Тромбогард 100 и Элпида

Внутрь в дозе 20 мг 1 раз/сут в комбинации с другими антиретровирусными препаратами.

Кровоизлияние в мозг; склонность к кровотечениям (недостаточность витамина К, тромбоцитопения, геморрагический диатез); бронхиальная астма, индуцированная приемом салицилатов и НПВС; эрозивно-язвенное поражение ЖКТ (в фазе обострения); желудочно-кишечное кровотечение; почечная недостаточность тяжелой степени (КК <10 мл/мин); дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы; одновременный прием с метотрексатом (>15 мг в неделю); I и III триместры беременности; период лактации (грудного вскармливания); детский и подростковый возраст до 18 лет; повышенная чувствительность к ацетилсалициловой кислоте и другим НПВС.

С осторожностью

Подагра, гиперурикемия, указания в анамнезе на язвенные поражения ЖКТ или кровотечения из ЖКТ, почечная и/или печеночная недостаточность, бронхиальная астма, сенная лихорадка, полипоз носа, аллергические состояния, II триместр беременности.

Возраст до 18 лет, беременность и период грудного вскармливания, пациенты с нарушением функции почек средней и тяжелой степени (СКФ < 60 мл/мин), пациенты с нарушением функции печени умеренной и тяжелой степени (класс В и С по Чайлд-Пью).

С осторожностью

Пациенты с тяжелой анемией и панцитопенией, одновременный прием с препаратами, метаболизм которых происходит с участием изоферментов CYP2B6 и CYP3A4 цитохрома Р450, пациенты с нарушением функции печени легкой степени (класс А по Чайлд-Пью).

Аллергические реакции: часто - крапивница, отек Квинке; иногда - анафилактические реакции.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - изжога; часто - тошнота, рвота; иногда - болевые ощущения в области живота, язвы слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки, желудочно-кишечные кровотечения; редко - перфорация язвы желудка или двенадцатиперстной кишки, повышение активности печеночных ферментов; очень редко - стоматит, эзофагит, эрозивные поражения верхних отделов ЖКТ, стриктуры, колит, синдром раздраженного кишечника.

Со стороны дыхательной системы: часто - бронхоспазм.

Со стороны системы кроветворения: очень часто - повышенная кровоточивость; редко - анемия; очень редко - гипопротромбинемия, тромбоцитопения, нейтропения, апластическая анемия, эозинофилия, агранулоцитоз.

Со стороны нервной системы: иногда - головокружение, сонливость; часто - головная боль, бессонница; редко - шум в ушах, кровоизлияние в мозг.

Инфекционные и паразитарные заболевания: часто - простой герпес; нечасто - генитальный герпес, герпес ротовой полости, грибковая инфекция.

Со стороны крови и лимфатической системы: часто - лейкопения, нейтропения.

Со стороны эндокринной системы: нечасто - аутоиммунный тиреоидит.

Со стороны психики: часто - расстройство сна, депрессивные состояния (подавленное настроение), тревожность, апатия, раздражительность; нечасто - агрессия, изменение настроения, нарушение внимания, навязчивые мысли, ночные кошмары.

Со стороны нервной системы: очень часто - головная боль; часто - головокружение, необычные сновидения, сонливость; нечасто - снижение концентрации внимания, нарушение памяти, бессонница, снижение качества сна, нарушение вкусовой чувствительности, парестезия.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: нечасто - гиперакузия, шум в ушах.

Со стороны дыхательной системы: нечасто - кашель, одышка, боль в ротоглотке, ринорея, расстройство обоняния.

Со стороны ЖКТ: часто - тошнота, диарея, сухость во рту. рвота; нечасто - дискомфорт в животе, боль в животе, отрыжка, глоссалгия, колит.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - сыпь, зуд; нечасто - выпадение волос, фурункулез.

Со стороны костно-мышечной системы: нечасто - артралгия.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: часто - протеинурия легкой степени, полиурия; нечасто - уролитиаз, лейкоцигурия.

