Тромбовазим и Фелодип

• в качестве вспомогательного средства в комплексной терапии хронической венозной недостаточности.

• артериальная гипертензия;
• стабильная стенокардия (в т.ч. стенокардия Принцметала).

Тромбовазим вводят путем в/в инфузий после разведения в 0.9% растворе натрия хлорида. Доза препарата составляет 30 ЕД/кг массы тела. Максимальная суточная доза - 60 ЕД/кг. Максимальная курсовая доза - 10 000 ЕД.

Правила применения препарата

Растворить содержимое флакона с препаратом в 10-20 мл 0.9% раствора натрия хлорида. В/в введение рассчитанной дозы препарата Тромбовазим осуществляется в течение 30-60 мин со скоростью не более 60 ЕД/мин.

Препарат принимают внутрь, утром перед едой или после легкого завтрака. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, нельзя раскусывать, делить или размельчать.

При артериальной гипертензии режим дозирования взрослым (в т.ч. пациентам пожилого возраста) устанавливают индивидуально. Начальная доза составляет 5 мг 1 раз/сут (в период подбора дозы рекомендуют использовать таблетки 2.5 мг). При необходимости дозу можно увеличить, средняя доза для поддерживающей терапии составляет 5-10 мг/сут.

Для пациентов пожилого возраста или пациентов с нарушением функции печени начальная доза составляет 2.5 мг/сут.

При стабильной стенокардии дозу устанавливают индивидуально. Начальная доза для взрослых составляет 5 мг 1 раз/сут, при необходимости дозу повышают до 10 мг 1 раз/сут. Максимальная суточная доза составляет 20 мг 1 раз/сут.

Фелодип можно применять в комбинации с бета-адреноблокаторами, ингибиторами АПФ или диуретиками, при этом гипотензивный эффект усиливается (следует соблюдать осторожность из-за повышенного риска возникновения артериальной гипотензии).

У пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени дозу препарата следует уменьшить.

• язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки в фазе обострения;
• беременность;
• лактация;
• возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены);
• одновременный прием с лекарственными средствами, содержащими соли двухвалентных металлов (кальция, магния, цинка, железа) и антибиотиками тетрациклинового ряда (тетрациклин, хлортетрациклина гидрохлорид и окситетрациклина гидрохлорид);
• повышенная чувствительность к компонентам препарата.

С осторожностью следует применять препарат у пациентов с поливалентной аллергией, ХОБЛ, при угрозе кровотечения из вен пищевода, уролитиазе, при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки в стадии ремиссии.

• нестабильная стенокардия;
• острый инфаркт миокарда и период до 1 мес после перенесенного инфаркта миокарда;
• кардиогенный шок;
• клинически значимый аортальный стеноз;
• сердечная недостаточность в стадии декомпенсации;
• выраженная артериальная гипотензия;
• беременность;
• период лактации (грудного вскармливания);
• возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены);
• непереносимость лактозы, дефицит лактазы, синдром мальабсорбции глюкозы-галактозы;
• повышенная чувствительность к компонентам препарата или к другим производным дигидропиридина.

С осторожностью следует назначать препарат пациентам с печеночной и/или почечной недостаточностью.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: при быстром в/в введении возможно снижение АД (возникшая артериальная гипотензия не требует отмены препарата и устраняется снижением скорости введения Тромбовазима, применением ГКС в обычных терапевтических дозах); 3% - реперфузионные аритмии (для снижения риска реперфузионного синдрома вводят инсулин-глюкозо-калиевую смесь, блокаторы медленных кальциевых каналов, лидокаин).

Аллергические реакции: возможны проявления аллергических реакций (для купирования рекомендуется применять ГКС); при рекомендованной скорости в 8% случаев - транзиторное повышение температуры тела до субфебрильных значений, озноб (данные симптомы купируются введением ГКС в обычных терапевтических дозах).

Местные реакции: возможно раздражающее действие препарата на венозную стенку с появлением болезненности и гиперемии по ходу вены, в которую вводят инфузионный раствор; 3% - флебиты.

Среди пациентов получивших терапию препаратом Тромбовазим не было отмечено случаев геморрагических осложнений. Однако следует проявлять настороженность в отношении возможности их возникновения, ввиду предполагаемой вероятности геморрагических осложнений при применении препаратов, оказывающих тромболитическое действие.

