Атрианс и Помалидомид

У пациентов с рефрактерным к химиотерапии или рецидивирующим заболеванием:

• Т-клеточный острый лимфобластный лейкоз;
• Т-клеточная лимфобластная лимфома.

В комбинации с дексаметазоном для лечения взрослых пациентов с рецидивирующей и рефрактерной множественной миеломой, получивших не менее двух предшествующих курсов лечения, включавших как леналидомид, так и бортезомиб, у которых отмечалось прогрессирование заболевания на фоне последнего курса лечения.

Курс лечения неларабином может проводиться только специалистом, имеющим опыт в применении противоопухолевых препаратов.

Препарат предназначен для в/в инфузий в неразведенном виде.

Для взрослых (16 лет и старше) рекомендуемая доза составляет 1500 мг/м² в/в, в течение 2 ч, в дни 1, 3 и 5 каждые 21 день.

Для детей (до 16 лет) рекомендуемая доза составляет 650 мг/м² в/в, в течение 1 ч, последовательно 5 дней (дни 1-5) каждые 21 день.

Недостаточно данных для формирования конкретных рекомендаций по коррекции режима дозирования при нарушениях функции почек (КК менее 50 мл/мин). Учитывая частичное выведение почками, требуется тщательное наблюдение за клиническим состоянием пациента.

Недостаточно данных для формирования конкретных рекомендаций по коррекции режима дозирования для пациентов с нарушениями функции печени.

Применение неларабина должно быть прекращено при первых признаках нейротоксичности 2 степени тяжести и выше по критериям токсичности Национального Института Рака. Увеличение интервалов между дозированием может рассматриваться в качестве альтернативы при развитии других токсических проявлений, включая гематологическую токсичность.

Для приема внутрь.

Рекомендуемая начальная доза составляет 4 мг 1 раз/сут с 1-го по 21-й день повторных 28-дневных циклов.

Режим дозирования корректируют в зависимости от клинических и лабораторных данных.

• повышенная чувствительность к компонентам препарата.

Повышенная чувствительность к помалидомиду; беременность, период грудного вскармливания; женщинам с сохраненным детородным потенциалом, за исключением случаев, когда соблюдены все необходимые условия Программы предохранения от беременности; мужчинам при невозможности или неспособности соблюдать необходимые меры контрацепции; возраст до 18 лет.

С осторожностью следует назначать помалидомид пациентам с почечной и/или печеночной недостаточностью, тромбозом глубоких вен (в т.ч. в анамнезе), распространенной стадией заболевания и/или высокой опухолевой нагрузкой в связи с потенциальным риском развития синдрома лизиса опухоли, невропатией (в т.ч. в анамнезе), наличием факторов риска тромбоэмболии (заболевания сердца или легких, повышенное АД, повышенная концентрация холестерина в крови, курильщики), при одновременном применении с препаратами, повышающими риск тромбозов (в т.ч. с препаратами, обладающими эритропоэтической активностью, гормонозаместительной терапией).

Безопасность неларабина оценивалась для общей популяции пациентов, включенных в клинические исследования. Общая оценка безопасности проводилась для 103 взрослых и 84 детей, включенных в контролируемые клинические исследования. Наиболее часто: утомляемость, желудочно-кишечные расстройства, нарушения кроветворения, нарушения со стороны дыхательной системы и повышение температуры тела. Нейротоксичность дозозависима.

Определение частоты побочных реакций: очень часто (≥1/10), часто (≥ 1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10 000, <1/1000), очень редко (<1/10 000, включая отдельные случаи).

Инфекции и инвазии: очень часто - инфекции, включая сепсис, бактериемию, пневмонию, грибковые инфекции. Имеются отдельные сообщения о развитии фатальных оппортунистических инфекций. Зарегистрирован один случай развития у взрослого прогрессирующей многоочаговой лейкоэнцефалопатии, подтвержденной биопсией.

Новообразования (доброкачественные и злокачественные, включая кисты и полипы): часто у взрослых - синдром лизиса опухоли.

