всасывание

C_max ара-Г в плазме крови достигается по окончанию инфузии неларабина и в среднем выше, чем C_max неларабина, что предполагает быструю и интенсивную трансформацию пролекарства в лекарство. После двухчасовой инфузии неларабина в дозе 1500 мг/м² взрослым больным средние значения C_max неларабина и ара-Г составляли 13.9 мкмоль и 115 мкмоль, соответственно.

AUC неларабина и ара-Г в среднем составляли 13.5 мкмоль/ч и 571 мкмоль/ч, соответственно, после инфузии 1500 мг/м². Внутриклеточная C_max для ара-ГТФ достигается через 3-25 ч на первые сутки курсового лечения. Средние внутриклеточные значения C_max и AUC ара-ГТФ составляли 95.6 мкмоль и 2214 мкмоль/ч для указанной дозы.

Распределение

Неларабин и ара-Г характеризуются большим V_d. V_d в равновесном состоянии у взрослых и детей составлял, соответственно, 115 л/м² и 89.4 л/м². Кажущийся V_d ара-Г составляет 44.8 л/м² и 32.1 л/м² у взрослых и детей, соответственно.

Связывание неларабина и ара-Г с белками плазмы крови незначительно и составляет менее 25%, для обоих компонентов оно не зависит от концентрации в диапазоне до 600 мкмоль. Не отмечено кумуляции ни неларабина, ни ара-Г, в т.ч. при схеме введения "1, 3, 5 сутки".

Внутриклеточные концентрации ара-ГТФ в лимфобластах определялись в течение продолжительного периода после инфузии неларабина. Отмечена кумуляция ара-ГТФ внутри клеток при повторных инфузиях неларабина по схеме "1, 3, 5" с увеличением значений C_max и AUC_(0-t) на третий день лечения на 50% и 30% соответственно, по сравнению с аналогичными показателями для первого дня курса.

Метаболизм

Основным путем биотрансформации неларабина является О-деметилирование аденозиндезаминазой с образованием ара-Г, далее метаболизирующегося до гуанина. Кроме того, неларабин частично гидролизуется до метилгуанина, который затем подвергается О-деметилированию с образованием гуанина. На следующем этапе происходит N-дезаминирование гуанина с образованием ксантина и его окислением до мочевой кислоты.

Выведение

Неларабин и ара-Г быстро выводятся из плазмы крови, T_1/2 составляет, соответственно, 30 мин и 3 ч после инфузии в дозе 1500 мг/м².

Средний клиренс неларабина при введении в дозах от 104 до 2900 мг/ м² у взрослых и детей составлял соответственно 138 л/ч/м² и 125 л/ч/м² в день 1. Кажущийся клиренс ара-Г сравним в обеих возрастных группах и составляет 9.5 л/ч/м² у взрослых и 10.8 л/ч/м² у детей в день 1.

Неларабин и ара-Г выводятся частично почками. Среднее количество, выводимое почками, составляет для неларабина и ара-Г, соответственно, 5.3% и 23.2% от введенной дозы в течение 24 ч после инфузий неларабина в день 1. Почечный клиренс составляет в среднем 16.4 л/ч для неларабина и 4.9 л/ч - для ара-Г.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Основные фармакокинетические параметры у детей сходны с таковыми у взрослых.

Нет отличий в основных фармакокинетических параметрах у пожилых пациентов.

В клинические исследования включались пациенты с КК более 80 мл/мин, с нарушением функции почек легкой степени (КК 50-80 мл/мин) и умеренной степени (КК менее 50 мл/мин) степеней. Средний кажущийся клиренс ара-Г на 7% ниже у пациентов с умеренными нарушениями функции почек. Различий в эффективности и безопасности препарата не отмечено.

Для пациентов с нарушением функции печени нет данных.

Данных о применении препарата при беременности и в период лактации (грудного вскармливания) нет.

Неларабин оказывает генотоксическое действие на клетки млекопитающих.

Женщинам и мужчинам во время терапии неларабином и, как минимум, в течение 3 мес после ее окончания необходимо использовать надежные методы контрацепции.

Противопоказано применение в I и III триместрах беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

Ацетилсалициловая кислота обладает тератогенным действием; при применении в I триместре беременности приводит к пороку развития - расщеплению верхнего неба; в III триместре - к торможению родовой деятельности (ингибирование синтеза простагландинов), к закрытию артериального протока у плода, что вызывает гиперплазию легочных сосудов и гипертензию в сосудах малого круга кровообращения.

Выделяется с грудным молоком, что повышает риск возникновения кровотечений у ребенка вследствие нарушения функции тромбоцитов.

Неларабин является активным цитостатиком. Применение препарата возможно только под контролем врача, имеющего опыт работы с цитостатиками.

Необходим строгий мониторинг состояния пациента из-за риска развития нейротоксических реакций. Нейротоксичность является дозолимитирующим фактором. Применение неларабина должно быть прекращено при первых признаках нейротоксичности 2 степени тяжести и выше по критериям токсичности Национального Института Рака.

К группе риска развития нейротоксических реакций могут относиться пациенты, получающие или ранее получавшие химиотерапию интратекально или краниоспинальное облучение.