Препарат (как и при применении других блокаторов медленных кальциевых каналов) может вызвать покраснение лица, головную боль, сердцебиение, головокружение, повышенную утомляемость. Эти реакции носят обратимый характер и чаще всего проявляются в начале лечения и при увеличении дозы препарата. Также в зависимости от дозы могут появиться периферические отеки, которые являются следствием прекапиллярной вазодилатации. У пациентов с воспалением десен или периодонтитом может возникнуть легкий отек десен. Этому можно воспрепятствовать путем соблюдения тщательной гигиены полости рта.

Частота побочных эффектов определяется согласно рекомендациям Всемирной организации здравоохранения: очень часто (≥10%); часто (≥1%, <10%); нечасто (≥0.1%, <1%); редко (≥0.01%, <0.1%); очень редко, включая единичные случаи (<0.01%).

Аллергические реакции: редко - крапивница; очень редко - реакции гиперчувствительности, ангионевротический отек.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль; нечасто - головокружение, парестезии; редко - обморок.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто - периферические отеки; часто - "приливы"; редко - ощущение сердцебиения, тахикардия.

Со стороны пищеварительной системы: нечасто - тошнота, боль в животе; редко - рвота; очень редко - гиперплазия десен, гингивит, повышение активности печеночных трансаминаз.

Со стороны мочевыделительной системы: очень редко - поллакиурия.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - сыпь, кожный зуд; очень редко - реакции фотосенсибилизации, лейкоцитокластический васкулит.

Со стороны костно-мышечной системы: редко - артралгия, миалгия.

Прочие: нечасто - утомляемость; редко - нарушение сексуальной функции.

Ферментное фибринолитическое средство. Обладает фибринолитическим действием с комплексом эффектов, основным из которых является тромболитический. Тромболитическое действие препарата Тромбовазим обусловлено разрушением фибрина, и сохраняется в течение 2-3 ч после в/в инфузии. Механизм действия Тромбовазима отличается от действия плазмина, поскольку Тромбовазим не разрушает лизиновые связи специфичного хромогенного субстрата. Препарат обладает прямым тромболитическим действием на тромб, не связанным с воздействием на систему фибринолиза и активацией плазминогена.

В дозах 20-60 ЕД/кг массы тела препарат оказывает тромболитическое, антитромботическое, кардиопротективное и противовоспалительное действие.

Восстановление кровотока при остром инфаркте миокарда происходит в среднем в течение 2 ч от начала введения при инфузии с постоянной скоростью до 70 ЕД/мин.

В рекомендуемых дозах при в/в введении не снижает уровень фибриногена в крови. Может вызывать транзиторное снижение АЧТВ, что корригируется введением гепарина.

Антитромботическое действие препарата основано на препятствии полимеризации фибрина. В связи с этим Тромбовазим может быть использован для профилактики артериальных тромбозов.

Тромбовазим обладает противовоспалительным и кардиопротективным действием, снижая выраженность ишемических повреждений. В экспериментальных исследованиях на модели адреналинового миокардита отмечалось достоверное 1.5-кратное снижение объема некроза сердечной мышцы к концу 3 суток лечения и 2-кратное снижение дистрофических изменений на 7-е сутки.

Блокатор медленных кальциевых каналов из группы производных дигидропиридина. Оказывает гипотензивное, антиангинальное действие.

Снижает АД за счет уменьшения ОПСС. Обладает дозозависимым антиишемическим эффектом. Уменьшает размеры инфаркта миокарда, защищает от осложнений реперфузии.

Практически не обладает отрицательным инотропным эффектом, оказывает минимальное действие на проводящую систему.

Распределение

Не установлено связывания Тромбовазима с белками плазмы и форменными элементами крови.

Препарат не обладает кумулятивным действием при соблюдении рекомендуемых доз и кратности введения, которые учитывают T_1/2 и другие фармакокинетические показатели.

Метаболизм и выведение

Общий клиренс Тромбовазима составляет 1.2 мл/мин, константа скорости элиминации при однократном введении Тромбовазима - 0.057 мин^-1. При однократном в/в введении T_1/2 препарата при измерении специфической активности в крови составляет 12 мин.

Выводится в основном почками в активном виде с сохранением специфической активности, определяемой по гидролизу хромогенных белковых субстратов. Частично Тромбовазим метаболизируется и выводится печенью.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

При нарушении функции почек возможно увеличение T_1/2 Тромбовазима.

Всасывание и распределение

После приема препарата внутрь фелодипин практически полностью абсорбируется из ЖКТ. Благодаря особенностям лекарственной формы замедленное высвобождение фелодипина приводит к удлинению фазы всасывания и обеспечивает равномерную концентрацию фелодипина в плазме крови в течение 24 ч. Биодоступность препарата не зависит от дозы (в диапазоне терапевтических доз) и составляет около 15%.