Со стороны обмена веществ: очень часто - гипокалиемия (дети); часто - гипокалиемия (взрослые), гипокальциемия, гипомагниемия, гипогликемия (дети), анорексия (взрослые), увеличение концентрации креатинина в крови.

Со стороны системы кроветворения: очень часто - фебрильная нейтропения (взрослые), нейтропения, лейкопения (дети), тромбоцитопения, анемия; часто - фебрильная нейтропения (дети), лейкопения (взрослые).

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто у взрослых - снижение АД.

Со стороны дыхательной системы: очень часто у взрослых - одышка, кашель; часто - плевральный выпот, свистящие хрипы.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто у взрослых - диарея, тошнота, рвота, запор; часто у взрослых - стоматит, боли в животе, у детей - диарея, стоматит, тошнота, рвота, запор.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: очень часто у детей - увеличение активности печеночных трансаминаз; часто - гипербилирубинемия, у взрослых - повышение концентрации АСТ.

Со стороны костно-мышечной системы: очень часто у взрослых - миалгия; часто у взрослых - мышечная слабость, боли в спине, артралгия, боли в конечностях, у детей - артралгия, боли в конечностях.

Со стороны органа зрения: часто у взрослых - снижение остроты зрения.

Со стороны нервной системы: очень часто у взрослых - головокружение, снижение чувствительности, парестезии, сонливость, периферические неврологические нарушения (моторные и сенсорные), головная боль, у детей - периферические неврологические нарушения (моторные и сенсорные), головная боль; часто у взрослых - спутанность сознания, амнезия, извращение вкуса, нарушение контроля равновесия тела, затуманенность зрения, судороги (включая конвульсии, эпилептический статус, большой эпилептический приступ), атаксия, тремор, у детей - сонливость, снижение чувствительности, парестезии, судороги (включая конвульсии, эпилептический статус, большой эпилептический приступ), тремор, атаксия, спутанность сознания; очень редко - демиелинизация, восходящая периферическая невропатия, сходная по проявлениям с синдромом Гийена-Барре. Зарегистрирован один случай фатального эпилептического статуса у пациента детского возраста.

Со стороны организма в целом: очень часто у взрослых - отеки, периферические отеки, повышение температуры тела, боли, утомляемость, астения; часто у взрослых - нарушение походки, у детей - повышение температуры тела, боли, утомляемость, астения.

Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто - бактериальная, вирусная и грибковая инфекция, включая оппортунистические инфекции; часто - нейтропенический сепсис, инфекции дыхательных путей, инфекции верхних дыхательных путей, опоясывающий лишай; частота неизвестна - реактивация вируса гепатита В.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): нечасто - базально-клеточная карцинома кожи, плоскоклеточная карцинома кожи.

Со стороны системы кроветворения: очень часто - нейтропения, тромбоцитопения, лейкопения, анемия; часто - фебрильная нейтропения, панцитопения.

Аллергические реакции: часто - ангионевротический отек, крапивница.

Со стороны обмена веществ: часто - гиперкалиемия, гипонатриемия, гиперурикемия; нечасто - синдром лизиса опухоли.

Нарушения психики: часто - спутанность сознания.

Со стороны нервной системы: часто - заторможенность, периферическая сенсорная невропатия, головокружение, тремор, внутричерепное кровотечение; нечасто - инсульт.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: часто - вертиго.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - сердечная недостаточность, фибрилляция предсердий, инфаркт миокарда, тромбоз глубоких вен.

Со стороны дыхательной системы: очень часто - одышка, кашель, пневмония; часто - тромбоэмболия легочной артерии, носовое кровотечение, назофарингит, интерстициальное заболевание легких, бронхопневмония, бронхит.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - снижение аппетита, диарея, тошнота, запор; часто - рвота, желудочно- кишечное кровотечение, повышение активности АЛТ; нечасто - гипербилирубинемия, гепатит.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - сыпь, кожный зуд; частота неизвестна - DRESS-синдром, токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона.

Со стороны костно-мышечной системы: очень часто - боль в костях, мышечные спазмы.

Со стороны мочевыделительной системы: часто - почечная недостаточность, задержка мочи.