Со стороны половых органов и молочной железы: нечасто - задержка менструации, полименорея, сексуальная дисфункция.

Местные реакции: часто - астения, слабость, снижение аппетита, повышение температуры тела; нечасто - боль в груди.

Лабораторные и инструментальные данные: очень часто - повышение ГГТ; часто - повышение активности АЛТ, повышение КФК, повышение уровня глюкозы крови; нечасто - повышение ACT, повышение АД, снижение веса.

НПВС, антиагрегантное средство. В основе механизма действия ацетилсалициловой кислоты лежит необратимое ингибирование фермента ЦОГ-1, в результате чего блокируется синтез тромбоксана А₂ и подавляется агрегация тромбоцитов. Считается, что ацетилсалициловая кислота имеет и другие механизмы подавления агрегации тромбоцитов, что расширяет область ее применения при различных сосудистых заболеваниях.

Ацетилсалициловая кислота в более высоких дозах обладает также противовоспалительным, анальгезирующим и жаропонижающим действием.

Противовирусное (ВИЧ) средство.

Обладает широким спектром антивирусной активности к различным штаммам и клиническим изолятам ВИЧ инфекции, в том числе устойчивым к другим ненуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы (ННИОТ).

Элсульфавирин специфически ингибирует ДНК-полимеразную активность ВИЧ-ОТ in vitro, в том числе с мутациями V106A, G190A, L100I/K103N и K103N/Y181C. Перекрестная резистентность лекарственного средства с другими ННИОТ в экспериментах in vitro не наблюдалась.

При приеме внутрь быстро абсорбируется преимущественно из проксимального отдела тонкой кишки и в меньшей степени из желудка. Присутствие пищи в желудке значительно изменяет всасывание ацетилсалициловой кислоты. Биодоступность ацетилсалициловой кислоты составляет около 70%, но эта величина характеризуется значительной индивидуальной вариабельностью из-за пресистемного гидролиза в слизистых оболочках ЖКТ и в печени с образованием под действием ферментов салициловой кислоты. Биодоступность салициловой кислоты составляет 80-100%. Метаболизируется в печени путем гидролиза с образованием салициловой кислоты с последующей конъюгацией с глицином или глюкуронидом. Концентрация салицилатов в плазме крови вариабельна.

Около 80% салициловой кислоты связывается с белками плазмы крови. Салицилаты легко проникают во многие ткани и жидкости организма, в т.ч. в спинномозговую, перитонеальную и синовиальную жидкости. В небольших количествах салицилаты обнаруживаются в мозговой ткани, следы - в желчи, поте, кале. Быстро проникает через плацентарный барьер, в небольших количествах выделяется с грудным молоком.

Выводится преимущественно путем активной секреции в канальцах почек в неизмененном виде (60%) и в виде метаболитов. Выведение неизмененного салицилата зависит от pH мочи (при подщелачивании мочи возрастает ионизирование салицилатов, ухудшается их реабсорбция и значительно увеличивается выведение). T_1/2 ацетилсалициловой кислоты составляет приблизительно 15 мин. T_1/2 салицилата при приеме в невысоких дозах составляет 2-3 ч, с увеличением дозы (>3 г) может возрастать до 15-30 ч в результате насыщения ферментных систем.

После приема внутрь быстро всасывается в системный кровоток. C_max активного метаболита при однократном приеме в дозе 20 мг составляет в среднем 98 нг/мл и достигается в течение 3.5 часов. При многократном приеме лекарственного средства в дозе 20 мг/сут C_max активного метаболита в плазме крови составляет 164 нг/мл и достигается за 7-8 дней.

Прием пищи снижает степень абсорбции лекарственного средства, что приводит к уменьшению C_max активного метаболита в 4-5 раз и коэффициента вариации для AUC в 1.5-2 раза. При этом увеличение времени достижения C_max в 2 раза свидетельствует о замедлении всасывания. В связи с этим лекарственное средство рекомендовано принимать натощак за 15 минут до еды.

