Тромбовазим и Урсоприм

• в качестве вспомогательного средства в комплексной терапии хронической венозной недостаточности.

Тромбовазим вводят путем в/в инфузий после разведения в 0.9% растворе натрия хлорида. Доза препарата составляет 30 ЕД/кг массы тела. Максимальная суточная доза - 60 ЕД/кг. Максимальная курсовая доза - 10 000 ЕД.

Правила применения препарата

Растворить содержимое флакона с препаратом в 10-20 мл 0.9% раствора натрия хлорида. В/в введение рассчитанной дозы препарата Тромбовазим осуществляется в течение 30-60 мин со скоростью не более 60 ЕД/мин.

Внутрь. Дозу, схему применения и длительность терапии определяют индивидуально, в зависимости от показаний, клинической ситуации, возраста и массы тела пациента.

• язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки в фазе обострения;
• беременность;
• лактация;
• возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены);
• одновременный прием с лекарственными средствами, содержащими соли двухвалентных металлов (кальция, магния, цинка, железа) и антибиотиками тетрациклинового ряда (тетрациклин, хлортетрациклина гидрохлорид и окситетрациклина гидрохлорид);
• повышенная чувствительность к компонентам препарата.

С осторожностью следует применять препарат у пациентов с поливалентной аллергией, ХОБЛ, при угрозе кровотечения из вен пищевода, уролитиазе, при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки в стадии ремиссии.

Повышенная чувствительность к урсодезоксихолевой кислоте и другим желчным кислотам; рентгеноположительные (с высоким содержанием кальция) желчные камни, нарушение сократительной способности желчного пузыря, острые воспалительные заболевания желчного пузыря, желчных протоков, и кишечника, цирроз печени в стадии декомпенсации, выраженная печеночная и/или почечная недостаточность, окклюзия желчевыводящих путей (окклюзия общего желчного протока или пузырного протока), частые эпизоды желчной колики; неудачно выполненная портоэнтеростомия или случаи отсутствия восстановления нормального тока желчи у детей с атрезией желчевыводящих путей; детский возраст - в зависимости от лекарственной формы.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: при быстром в/в введении возможно снижение АД (возникшая артериальная гипотензия не требует отмены препарата и устраняется снижением скорости введения Тромбовазима, применением ГКС в обычных терапевтических дозах); 3% - реперфузионные аритмии (для снижения риска реперфузионного синдрома вводят инсулин-глюкозо-калиевую смесь, блокаторы медленных кальциевых каналов, лидокаин).

Аллергические реакции: возможны проявления аллергических реакций (для купирования рекомендуется применять ГКС); при рекомендованной скорости в 8% случаев - транзиторное повышение температуры тела до субфебрильных значений, озноб (данные симптомы купируются введением ГКС в обычных терапевтических дозах).

Местные реакции: возможно раздражающее действие препарата на венозную стенку с появлением болезненности и гиперемии по ходу вены, в которую вводят инфузионный раствор; 3% - флебиты.

Среди пациентов получивших терапию препаратом Тромбовазим не было отмечено случаев геморрагических осложнений. Однако следует проявлять настороженность в отношении возможности их возникновения, ввиду предполагаемой вероятности геморрагических осложнений при применении препаратов, оказывающих тромболитическое действие.

Со стороны пищеварительной системы: часто - неоформленный стул или диарея; очень редко при лечении первичного билиарного цирроза - острые боли в правой верхней части живота.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: очень редко - кальцинирование желчных камней, при лечении развитых стадий первичного билиарного цирроза - декомпенсация цирроза печени, которая исчезает после отмены урсодезоксихолевой кислоты.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень редко - аллергические реакции, крапивница.

Ферментное фибринолитическое средство. Обладает фибринолитическим действием с комплексом эффектов, основным из которых является тромболитический. Тромболитическое действие препарата Тромбовазим обусловлено разрушением фибрина, и сохраняется в течение 2-3 ч после в/в инфузии. Механизм действия Тромбовазима отличается от действия плазмина, поскольку Тромбовазим не разрушает лизиновые связи специфичного хромогенного субстрата. Препарат обладает прямым тромболитическим действием на тромб, не связанным с воздействием на систему фибринолиза и активацией плазминогена.