Прочие: очень часто - утомляемость, повышение температуры, периферические отеки; часто - боли в области малого таза, повышение концентрации мочевой кислоты в плазме крови.

Противоопухолевый препарат, антиметаболит. Неларабин является пролекарством 9-β-D-арабинофуранозилгуанина (ара-Г), аналога дезоксигуанозина. Под действием аденозиндезаминазы неларабин быстро трансформируется в ара-Г, и затем, в результате фосфорилирования образуется его 5-монофосфат и далее - ара-гуанозинтрифосфат (ара-ГТФ). В результате накопления ара-ГТФ в бластных клетках при лейкозе он конкурентно встраивается в цепь ДНК, что вызывает подавление синтеза ДНК и, следовательно, гибель клетки. In vitro было показано, что T-клетки более чувствительны к цитотоксическим эффектам неларабина по сравнению с В-клетками.

Клиническая эффективность и безопасность

Неларабин показал клиническую эффективность в рекомендованной взрослой и детской дозе у пациентов в двух независимых клинических исследованиях - CALGB 19801 и COG Р9673. У взрослых с острым Т-клеточным лимфобластным лейкозом или Т-лимфомой после двух и более курсов индукции монотерапия неларабином привела к полной ремиссии в 18% случаев (ДИ 95%: 6-37%) при продолжительности полной ремиссии от 15 до 195+ недель; выживаемость через 1 год составила 29%, что подтверждает клиническую эффективность препарата в этой группе пациентов, которым ранее проводилось интенсивное лечение. Близкие показатели были получены у детей и пациентов не старше 21 года с рецидивирующим или рефрактерным острым Т-клеточным лимфобластным лейкозом или Т-лимфомой после двух и более курсов индукции (группа 02): монотерапия неларабином вызывала полную ремиссию в 13% случаев (ДИ 95%: 4-27%) при продолжительности полной ремиссии от 4.7 до 36.4 недель; выживаемость через 1 год составила 14%.

У некоторых пациентов после двух и более курсов неэффективной индукции, в период достигнутой на фоне монотерапии неларабином полной ремиссии была произведена трансплантация стволовых клеток крови. На момент трансплантации продолжительность полной ремиссии составляла 1.6-9.3 недели у детей и 6.3-195.4+ недель у взрослых. В исследовании PGAA2001 данные о восстановлении гематологических показателей были получены у 21 из 27 пациентов, которым после терапии неларабином выполнялась трансплантация гемопоэтических стволовых клеток. Из них у 20 пациентов (95%) было подтверждено восстановление уровня нейтрофилов. В исследовании PGAA2002 данные о восстановлении гематологических показателей получены у 6 из 7 пациентов, которым после терапии неларабином выполнялась трансплантация гемопоэтических стволовых клеток. У 3 из них (50%) отмечено восстановление уровня нейтрофилов.

У рефрактерных пациентов, после неэффективного курса индукции, терапия неларабином обеспечила впечатляющую частоту полной ремиссии - 18% у взрослых и детей после двух и более предшествовавших курсов индукции и 44% у детей после одного предшествовавшего курса индукции. Помимо пациентов, достигших полной ремиссии, у одного взрослого пациента и у трех детей с рефрактерным течением заболевания была достигнута полная ремиссия при необязательной нормализации гематологических параметров.

Помалидомид обладает прямой антимиеломной тумороцидной активностью, демонстрирует иммуномодулирующее действие и угнетает стромальные клетки, поддерживающие рост опухолевых клеток миеломы. Избирательно угнетает пролиферацию и вызывает апоптоз гемопоэтических клеток опухоли. Кроме того, помалидомид угнетает пролиферацию линий клеток множественной миеломы, устойчивых к леналидомиду, и обладает синергизмом с дексаметазоном по способности вызывать апоптоз как чувствительных, так и устойчивых к леналидомиду линий опухолевых клеток. Помалидомид усиливает клеточный иммунитет с участием Т-клеток и естественных киллеров и угнетает образование провоспалительных цитокинов (например, ФНОα и интерлейкина-6) моноцитами. Помалидомид также тормозит ангиогенез, блокируя миграцию и адгезию клеток эндотелия.