Активный метаболит депонируется в форменных элементах крови, где его содержание значительно выше, чем в плазме. Значение C_max активного метаболита в форменных элементах крови составляет 1041 нг/мл и достигается через 6 дней приема лекарственного средства в дозе 20 мг/сут.

Метаболическая стабильность элсульфавирина в микросомах печени и гепатоцитах крыс, собак, обезьян и человека оценивалась как достаточно низкая, во фракции S9 элсульфавирин быстро превращался в активный метаболит.

Метаболическая стабильность активного метаболита в микросомах печени и гепатоцитах крыс, собак, обезьян и человека оценивалась как достаточно высокая, что свидетельствует о его незначительном уровне метаболизма. Основными его метаболитами в гепатоцитах были продукты гидроксилирования с последующим глюкуронированием, а также кислота и аминосульфонамид.

Лекарственное средство практически не оказывает ингибирующего действия на изоформы цитохрома Р450 (CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4) в концентрациях > 50 мкмоль в микросомах печени человека.

Лекарственное средство является индуктором экспрессии мРНК изоферментов CYP2B6 и CYP3A4, а также сильно индуцирует активность CYP3A4. Степень индукции фермента CYP3A4 и экспрессии мРНК активным метаболитом существенно превышает индуцирующее действие эфавиренза и рифампицина. Максимальный индуцирующий эффект активного метаболита лекарственного средства на CYP3A4 в концентрации 0.1 мкмоль был сопоставим с эфавирензом и рифампицином в концентрации 10 мкмоль.

В связи с этим, его следует применять с осторожностью совместно с лекарственными средствами, метаболизм которых происходит с участием изоформ CYP2B6 и CYP3A4 цитохрома Р450.

Элсульфавирин выводится преимущественно с желчью в виде глюкуронидов метаболитов. T_1/2 активного метаболита из плазмы крови составляет 7-9 дней.

Противопоказана к применению в I и III триместрах беременности. Во II триместре беременности возможен разовый прием по строгим показаниям.

Обладает тератогенным действием: при применении в I триместре приводит к развитию расщепления верхнего неба, в III триместре - вызывает торможение родовой деятельности (ингибирование синтеза простагландинов), преждевременное закрытие артериального протока у плода, гиперплазию легочных сосудов и гипертензию в малом круге кровообращения.

Ацетилсалициловая кислота выделяется с грудным молоком, что повышает риск возникновения кровотечений у ребенка вследствие нарушения функции тромбоцитов, поэтому не следует применять ацетилсалициловую кислоту у матери в период лактации.

Применять с осторожностью во избежание риска обострения хронических заболеваний.

Ацетилсалициловая кислота может провоцировать бронхоспазм, а также вызывать приступы бронхиальной астмы и другие реакции повышенной чувствительности. Факторами риска являются наличие бронхиальной астмы в анамнезе, сенной лихорадки, полипоза носа, хронических заболеваний дыхательной системы, а также аллергических реакций (например, кожные реакции, зуд, крапивница) на другие препараты.

Ацетилсалициловая кислота может вызвать кровотечения различной степени выраженности во время и после хирургических вмешательств.

За несколько дней до планируемого хирургического вмешательства следует оценить риск развития кровотечения по сравнению с риском развития ишемических осложнений у пациентов, принимающих низкие дозы ацетилсалициловой кислоты. Если риск развития кровотечения значительный, прием ацетилсалициловой кислоты должен быть временно прекращен.

Сочетание ацетилсалициловой кислоты с антикоагулянтами, тромболитиками и антитромбоцитарными препаратами сопровождается повышенным риском развития кровотечений.

Прием ацетилсалициловой кислоты в низких дозах может спровоцировать развитие подагры у предрасположенных лиц (имеющих сниженную экскрецию мочевой кислоты).

Сочетание ацетилсалициловой кислоты с метотрексатом сопровождается повышенной частотой развития побочных эффектов со стороны органов кроветворения.

Прием ацетилсалициловой кислоты в высоких дозах оказывает гипогликемический эффект, что необходимо иметь в виду при назначении ее пациентам с сахарным диабетом, получающим гипогликемические средства для приема внутрь и инсулин.