В дозах 20-60 ЕД/кг массы тела препарат оказывает тромболитическое, антитромботическое, кардиопротективное и противовоспалительное действие.

Восстановление кровотока при остром инфаркте миокарда происходит в среднем в течение 2 ч от начала введения при инфузии с постоянной скоростью до 70 ЕД/мин.

В рекомендуемых дозах при в/в введении не снижает уровень фибриногена в крови. Может вызывать транзиторное снижение АЧТВ, что корригируется введением гепарина.

Антитромботическое действие препарата основано на препятствии полимеризации фибрина. В связи с этим Тромбовазим может быть использован для профилактики артериальных тромбозов.

Тромбовазим обладает противовоспалительным и кардиопротективным действием, снижая выраженность ишемических повреждений. В экспериментальных исследованиях на модели адреналинового миокардита отмечалось достоверное 1.5-кратное снижение объема некроза сердечной мышцы к концу 3 суток лечения и 2-кратное снижение дистрофических изменений на 7-е сутки.

Гепатопротектор. Урсодезоксихолевая кислота - желчная кислота. Уменьшает содержание холестерина в желчи преимущественно путем дисперсии холестерина и формирования жидко-кристаллической фазы. Оказывает влияние на энтерогепатическую циркуляцию желчных солей, уменьшая реабсорбцию в кишечнике эндогенных более гидрофобных и потенциально токсичных соединений.

В исследованиях in vitro показано, что урсодезоксихолевая кислота оказывает прямое гепатопротекторное действие и уменьшает гепатотоксичность гидрофобных солей желчи.

Оказывает влияние на иммунологические реакции, уменьшая патологическую экспрессию HLA-антигенов класса I на гепатоцитах и подавляя продукцию цитокинов и интерлейкинов.

Урсодезоксихолевая кислота снижает литогенный индекс желчи, увеличивая содержание в ней желчных кислот. Способствует частичному или полному растворению холестериновых желчных камней при пероральном применении. Оказывает холеретическое действие.

Распределение

Не установлено связывания Тромбовазима с белками плазмы и форменными элементами крови.

Препарат не обладает кумулятивным действием при соблюдении рекомендуемых доз и кратности введения, которые учитывают T_1/2 и другие фармакокинетические показатели.

Метаболизм и выведение

Общий клиренс Тромбовазима составляет 1.2 мл/мин, константа скорости элиминации при однократном введении Тромбовазима - 0.057 мин^-1. При однократном в/в введении T_1/2 препарата при измерении специфической активности в крови составляет 12 мин.

Выводится в основном почками в активном виде с сохранением специфической активности, определяемой по гидролизу хромогенных белковых субстратов. Частично Тромбовазим метаболизируется и выводится печенью.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

При нарушении функции почек возможно увеличение T_1/2 Тромбовазима.

После приема внутрь урсодезоксихолевая кислота быстро абсорбируется в тощей кишке и в проксимальной части подвздошной кишки за счет пассивной диффузии, а в дистальной части подвздошной кишки - за счет активного транспорта. Всасывается примерно 60-80%.

После всасывания желчная кислота практически полностью конъюгирует в печени с глицином и таурином и выводится с желчью. При первом прохождении через печень метаболизируется до 60%.

В зависимости от суточной дозы, вида заболевания или состояния печени в желчи накапливается большее или меньшее количество урсодезоксихолевой кислоты. Под действием кишечных бактерий урсодезоксихолевая кислота частично разрушается с образованием 7-кето-литохолевой и литохолевой кислот.

T_1/2 урсодезоксихолевой кислоты составляет 3.5-5.8 дней.

Урсодезоксихолевую кислоту не следует применять при беременности.

Применение препарата женщинами, обладающими детородным потенциалом, возможно только в том случае, если они используют надежные методы контрацепции. Рекомендуется использовать негормональные противозачаточные средства либо пероральные контрацептивы с низким содержанием эстрогенов, поскольку гормональные пероральные контрацептивы могут усиливать камнеобразование в желчном пузыре. До начала лечения следует исключить возможную беременность.