Всасывание

C_max ара-Г в плазме крови достигается по окончанию инфузии неларабина и в среднем выше, чем C_max неларабина, что предполагает быструю и интенсивную трансформацию пролекарства в лекарство. После двухчасовой инфузии неларабина в дозе 1500 мг/м² взрослым больным средние значения C_max неларабина и ара-Г составляли 13.9 мкмоль и 115 мкмоль, соответственно.

AUC неларабина и ара-Г в среднем составляли 13.5 мкмоль/ч и 571 мкмоль/ч, соответственно, после инфузии 1500 мг/м². Внутриклеточная C_max для ара-ГТФ достигается через 3-25 ч на первые сутки курсового лечения. Средние внутриклеточные значения C_max и AUC ара-ГТФ составляли 95.6 мкмоль и 2214 мкмоль/ч для указанной дозы.

Распределение

Неларабин и ара-Г характеризуются большим V_d. V_d в равновесном состоянии у взрослых и детей составлял, соответственно, 115 л/м² и 89.4 л/м². Кажущийся V_d ара-Г составляет 44.8 л/м² и 32.1 л/м² у взрослых и детей, соответственно.

Связывание неларабина и ара-Г с белками плазмы крови незначительно и составляет менее 25%, для обоих компонентов оно не зависит от концентрации в диапазоне до 600 мкмоль. Не отмечено кумуляции ни неларабина, ни ара-Г, в т.ч. при схеме введения "1, 3, 5 сутки".

Внутриклеточные концентрации ара-ГТФ в лимфобластах определялись в течение продолжительного периода после инфузии неларабина. Отмечена кумуляция ара-ГТФ внутри клеток при повторных инфузиях неларабина по схеме "1, 3, 5" с увеличением значений C_max и AUC_(0-t) на третий день лечения на 50% и 30% соответственно, по сравнению с аналогичными показателями для первого дня курса.

Метаболизм

Основным путем биотрансформации неларабина является О-деметилирование аденозиндезаминазой с образованием ара-Г, далее метаболизирующегося до гуанина. Кроме того, неларабин частично гидролизуется до метилгуанина, который затем подвергается О-деметилированию с образованием гуанина. На следующем этапе происходит N-дезаминирование гуанина с образованием ксантина и его окислением до мочевой кислоты.

Выведение

Неларабин и ара-Г быстро выводятся из плазмы крови, T_1/2 составляет, соответственно, 30 мин и 3 ч после инфузии в дозе 1500 мг/м².

Средний клиренс неларабина при введении в дозах от 104 до 2900 мг/ м² у взрослых и детей составлял соответственно 138 л/ч/м² и 125 л/ч/м² в день 1. Кажущийся клиренс ара-Г сравним в обеих возрастных группах и составляет 9.5 л/ч/м² у взрослых и 10.8 л/ч/м² у детей в день 1.

Неларабин и ара-Г выводятся частично почками. Среднее количество, выводимое почками, составляет для неларабина и ара-Г, соответственно, 5.3% и 23.2% от введенной дозы в течение 24 ч после инфузий неларабина в день 1. Почечный клиренс составляет в среднем 16.4 л/ч для неларабина и 4.9 л/ч - для ара-Г.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Основные фармакокинетические параметры у детей сходны с таковыми у взрослых.

Нет отличий в основных фармакокинетических параметрах у пожилых пациентов.

В клинические исследования включались пациенты с КК более 80 мл/мин, с нарушением функции почек легкой степени (КК 50-80 мл/мин) и умеренной степени (КК менее 50 мл/мин) степеней. Средний кажущийся клиренс ара-Г на 7% ниже у пациентов с умеренными нарушениями функции почек. Различий в эффективности и безопасности препарата не отмечено.

Для пациентов с нарушением функции печени нет данных.

После однократного приема внутрь величина всасывания помалидомида составляет не менее 73%, и его C_max в плазме крови достигается через 2 ч.

Системное воздействие помалидомида (по показателю AUC) возрастает почти линейно и пропорционально дозе. При многократном дозировании степень накопления помалидомида составляет 27-31% по AUC.