При сочетанном применении системных ГКС и салицилатов следует помнить, что во время лечения концентрация салицилатов в крови снижена, а после отмены системных ГКС возможна передозировка салицилатов.

Не рекомендуется сочетание ацетилсалициловой кислоты с ибупрофеном у пациентов с повышенным риском сердечно-сосудистых заболеваний: при одновременном применении с ибупрофеном отмечается уменьшение антиагрегантного действия ацетилсалициловой кислоты в дозах до 300 мг, что приводит к снижению кардиопротекторных эффектов ацетилсалициловой кислоты.

Превышение дозы ацетилсалициловой кислоты более рекомендуемых терапевтических доз сопряжено с риском желудочно-кишечного кровотечения.

При длительном применении ацетилсалициловой кислоты в низких дозах в качестве антиагрегантной терапии необходима осторожность у пациентов пожилого возраста в связи с риском развития желудочно-кишечного кровотечения.

При одновременном приеме ацетилсалициловой кислоты с этанолом повышен риск повреждения слизистой оболочки ЖКТ и удлинения времени кровотечения.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения препаратами ацетилсалициловой кислоты пациенты должны соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и занятиях потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Пациентов необходимо предупредить о том, что современные антиретровирусные средства не излечивают ВИЧ инфекцию и не предотвращают передачу ВИЧ инфекции другим людям с кровью или при половых контактах. Во время лечения пациенты должны продолжать соблюдать соответствующие меры предосторожности.

Лекарственное средство не применяют в качестве монотерапии для лечения ВИЧ инфекции (может привести к развитию устойчивости вируса) или в качестве единственного препарата, добавленного к неэффективному лечению. Лечение должен проводить врач, обладающий достаточным опытом терапии ВИЧ инфекции.

Учитывая тропность активного метаболита к форменным элементам крови, необходимо с осторожностью назначать пациентам с тяжелой анемией и панцитопенией.

Если прием какого-либо антиретровирусного средства в составе комбинированной APT отменяется в связи с подозрением на непереносимость, необходимо рассмотреть возможность одновременной отмены всех антиретровирусных препаратов. Прием всех отмененных антиретровирусных препаратов должен быть возобновлен сразу после исчезновения симптомов непереносимости. Не рекомендуется прерываемая монотерапия и последовательное повторное назначение антиретровирусных препаратов из-за повышения вероятности появления резистентного к терапии вируса.

Прием пищи влияет на кинетику всасывания лекарственного средства, значительно снижая степень его абсорбции, поэтому прием рекомендован натощак.

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом в начале комбинированной APT возможно появление воспалительной реакции в ответ на активацию возбудителей бессимптомных или остаточных оппортунистических инфекций, что может привести к серьезным клиническим состояниям или усилению симптоматики. Обычно эти реакции возникают в течение первых недель или месяцев после начала комплексной APT. Типичными примерами являются цитомегаловирусный ретинит, генерализованная и/или очаговая микобактериальная инфекция и пневмония, вызванная Pneumocystis jiroveci (Р.carinii). Появление любых симптомов воспаления требует обследования и, при необходимости, лечения. Аутоиммунные заболевания (такие как болезнь Грейвса) также наблюдались на фоне восстановления иммунитета, однако время первичных проявлений варьировало и заболевание могло возникать через много месяцев после начала терапии.

На фоне проводимой APT может наблюдаться увеличение массы тела и повышение концентрации глюкозы и липидов в крови. Данные изменения частично могут быть связаны с самим заболеванием и образом жизни. В некоторых случаях доказано влияние проводимой терапии на повышение концентрации липидов, но нет убедительных данных свидетельствующих о влиянии терапии на увеличение массы тела. Мониторинг концентрации глюкозы и липидов в крови следует проводить, руководствуясь рекомендациями по лечению ВИЧ инфекции. Нарушения липидного обмена необходимо корректировать в случае клинической необходимости.