Связывание с белками плазмы, преимущественно с альбуминами, составляет около 99%. Проникает через ГЭБ и плацентарный барьер, выделяется с грудным молоком. При длительном применении кумуляции фелодипина не происходит.

Метаболизм

Фелодипин практически полностью метаболизируется в печени с образованием неактивных метаболитов.

Выведение

T_1/2 фелодипина составляет 25 ч. Выводится в виде метаболитов: около 70% принятой дозы - с мочой, остальная часть - с калом. В неизмененном виде с мочой выводится менее 0.5% дозы.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

У лиц пожилого возраста и у пациентов с нарушениями функции печени концентрация фелодипина в плазме крови выше, чем у молодых пациентов.

Фармакокинетические показатели фелодипина не изменяются у пациентов с нарушением функции почек, в т.ч. и при проведении гемодиализа.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Исследования о возможном влиянии препарата на способность управлять транспортными средствами, механизмами не проводились, т.к. препарат и его компоненты не относятся к веществам, способным влиять на психомоторное состояние человека.

Фелодип (как и другие вазодилататоры) может в редких случаях вызывать значительную артериальную гипотензию, которая у предрасположенных пациентов может привести к развитию ишемии миокарда.

В настоящее время нет данных о целесообразности применения препарата в качестве вторичной профилактики инфаркта миокарда.

Фелодип эффективен и хорошо переносится пациентами, независимо от пола и возраста, а также пациентами с бронхиальной астмой и другими заболеваниями легких, с нарушениями функции почек, сахарным диабетом, подагрой, при гиперлипидемии, синдроме Рейно, а также после трансплантации легких.

Фелодип не оказывает влияния на концентрацию глюкозы в плазме крови и на липидный профиль.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Пациентам, у которых на фоне лечения препаратом Фелодип наблюдаются слабость и головокружение, следует отказаться от вождения автотранспорта и работы, требующей повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Гепарин, дипиридамол, ацетилсалициловая кислота усиливает антитромботический эффект, не повышая угрозу кровотечения.

Применение с антибиотиками тетрациклинового ряда (тетрациклин, хлортетрациклина гидрохлорид и окситетрациклина гидрохлорид) усиливает эффект фибринолитиков.

При необходимости применения препаратов, содержащих соли двухвалентных металлов (кальция, магния, цинка, железа) в связи с возможным уменьшением активности ферментов желательно соблюдать интервал между приемами препарата Тромбовазим и указанных препаратов как минимум 40 мин.

При одновременном применении с фелодипином концентрация дигоксина в плазме повышается, однако изменение режима дозирования препарата Фелодип не требуется.

При одновременном применении с ингибиторами цитохрома P450 (в т.ч. с циметидином, эритромицином, итраконазолом, кетоконазолом) метаболизм фелодипина в печени замедляется, что приводит к повышению его концентрации в плазме крови.

При одновременном применении с индукторами микросомальных ферментов печени (в т.ч. с фенитоином, карбамазепином, рифампицином, барбитуратами) происходит уменьшение концентрации фелодипина в плазме крови.

НПВС не ослабляют гипотензивный эффект фелодипина.

Высокая степень связывания фелодипина с белками плазмы не влияет на связывание свободных фракций других лекарственных препаратов (в т.ч. варфарина).

Бета-адреноблокаторы, верапамил, трициклические антидепрессанты и диуретики усиливают гипотензивный эффект фелодипина.

При одновременном применении фелодипина с такролимусом возможно повышение концентрации последнего в плазме крови, что может потребовать коррекции дозы такролимуса.

Фелодип не следует применять одновременно с грейпфрутовым соком из-за находящегося в нем флавоноида, который повышает биодоступность фелодипина.

Симптомы: возможно выраженное снижение АД.

Лечение: введение симпатомиметиков, ГКС.

Симптомы: чрезмерное снижение АД, брадикардия.

Лечение: проведение симптоматической терапии. При чрезмерном снижении АД пациента следует перевести в горизонтальное положение с низким изголовьем. При брадикардии - в/в введение атропина в дозе 0.5-1 мг. При необходимости для увеличения ОЦК - инфузии раствора декстрозы (глюкозы), натрия хлорида или декстрана. Препараты с преобладающим действием на α-адренорецепторы назначают при неэффективности вышеперечисленных мер.