При приеме с высококалорийной пищей со значительным содержанием жиров скорость всасывания помалидомида замедляется, среднее значение C_max снижается примерно на 27%, однако общее всасывание практически не изменяется, средняя величина AUC уменьшается на 8%, поэтому помалидомид можно принимать независимо от приема пищи.

Средний кажущийся V_d помалидомида в равновесном состоянии находится в пределах 62-138 л. После применения в течение 3 дней по 2 мг/сут помалидомид обнаруживался в семенной жидкости здоровых добровольцев в концентрации примерно 67% от уровня в плазме крови, который достигается через 4 ч (примерное T_max) после приема препарата. In vitro связывание энантиомеров помалидомида с белками плазмы крови человека находится в пределах от 12 до 44% и не зависит от концентрации.

У здоровых добровольцев после однократного приема внутрь [¹⁴С]-помалидомида (2 мг) основным радиоактивным компонентом в крови был помалидомид (примерно 70% от уровня радиоактивности плазмы). Количество метаболитов не превышало 10% относительно исходного соединения или общего уровня радиоактивности плазмы.

Гидроксилирование с последующей глюкуронизацией или гидролизом является основным метаболическим путем для экскретируемой радиоактивности. In vitro изоферменты CYP1A2 и CYP3A4 оказались главными ферментами, участвующими в гидроксилировании помалидомида. Меньшее значение имели изоферменты CYP2C19 и CYP2D6. Помалидомид является также субстратом P-gp in vitro.

Средний Т_1/2 помалидомида из плазмы крови составляет 9.5 ч у здоровых добровольцев и 7.5 ч у пациентов с множественной миеломой. Средний общий клиренс препарата составляет приблизительно 7-10 л/ч. У здоровых добровольцев после однократного приема внутрь [¹⁴С]-помалидомида (2 мг) примерно 73% и 15% радиоактивной дозы выводилось почками и через кишечник соответственно, при этом около 2% и 8% дозы помалидомида с углеродной меткой выводилось почками и через кишечник в неизмененном виде.

Помалидомид в значительной степени подвергается биотрансформации, и образующиеся метаболиты выводятся преимущественно через почки. Три основных метаболита, образовавшиеся в результате гидролиза или гидроксилирования с последующей глюкуронизацией, составляют соответственно 23%, 17% и 12 % от общего содержания метаболитов в моче. Количество метаболитов, образовавшихся с участием цитохрома Р450, составило примерно 43 % от уровня общей радиоактивности, а не-CYP-зависимых гидролитических метаболитов - 25%. В неизмененном виде выводится 10% помалидомида (2% почками и 8% через кишечник).

Данных о применении препарата при беременности и в период лактации (грудного вскармливания) нет.

Неларабин оказывает генотоксическое действие на клетки млекопитающих.

Женщинам и мужчинам во время терапии неларабином и, как минимум, в течение 3 мес после ее окончания необходимо использовать надежные методы контрацепции.

Противопоказано применение во время беременности.

Женщины с сохраненным детородным потенциалом должны использовать один из высокоэффективных методов контрацепции в течение 4 недель до начала лечения, во время лечения и в течение 4 недель после окончания лечения помалидомидом даже в случае перерыва в лечении. Исключение составляют пациентки, которые на протяжении длительного времени полностью воздерживаются от сексуальных отношений, что подтверждается ежемесячно. Если пациентке не подобран эффективный метод контрацепции, ее необходимо направить к гинекологу для подбора метода контрацепции и начала его применения.

В соответствии с принятой практикой тесты на беременность с минимальной чувствительностью 25 мМЕ/мл должны проводиться под контролем врача всеми женщинами с сохраненным детородным потенциалом, включая тех, которые полностью и длительно воздерживаются от сексуальных отношений.

Учитывая возможность нежелательного действия помалидомида на новорожденных, необходимо прекратить либо грудное вскармливание, либо прием препарата, принимая во внимание важность грудного вскармливания и лечения для матери.

Изменения дозы у пациентов пожилого возраста не требуется.

Неларабин является активным цитостатиком. Применение препарата возможно только под контролем врача, имеющего опыт работы с цитостатиками.