Комбинированная APT ассоциирована с перераспределением подкожно-жировой клетчатки тела (липодистрофия) у ВИЧ-инфицированных пациентов. Отдаленные последствия этого явления пока неизвестны и механизм его развития изучен недостаточно. Предполагается связь висцерального липоматоза с применением ингибиторов протеазы ВИЧ и липоатрофии с применением НИОТ. Повышенный риск развития липодистрофии может быть обусловлен как индивидуальными факторами, такими как пожилой возраст, так и факторами, связанными с приемом препаратов, такими как продолжительная APTи связанные с ней метаболические нарушения. В связи с этим при клиническом обследовании пациента следует проводить физикальное обследование, обращая внимание на перераспределение подкожно-жировой клетчатки, а также определять концентрацию липидов в сыворотке крови и концентрацию глюкозы в плазме крови натощак. Нарушения должны корректироваться в соответствии с клиническими проявлениями.

Этиология остеонекроза признана многофакторной (включая применение глюкокортикостероидов, злоупотребление алкоголем, тяжелую иммуносупрессию, повышенный индекс массы тела), случаи остеонекроза наблюдались преимущественно у пациентов с длительной ВИЧ инфекцией и/или у пациентов, длительно получавших комбинированную APT. Пациенты должны незамедлительно обратиться к врачу при появлении болей в суставах, снижении подвижности суставов или трудностях при ходьбе.

При одновременном применении антациды, содержащие магния и/или алюминия гидроксид, замедляют и уменьшают всасывание ацетилсалициловой кислоты.

При одновременном применении блокаторов кальциевых каналов, средств, ограничивающих поступление кальция или увеличивающих выведение кальция из организма, повышается риск развития кровотечений.

При одновременном применении с ацетилсалициловой кислотой усиливается действие гепарина и непрямых антикоагулянтов, гипогликемических средств производных сульфонилмочевины, инсулинов, метотрексата, фенитоина, вальпроевой кислоты.

При одновременном применении с ГКС повышается риск ульцерогенного действия и возникновения желудочно-кишечных кровотечений.

При одновременном применении снижается эффективность диуретиков (спиронолактона, фуросемида).

При одновременном применении других НПВС повышается риск развития побочных эффектов. Ацетилсалициловая кислота может уменьшать концентрации в плазме крови индометацина, пироксикама.

При одновременном применении с препаратами золота ацетилсалициловая кислота может индуцировать повреждение печени.

При одновременном применении снижается эффективность урикозурических средств (в т.ч. пробенецида, сульфинпиразона, бензбромарона).

При одновременном применении ацетилсалициловой кислоты и алендроната натрия возможно развитие тяжелого эзофагита.

При одновременном применении гризеофульвина возможно нарушение абсорбции ацетилсалициловой кислоты.

Описан случай спонтанного кровоизлияния в радужную оболочку при приеме экстракта гинкго билоба на фоне длительного применения ацетилсалициловой кислоты в дозе 325 мг/сут. Полагают, что это может быть обусловлено аддитивным ингибирующим действием на агрегацию тромбоцитов.

При одновременном применении дипиридамола возможно увеличение С_max салицилата в плазме крови и AUC.

При одновременном применении с ацетилсалициловой кислотой повышаются концентрации дигоксина, барбитуратов и солей лития в плазме крови.

При одновременном применении салицилатов в высоких дозах с ингибиторами карбоангидразы возможна интоксикация салицилатами.

Ацетилсалициловая кислота в дозах менее 300 мг/сут оказывает незначительное влияние на эффективность каптоприла и эналаприла. При применении ацетилсалициловой кислоты в высоких дозах возможно уменьшение эффективности каптоприла и эналаприла.

При одновременном применении кофеин повышает скорость всасывания, концентрацию в плазме крови и биодоступность ацетилсалициловой кислоты.

При одновременном применении метопролол может повышать С_max салицилата в плазме крови.

При применении пентазоцина на фоне длительного приема ацетилсалициловой кислоты в высоких дозах имеется риск развития тяжелых побочных реакций со стороны почек.

