Атрипла и Хлое

Лечение ВИЧ-1 инфекции у взрослых пациентов, получавших комбинированную антиретровирусную терапию более 3 месяцев и имеющих на фоне нее в крови уровень РНК ВИЧ-1 менее 50 копий/мл.

• контрацепция у женщин с явлениями андрогенизации.

Андрогензависимые заболевания у женщин:

• угри, особенно их выраженные формы, сопровождающиеся себореей, воспалительными явлениями с образованием узлов (папулезно-пустулезные угри, узелково-кистозные угри);
• андрогенная алопеция;
• легкие формы гирсутизма.

Препарат принимают внутрь.

Рекомендуемая доза препарата - 1 таб./сут.

Рекомендуется принимать препарат натощак, поскольку прием пищи может увеличить экспозицию эфавиренза и привести к увеличению частоты нежелательных лекарственных реакций. Для улучшения переносимости эфавиренза в связи с возможными нежелательными реакциями со стороны нервной системы рекомендуется применять препарат перед сном.

В случае необходимости коррекции дозы или прекращения приема одного из компонентов препарата пациента следует перевести на прием эфавиренза, эмтрицитабина или тенофовира в виде монопрепаратов. При прекращении терапии препаратом необходимо учитывать такие особенности, как длительный Т_1/2 эфавиренза и продолжительный Т_1/2 эмтрицитабина и тенофовира из внутриклеточного пространства. Ввиду индивидуальной вариабельности выведения препарата у пациентов и возможного развития резистентности, следует соблюдать клинические рекомендации, утвержденные для лечения ВИЧ-инфекции, а также учитывать причины отмены терапии.

При необходимости одновременного применения препарата с рифампицином у пациентов с массой тела 50 кг и выше может потребоваться дополнительное применение эфавиренза в дозе 200 мг/сут (до 800 мг).

Коррекция дозы препарата у пациентов пожилого возраста (старше 65 лет) не требуется, но применение препарата рекомендуется с осторожностью, поскольку в данной группе пациентов высока вероятность почечной и печеночной недостаточности.

У пациентов с нарушением функции почек средней и тяжелой степени может потребоваться увеличение интервала между приемом эмтрицитабина и тенофовира, что не может быть достигнуто при лечении комбинированным лекарственным препаратом. У пациентов с нарушением функции почек легкой степени коррекции дозы препарата не требуется.

У пациентов с нарушением функции печени легкой степени (класс А по шкале Чайлд-Пью) лечение препаратом может проводиться без коррекции рекомендованной дозы.

Эффективность и безопасность применения препарата у детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлена.

Препарат следует принимать внутрь по 1 таб./сут. Таблетку принимают, не разжевывая, и запивают небольшим количеством жидкости. Прием препарата рекомендуется производить в одно и то же время, предпочтительно после завтрака или ужина.

При отсутствии приема каких-либо гормональных контрацептивных препаратов в предыдущем месяце

Прием Хлое начинают в 1-й день цикла (т.е. в первый день менструального кровотечения), используя таблетку соответствующего дня недели из календарной упаковки. Допускается начало приема на 2-5 день менструального цикла, но в этом случае рекомендуется дополнительно использовать барьерный метод контрацепции в течение первых 7 дней приема драже из первой упаковки.

Ежедневный прием препарата осуществляют, используя таблетки из календарной упаковки последовательно по направлению нанесенной на фольгу стрелки, пока не будут приняты все таблетки. После окончания приема всех 21 таблеток желто-оранжевого цвета из календарной упаковки, необходимо в последующие 7 дней принимать оставшиеся таблетки белого цвета. В течение последних 7 дней лечебного цикла (28 дней), должно возникнуть менструальноподобное кровотечение (в результате отмены лечения). Менструальноподобное кровотечение обычно начинается через 2-3 дня после 21-го дня цикла лечения препаратом. Следующую упаковку необходимо начинать на следующий день после полностью завершенного приема таблеток из предыдущей упаковки, независимо от того, продолжается кровотечение или нет.

При переходе с комбинированных контрацептивных препаратов (пероральных контрацептивов (КОК), вагинального кольца или контрацептивного пластыря)

Прием препарата Хлое следует начинать на следующий день после приема последней активной таблетки предыдущего препарата, но ни в коем случае не позднее следующего дня после обычного 7-дневного перерыва в приеме (для препаратов, содержащих 21 таблетку). Далее по описанной выше схеме.