Необходим строгий мониторинг состояния пациента из-за риска развития нейротоксических реакций. Нейротоксичность является дозолимитирующим фактором. Применение неларабина должно быть прекращено при первых признаках нейротоксичности 2 степени тяжести и выше по критериям токсичности Национального Института Рака.

К группе риска развития нейротоксических реакций могут относиться пациенты, получающие или ранее получавшие химиотерапию интратекально или краниоспинальное облучение.

Недостаточно данных о применении неларабина у пожилых пациентов (65 лет и старше). Возможно, что пациенты 65 лет и старше также относятся к группе повышенного риска по развитию нейротоксических эффектов препарата.

У пациентов с риском лизиса опухоли рекомендуется проведение в/в регидратации в соответствии с принятыми стандартами для предотвращения гиперурикемии. Следует рассмотреть необходимость одновременного назначения аллопуринола.

Не рекомендуется иммунизация живыми вакцинами у пациентов со сниженным иммунным статусом из-за опасности развития инфекции.

Требуется постоянный мониторинг формулы крови, включая содержание тромбоцитов, из-за возможной гематологической токсичности препарата.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Поскольку неларабин вызывает сонливость, продолжающуюся в течение нескольких дней после инфузий, следует учитывать общее клиническое состояние пациента и возможное развитие нежелательных явлений при оценке способности к управлению автомобилем и работе с механизмами, требующей быстроты реакции.

Лечение помалидомидом необходимо начинать и проводить под наблюдением опытного гематолога или химиотерапевта.

Неукоснительное соблюдение всех требований Программы предохранения от беременности должно распространяться на всех пациентов, если достоверно не доказано отсутствие у них детородного потенциала.

Прием комбинированных пероральных контрацептивов не рекомендован больным множественной миеломой в связи с повышенным риском тромбоэмболических осложнений на фоне лечения помалидомидом и дексаметазоном. Повышенный риск развития тромбоэмболии сохраняется в течение 4-6 недель после прекращения приема комбинированных противозачаточных средств. Эффективность гормональных противозачаточных препаратов может быть снижена при одновременном назначении дексаметазона.

Применение подкожных гормональных имплантатов или внутриматочных систем, выделяющих левоноргестрел, связано с повышенным риском инфекционных осложнений в момент их установки и с нерегулярными влагалищными кровотечениями. Пациенткам с нейтропенией, использующим эти методы контрацепции, следует профилактически назначать антибиотики.

Использование внутриматочных систем, выделяющих медь, как правило, не рекомендуется в связи с высоким риском развития инфекционных осложнений в момент имплантации и повышенной кровопотери во время менструации, которая может усилить выраженность нейтропении или тромбоцитопении.

Помалидомид может содержаться в семенной жидкости пациента во время лечения. В качестве меры предосторожности и принимая во внимание особые группы пациентов с потенциально увеличенным временем выведения, например, с печеночной недостаточностью, все мужчины, принимающие помалидомид, должны учитывать возможный риск тератогенного действия помалидомида при сексуальном контакте с беременной женщиной или женщиной с сохраненным детородным потенциалом. Необходимо использовать презервативы при сексуальном контакте с беременной женщиной или женщиной с сохраненным детородным потенциалом, не использующей надежные методы контрацепции, в период лечения, перерыва в лечении и в течение 7 дней после приостановки и/или завершения лечения. Эта рекомендация относится и к мужчинам после вазэктомии, которые также должны использовать презерватив при сексуальном контакте с беременной женщиной или женщиной с сохраненным детородным потенциалом, поскольку и в отсутствие сперматозоидов его семенная жидкость может содержать помалидомид. Если партнерша забеременела во время его лечения помалидомидом или в течение 7 дней после прекращения терапии помалидомидом, мужчина должен сразу же проинформировать об этом своего лечащего врача, а его партнерше рекомендуется обратиться к врачу-тератологу для обследования и консультации.

Пациентам не разрешается быть донорами крови, семени или спермы на протяжении всего времени лечения (включая перерывы в лечении) и в течение 7 дней после завершения приема помалидомида.