Недостаточно данных о применении неларабина у пожилых пациентов (65 лет и старше). Возможно, что пациенты 65 лет и старше также относятся к группе повышенного риска по развитию нейротоксических эффектов препарата.

У пациентов с риском лизиса опухоли рекомендуется проведение в/в регидратации в соответствии с принятыми стандартами для предотвращения гиперурикемии. Следует рассмотреть необходимость одновременного назначения аллопуринола.

Не рекомендуется иммунизация живыми вакцинами у пациентов со сниженным иммунным статусом из-за опасности развития инфекции.

Требуется постоянный мониторинг формулы крови, включая содержание тромбоцитов, из-за возможной гематологической токсичности препарата.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Поскольку неларабин вызывает сонливость, продолжающуюся в течение нескольких дней после инфузий, следует учитывать общее клиническое состояние пациента и возможное развитие нежелательных явлений при оценке способности к управлению автомобилем и работе с механизмами, требующей быстроты реакции.

Препарат не назначают в качестве обезболивающего средства подросткам до 18 лет, в качестве жаропонижающего средства - детям 15 лет с острыми респираторными заболеваниями, вызванными вирусными инфекциями из-за опасности развития синдрома Рейе (энцефалопатия и острая жировая дистрофия печени с острым развитием печеночной недостаточности).

При продолжительном применении препарата необходим контроль периферической крови и функционального состояния печени.

Поскольку ацетилсалициловая кислота замедляет свертывание крови, то пациент, если ему предстоит хирургическое вмешательство, должен заранее предупредить врача о приеме препарата.

Ацетилсалициловая кислота в низких дозах уменьшает выведение мочевой кислоты. У пациентов с соответствующей предрасположенностью это может в ряде случаев спровоцировать приступ подагры.

Во время лечения следует отказаться от употребления этанола (повышение риска желудочно-кишечного кровотечения).

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

При приеме внутрь в высоких дозах (до 8 таблеток в сутки) кофеин, входящий в состав препарата затрудняет концентрацию внимания, поэтому необходимо воздержаться от вождения автотранспорта и занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

30-минутная инфузия 30 мг/м² флударабина за 4 ч до введения неларабина не влияла на фармакокинетику неларабина, ара-Г и ара-ГТФ.

Неларабин и ара-Г не являются субстратами или ингибиторами P-гликопротеина и не подавляют активность изоферментов CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 и CYP3A4. Кроме того, связывание неларабина и ара-Г с белками плазмы крови человека является слабым (менее 25%) и не зависит от концентрации. Таким образом, этот механизм не может в достаточной мере обеспечивать возможное лекарственное взаимодействие.

Пентостатин (дезоксикоформицин) является мощным ингибитором аденозиндезаминазы (АДА). В исследованиях цитотоксичности in vitro было выявлено повышение концентрации неларабина, подавляющей рост клеток (IC₅₀), пропорционально увеличению концентрации ингибиторов АДА. Изученные ингибиторы АДА не влияли на значение IC₅₀ ара-Г. Согласно результатам исследований in vitro с использованием других ингибиторов АДА, эффективность неларабина может снижаться в присутствии пентостатина. Одновременное применение неларабина и ингибиторов АДА не рекомендуется.

Ацетилсалициловая кислота усиливает токсичность метотрексата, снижая его почечный клиренс, вальпроевой кислоты; усиливает эффекты нестероидных противовоспалительных препаратов, наркотических анальгетиков, пероральных гипогликемических лекарственных средств, гепарина, непрямых антикоагулянтов, тромболитиков и антиагрегантов, сульфаниламидов (в том числе ко-тримоксазола), Т3 (трийодтиронина); снижает эффект урикозурических лекарственных средств (бензбромарон, сульфинпиразон), гипотензивных лекарственных средств, диуретиков (спиронолактон, фуросемид).

Глюкокортикостероидные средства, этанол и этанолсодержащие лекарственные средства увеличивают повреждающее действие на слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта, повышают риск развития желудочно-кишечных кровотечений.

Повышает концентрацию дигоксина, барбитуратов, солей лития в плазме.

Антациды, содержащие ионы магния и/или и с алюминия, замедляют и ухудшают всасывание ацетилсалициловой кислоты

Миелотоксичные лекарственные средства усиливают проявления гематотоксичности ацетилсалициловой кислоты.

Парацетамол снижает эффективность урикозурических лекарственных средств. Сопутствующее применение парацетамола в высоких дозах повышает эффект антикоагулянтных лекарственных средств (снижение синтеза прокоагулянтных факторов в печени).

Индукторы микросомальных ферментов печени (фенитоин, барбитураты, рифампицин, фенилбутазон, трициклические антидепрессанты), этанол и гепатотоксические лекарственные средства увеличивают продукцию гидроксилированных активных метаболитов, что обусловливает возможность развития тяжелых интоксикаций даже при небольшой передозировке.

Длительное использование барбитуратов снижает эффективность парацетамола. Одновременный прием парацетамола и этанола повышает риск развития гепатотоксических эффектов.