При одновременном применении фенилбутазон уменьшает урикозурию, вызванную ацетилсалициловой кислотой.

При одновременном применении этанол может усиливать действие ацетилсалициловой кислоты на ЖКТ.

Антиретровирусные средства

В рамках клинического исследования 3 фазы лекарственное средство применяется в составе комплексной APT с фиксированной комбинацией 2 НИОТ - тенофовир и эмтрицитабин. Данная комбинация хорошо переносилась пациентами.

В клиническом исследовании по оценке межлекарственного взаимодействия изучено применение элсульфавирина в комбинации с ингибиторами протеазы ВИЧ дарунавиром и ритонавиром, а также ингибитором интегразы ралтегравиром. В целом совместный прием лекарственных средств переносился хорошо. Назначение атазанавира после завершения терапии элсульфавирином в другом клиническом исследовании приводило к развитию тяжелых нежелательных реакций со стороны ЖКТ (тошнота, рвота), характерных для атазанавира.

Элсульфавирин индуцирует активность изоферментов CYP2B6 и CYP3A4 и может снижать концентрацию в плазме и, следовательно, уменьшать активность лекарственных средств, являющихся субстратами данных изоферментов. Совместный прием данных лекарственных средств должен проводиться с осторожностью.

Субстраты изоферментов CYP2B6 и CYP3A4, активность которых может быть снижена при совместном приеме с элсульфавирином

Субстраты CYP2B6 и CYP3A4:

иммуносупрессоры (циклоспорин, такролимус, сиролимус);

химиотерапевтические средства (доцетаксел, тамоксифен, паклитаксел, циклофосфамид, доксорубицин, эрлотиниб, этопозид, ифосфамид, тенипозид, винбластин, винкристин, виндезин, иматиниб, сорафениб, сунитиниб, вемурафениб, темсиролимус, анастрозол, генфатиниб);

азольные противогрибковые средства (кетоконазол, итраконазол);

макролиды (кларитромицин, эритромицин, телитромицин; кроме азитромицина);

трициклические антидепрессанты (амитриптилин, кломипрамин, имипрамин, циклобензаприн);

селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (циталопрам, норфлуоксетин, сертралин);

другие антидепрессанты (миртазапин, нефазодон, ребоксетин, венлафаксин, тразодон);

антипсихотики (галоперидол, арипипразол, рисперидон, зипрасидон, пимозид);

опиодные анальгетики (алфентанил, бупренорфин, кодеин, фентанил, гидрокодон, метадон, левацетилметадол, трамадол);

бензодиазепины (алпразолам, мидазолам, триазолам, диазепам);

снотворные средства (зопиклон, залеплон, золпидем);

статины (аторвастатин, ловастатин, симвастатин, церивастатин; кроме правастатина и розувастатина);

блокаторы кальциевых каналов (дилтиазем, фелодипин, нифедипин, верапамил, амлодипин, лерканидипин, нитрендипин, нисолдипин, бепридил);

антиаритмики (амиодарон, дронедарон, хинидин);

ингибиторы ФДЭ5 (силденафил, тадалафил);

агонисты и антагонисты половых гормонов (финастерид, эстрадиол, прогестерон, этинилэстрадиол, тестостерон, торемифен, бикалутамид);

антагонисты гистаминовых Н₁-рецепторов (терфенадин, астемизол, хлорфенамин);

ингибиторы протеазы ВИЧ (индинавир, ритонавир, саквинавир, нелфинавир);

некоторые ГКС (будесонид, гидрокортизон, дексаметазон).

Другие субстраты CYP2B6:

бупропион, вальпроевая кислота, метоксетамин, пропофол, эфавиренз.

Другие субстраты CYP3A4:

апрепитант, буспирон, варфарин, дапсон, домперидон, донепезил, кофеин, клопидогрел, лидокаин, монтелукаст, натеглинид, невирапин, омепразол, ондансетрон, пропранолол, салметерол, цизаприд, эплеренон, алкалоиды спорыньи (эрготамин, дигидроэрготамин, эргоновин, метилэргоновин).