У пациентов с рецидивирующей/резистентной множественной миеломой в группе нежелательных явлений 3-й или 4-й степени тяжести наиболее часто регистрируется нейтропения; следующие по частоте - анемия и тромбоцитопения. У пациентов необходимо мониторировать нежелательные гематологические реакции, особенно нейтропению. Пациенты должны быть проинформированы о необходимости своевременно сообщать о повышении температуры. Врачи должны наблюдать за пациентами в отношении симптомов повышенной кровоточивости, включая носовые кровотечения, особенно при сопутствующей терапии препаратами, повышающими риск кровотечений. Полный анализ крови необходимо выполнить до начала лечения, затем еженедельно - в течение первых 8 недель лечения, далее - 1 раз в месяц. Может потребоваться изменение дозы помалидомида, применение кровезаменителей и/или препаратов фактора роста.

У пациентов при лечении помалидомидом в комбинации с дексаметазоном развивались венозные тромбоэмболические нарушения (в основном тромбоз глубоких вен и тромбоэмболия легочной артерии) и артериальные тромботические нарушения (инфаркт миокарда и инсульт). Пациенты с наличием факторов риска тромбоэмболии, включая предшествующие тромбозы, должны находиться под тщательным наблюдением. Необходимо предпринять все возможные меры для минимизации факторов риска (например, курение, гипертензия, гиперлипидемия). Пациенты и врачи должны следить за признаками и симптомами тромбоэмболий. Пациентов необходимо предупредить, что им следует обратиться за медицинской помощью при появлении таких симптомов, как одышка, боли в груди, отеки верхних и нижних конечностей. При отсутствии противопоказаний рекомендуется лечение антикоагулянтами (такими как ацетилсалициловая кислота, варфарин, гепарин или клопидогрел), особенно у пациентов с дополнительными факторами риска тромбоза.

Применение эритропоэтических средств сопровождается риском тромботических осложнений, включая тромбоэмболии. Следовательно, эритропоэтические препараты, а также другие средства, которые могут повышать риск тромбоэмболий, следует применять с осторожностью.

Осложнения в виде сердечной недостаточности, включая застойную сердечную недостаточность и отек легких, отмечали в основном у пациентов с уже существующей сердечной недостаточностью или факторами риска заболеваний сердца. При решении вопроса о назначении лечения помалидомидом таким пациентам нужно проявлять осторожность, включая регулярные осмотры для выявления симптомов сердечной недостаточности.

Наибольший риск синдрома лизиса опухоли имеется у пациентов с большой опухолевой нагрузкой на момент начала лечения. Необходимо проводить тщательное наблюдение таких пациентов с применением соответствующих профилактических мер.

Образование первичных злокачественных опухолей другой локализации, таких как немеланоцитарный рак кожи, зарегистрировано у пациентов, получавших помалидомид. Необходимо тщательно обследовать пациентов до и во время лечения с помощью стандартных методов скрининга новообразований для выявления первичной опухоли другой локализации и при необходимости назначить соответствующее лечение.

На фоне применения помалидомида были зарегистрированы ангионевротический отек и тяжелые кожные реакции, включая синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз и DRESS-синдром. Пациенты должны быть проинформированы о признаках и симптомах этих реакций и предупреждены о необходимости немедленно обратиться за медицинской помощью при появлении подобных симптомов. Лечение помалидомидом следует прекратить при развитии эксфолиативной или буллезной сыпи или при подозрении на синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз и DRESS-синдром. Лечение не следует возобновлять после разрешения вышеуказанных реакций.

Пациенты с серьезными аллергическими реакциями на талидомид или леналидомид в анамнезе могут иметь повышенный риск развития реакций гиперчувствительности и не должны получать помалидомид. Следует рассмотреть возможность прерывания или прекращения лечения помалидомидом в случае появления кожной сыпи 2-3-й степени тяжести. При развитии ангионевротического отека помалидомид необходимо отменить.

Имеются сообщения о возникновении головокружений и спутанности сознания на фоне приема помалидомида. Пациентам следует избегать ситуаций, когда головокружение и спутанность сознания могут представлять проблему, и не принимать другие лекарственные препараты, которые могут вызывать такие же нарушения, без предварительной медицинской консультации.