Возможно применение при в период грудного вскармливания по показаниям, в рекомендуемых дозах.

Противопоказан к применению при неудачно выполненной портоэнтеростомии или в случае отсутствия восстановления нормального тока желчи у детей с атрезией желчевыводящих путей.

Возможно применение у детей по показаниям, в рекомендуемых соответственно возрасту и массе тела дозах и лекарственных формах. Необходимо строго следовать указаниям в инструкциях препаратов урсодезоксихолевой кислоты по противопоказаниям к применению у детей разного возраста конкретных лекарственных форм урсодезоксихолевой кислоты.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Исследования о возможном влиянии препарата на способность управлять транспортными средствами, механизмами не проводились, т.к. препарат и его компоненты не относятся к веществам, способным влиять на психомоторное состояние человека.

Лечение урсодезоксихолевой кислоты следует проводить под наблюдением врача. В течение первых 3 мес лечения следует контролировать функциональные показатели печени: трансаминазы, ЩФ и ГГТ в сыворотке крови каждые 4 недели, а затем - каждые 3 месяца. Контроль указанных параметров позволяет выявить нарушения функции печени на ранних стадиях. Также это касается пациентов на поздних стадиях первичного билиарного цирроза. Кроме того, так можно быстро определить, реагирует ли пациент с первичным билиарным циррозом на проводимое лечение.

При применении урсодезоксихолевой кислоты для растворения холестериновых желчных камней для того, чтобы оценить прогресс в лечении и в целях своевременного выявления признаков кальциноза камней в зависимости от их размера, желчный пузырь следует визуализировать (пероральная холецистография) с осмотром затемнений в положении стоя и лежа на спине (УЗИ) через 6-10 мес после начала лечения. Если желчный пузырь невозможно визуализировать на рентгеновских снимках или в случаях кальциноза камней, слабой сократимости желчного пузыря или частых приступов колик, урсодезоксихолевую кислоту применять не следует.

При лечении пациентов на поздних стадиях первичного билиарного цирроза крайне редко отмечались случаи декомпенсации цирроза печени. После прекращения терапии отмечалось частичное обратное развитие проявлений декомпенсации.

У пациентов с диареей следует уменьшить дозу урсодезоксихолевой кислоты. При персистирующей диарее следует прекратить лечение.

Гепарин, дипиридамол, ацетилсалициловая кислота усиливает антитромботический эффект, не повышая угрозу кровотечения.

Применение с антибиотиками тетрациклинового ряда (тетрациклин, хлортетрациклина гидрохлорид и окситетрациклина гидрохлорид) усиливает эффект фибринолитиков.

При необходимости применения препаратов, содержащих соли двухвалентных металлов (кальция, магния, цинка, железа) в связи с возможным уменьшением активности ферментов желательно соблюдать интервал между приемами препарата Тромбовазим и указанных препаратов как минимум 40 мин.

При одновременном применении колестирамин, колестипол и антациды, содержащие алюминия гидроксид или смектит (алюминия оксид), уменьшают абсорбцию урсодезоксихолевой кислоты в кишечнике и, таким образом, снижают ее эффективность. При необходимости одновременного применения данных средств, их следует принимать как минимум за 2 ч до приема урсодезоксихолевой кислоты.

При одновременном применении урсодезоксихолевая кислота может усилить абсорбцию циклоспорина из кишечника. Следует контролировать концентрацию циклоспорина в крови и при необходимости скорректировать его дозу при применении данной комбинации.

Описан случай уменьшения концентрации ципрофлоксацина в плазме крови у пациента, получающего урсодезоксихолевую кислоту.

При одновременном применении гиполипидемические лекарственные средства (особенно клофибрат), эстрогены, неомицин или прогестины увеличивают насыщение желчи холестерином и могут снижать способность урсодезоксихолевой кислоты растворять холестериновые желчные конкременты.

При одновременном применении урсодезоксихолевая кислота снижает С_max и AUC нитрендипина. Может потребоваться увеличение дозы нитрендипина.

Симптомы: возможно выраженное снижение АД.

Лечение: введение симпатомиметиков, ГКС.