Ингибиторы микросомального окисления (в том числе циметидин) снижают риск гепатотоксического действия.

Длительное совместное использование парацетамола и других нестероидных противовоспалительных препаратов повышает риск развития «анальгетической» нефропатии и почечного папиллярного некроза, наступления терминальной стадии почечной недостаточности.

Одновременное длительное назначение парацетомола в высоких дозах и салицилатов повышает риск развития рака почки или мочевого пузыря.

Дифлунисал повышает плазменную концентрацию парацетамола на 50% - риск развития гепатотоксичности.

Миелотоксичные лекарственные средства усиливают проявления гематотоксичности препарата.

Под воздействием парацетамола T_1/2 хлорамфеникола увеличивается в 5 раз. При повторном приеме, парацетамол может усилить действие антикоагулянтов (производных кумарина).

Кофеин является антагонистом аденозина (могут потребоваться большие дозы аденозина).

При совместном применении кофеина и барбитуратов, примидона, противосудорожных лекарственных препаратов (производные гидантоина особенно фенитоин) возможно усиление метаболизма и увеличение клиренса кофеина; циметидина, пероральных контрацептивных лекарственных средств, дисульфирама, ципрофлоксацина, норфлоксацина - снижение метаболизма кофеина в печени (замедление его выведения и увеличение концентрации в крови).

Мексилетин - снижает выведение кофеина до 50%; никотин - увеличивает скорость выведения кофеина.

Ингибиторы МАО, фуразолидон, прокарбазин и селегилин - большие дозы кофеина могут вызывать развитие опасных аритмий сердца или выраженного повышения артериально давления.

Кофеин снижает всасывание препаратов кальция в желчудочно-кишечный тракт.

Снижает эффект наркотических и снотворных лекарственных средств.

Увеличивает выведение препаратов лития с мочой.

Ускоряет всасывание и усиливает действие сердечных гликозидов, повышает их токсичность.

Совместное применение кофеина с бета-адреноблокаторами может приводить к взаимному подавлению терапевтических эффектов; с адренергическими бронхорасширяющими лекарственными средствами - к дополнительной стимуляции центральной нервной системы.

Симптомы: предположительно, передозировка препарата сопровождается симптомами тяжелой нейротоксичности, миелосупрессией и может иметь фатальные последствия.

Лечение: проводят симптоматическую терапию. Гемодиализ не эффективен. Специфического антидота не существует.

Симптомы, обусловленные ацетилсалициловой кислотой: при легких интоксикациях - тошнота, рвота, гастралгия, головокружение, звон в ушах; тяжелая интоксикация - заторможенность, сонливость, коллапс, судороги, бронхоспазм, затрудненное дыхание, анурия, кровотечения.

Первоначально центральная гипервентиляция легких приводит к дыхательному алкалозу (одышка, удушье, цианоз, испарина). По мере усиления интоксикации прогрессирующий паралич дыхания и разобщение окислительного фосфорилирования вызывают респираторный ацидоз.

Симптомы, обусловленные парацетамолом: в течение первых 24 ч после приема - бледность кожных покровов, тошнота, рвота, анорексия, абдоминальная боль; нарушение метаболизма глюкозы, метаболический ацидоз. Симптомы нарушения функции печени могут появиться через 12-48 часов после передозировки. При тяжелой интоксикации - печеночная недостаточность с прогрессирующей энцефалопатией, кома, смерть; острая почечная недостаточность с тубулярным некрозом (в том числе при отсутствии тяжелого поражения печени); аритмия, панкреатит.

Хроническая передозировка:

Симптомы, обусловленные ацетилсалициловой кислотой: при длительном применении - головокружение, головня боль, нарушения зрения, шум в ушах, снижение агрегации тромбоцитов, гипокоагуляция, геморрагический синдром (носовое кровотечение, кровоточивость десен, пурпура и другие), поражение почек с папиллярным некрозом, глухота.

Симптомы, обусловленные парацетамолом: при длительном приеме в высоких дозах возможно гепатотоксическое и нефротоксическое действие (почечная колика, гемолитическая анемия, апластическая анемия, метгемоглобинемия, панцитопения). Гепатотоксический эффект у взрослых проявляется при приеме 10 г и более.

Лечение: постоянный контроль над изменением параметров кислотно-основного состояния (КОС) и электролитным балансом; в зависимости от состояния обмена веществ - введение натрия гидрокарбоната, натрия цитрата или натрия лактата. Повышающаяся резервная щелочность усиливает выведение ацетилсалициловой кислоты за счет ощелачивания мочи. При наличии поражения печени вводят донаторы SH-групп и предшественников синтеза глутатиона - метионина в течение 8-9 часов после передозировки и ацетилцистеина - в течение 8 часов. Необходимость в проведении дополнительных терапевтических мероприятий (дальнейшее введение метионина, внутривенное введение ацетилцистеина) определяется в зависимости от концентрации парацетамола в крови, а также от времени, прошедшего после его приема.

Если любые из указанных в инструкции побочных эффектов усугубляются, или Вы заметили любые другие побочные эффекты, не указанные в инструкции, сообщите об этом врачу.