Интерстициальное заболевание легких и другие сходные явления, включая случаи пневмонита, наблюдались на фоне лечения помалидомидом. Пациентам с острыми симптомами или необъяснимым ухудшением легочной симптоматики следует провести тщательное обследование для исключения интерстициального заболевания легких. В ходе этого обследования лечение помалидомидом следует приостановить, а при подтверждении диагноза интерстициального заболевания легких назначить соответствующую терапию. Лечение помалидомидом может быть возобновлено только после тщательной оценки пользы и риска.

Выраженное повышение активности АЛТ и концентрации билирубина отмечали у пациентов, принимавших помалидомид. Зарегистрированы также случаи гепатита, которые привели к прекращению лечения помалидомидом. Регулярный контроль функции печени рекомендуется в течение первых 6 месяцев терапии помалидомидом, а в последующем - по клиническим показаниям.

Сообщалось о редких случаях реактивации вируса гепатита В у пациентов, ранее инфицированных вирусом гепатита В, при лечении помалидомидом в комбинации с дексаметазоном. В нескольких случаях отмечалось прогрессирование гепатита до острой печеночной недостаточности, в результате чего помалидомид был отменен. До начала лечения помалидомидом необходимо выполнить тест на наличие и активность вируса гепатита В. Для пациентов с положительным тестом на наличие вируса гепатита В рекомендуется консультация врача, имеющего опыт лечения пациентов с вирусным гепатитом В. Следует соблюдать осторожность при сочетанном применении помалидомида и дексаметазона у пациентов, перенесших вирусный гепатит В, включая пациентов с положительным тестом на анти-НВс-ангиген, но отрицательным тестом на HBs-антиген. За такими пациентами необходимо установить тщательное наблюдение в течение всего курса терапии для своевременного выявления симптомов и признаков активного заболевания, вызванного вирусом гепатита В.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Помалидомид обладает незначительным или умеренным влиянием на способность управлять транспортными средствами и механизмами. Некоторые побочные действия помалидомида, такие как утомляемость, заторможенность, спутанность сознания и головокружение, могут отрицательно влиять на способность к управлению автомобилем и выполнение потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций. При появлении таких нежелательных явлений следует воздержаться от выполнения данных видов деятельности.

30-минутная инфузия 30 мг/м² флударабина за 4 ч до введения неларабина не влияла на фармакокинетику неларабина, ара-Г и ара-ГТФ.

Неларабин и ара-Г не являются субстратами или ингибиторами P-гликопротеина и не подавляют активность изоферментов CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 и CYP3A4. Кроме того, связывание неларабина и ара-Г с белками плазмы крови человека является слабым (менее 25%) и не зависит от концентрации. Таким образом, этот механизм не может в достаточной мере обеспечивать возможное лекарственное взаимодействие.

Пентостатин (дезоксикоформицин) является мощным ингибитором аденозиндезаминазы (АДА). В исследованиях цитотоксичности in vitro было выявлено повышение концентрации неларабина, подавляющей рост клеток (IC₅₀), пропорционально увеличению концентрации ингибиторов АДА. Изученные ингибиторы АДА не влияли на значение IC₅₀ ара-Г. Согласно результатам исследований in vitro с использованием других ингибиторов АДА, эффективность неларабина может снижаться в присутствии пентостатина. Одновременное применение неларабина и ингибиторов АДА не рекомендуется.

Помалидомид частично метаболизируется изоферментами CYP1A2 и CYP3A4/5 и является субстратом для P-gp. Если сильный ингибитор изофермента CYP1A2 (например, ципрофлоксацин, эноксацин или флувоксамин) применяют совместно с помалидомидом, необходимо уменьшить дозу помалидомида на 50%.

Рекомендуется контролировать концентрацию варфарина на фоне комбинированной терапии.

Симптомы: предположительно, передозировка препарата сопровождается симптомами тяжелой нейротоксичности, миелосупрессией и может иметь фатальные последствия.

Лечение: проводят симптоматическую терапию. Гемодиализ не эффективен. Специфического антидота не существует.