Если пациентка принимала предыдущий контрацептив ежедневно в течение 28 дней, прием препарата Хлое следует начать после приема последней неактивной таблетки. Прием препарата Хлое следует начинать в день удаления вагинального кольца или контрацептивного пластыря, но не позднее дня, когда должно быть введено новое кольцо или наклеен новый пластырь.

При переходе с контрацептивов, содержащих только гестагены ("мини-пили", инъекционные формы, имплантаты, высвобождающий гестаген внутриматочный контрацептив)

При переходе с "мини-пили" прием препарата Хлое можно начать применять без перерыва.

При использовании инъекционных форм контрацептивов прием препарата Хлое следует применять со дня, когда должна быть сделана следующая инъекция.

При переходе с имплантата Хлое следует применять уже в день его удаления.

Во всех случаях необходимо использовать дополнительно барьерный метод контрацепции в течение первых 7 дней приема препарата.

После аборта в I триместре беременности женщина может начать применение Хлое немедленно. В этом случае нет необходимости в дополнительных методах контрацепции.

После родов при отсутствии грудного вскармливания или аборта во II триместре беременности прием препарата следует начинать на 21-28 день. Если прием начат позднее, необходимо использовать дополнительно барьерный метод контрацепции в течение первых 7 дней применения препарата.

Если женщина жила половой жизнью в период между родами или абортом, то перед началом приема препарата Хлое , следует прежде исключить беременность или необходимо дождаться первой менструации.

Прием пропущенных таблеток

Пропущенную таблетку следует принять как можно скорее, следующую таблетку - в обычное время. При опоздании <12 ч надежность контрацепции не снижается. Если опоздание в приеме таблетки составило >12 ч, надежность контрацепции может быть снижена. Чем больше таблеток пропущено и чем ближе пропуск к 7-дневному перерыву в приеме таблеток, тем больше вероятность беременности. При этом можно руководствоваться следующими двумя основными правилами:

• прием препарата никогда не должен быть прерван более чем на 7 дней;
• для достижения адекватного подавления гипоталамо-гипофизарно-яичниковой регуляции требуется 7 дней непрерывного приема препарата.

Соответственно могут быть даны следующие рекомендации, если опоздание в приеме таблеток составило более 12 ч (интервал с момента приема последней таблетки больше 36 ч).

Первая неделя приема препарата

Женщина должна принять последнюю пропущенную таблетку как можно скорее, как только вспомнит (даже если это означает прием двух таблеток одновременно). Следующую таблетку следует принимать в обычное время. Дополнительно следует использовать барьерный метод контрацепции в течение следующих 7 дней. Если половой контакт имел место в течение недели перед пропуском таблетки, необходимо учитывать вероятность наступления беременности.

Вторая неделя приема препарата

Женщина должна принять последнюю пропущенную таблетку как можно скорее, как только вспомнит (даже если это означает прием двух таблеток одновременно). Следующую таблетку следует принимать в обычное время.

При условии, что женщина принимала таблетки правильно в течение 7 дней, предшествующих первой пропущенной таблетке, нет необходимости в использовании дополнительных контрацептивных мер. В противном случае, а также при пропуске двух и более таблеток необходимо дополнительно использовать барьерные методы контрацепции (например, презерватив) в течение 7 дней.

Третья неделя приема препарата

Риск беременности повышается из-за предстоящего перерыва в приеме таблеток, однако, если в течение 7 дней, предшествующих первой пропущенной таблетке, все таблетки принимались правильно, нет необходимости использовать дополнительные контрацептивные методы.

1. Женщина должна принять последнюю пропущенную таблетку как можно скорее, как только вспомнит (даже если это означает прием двух таблеток одновременно). Следующие таблетки принимают в обычное время, пока не закончатся таблетки из текущей упаковки. Следующую упаковку следует начать сразу же. Кровотечение "отмены" маловероятно, пока не закончатся таблетки из второй упаковки, но могут отмечаться мажущие выделения и "прорывные" кровотечения во время приема таблеток.

2. Женщина может также прервать прием таблеток из текущей упаковки. Затем она должна сделать перерыв на 7 дней, включая день пропуска таблетки и затем начать прием таблеток из новой упаковки. Если женщина пропустила прием таблетки, и затем во время перерыва в приеме у нее нет кровотечения "отмены", необходимо исключить беременность.

Рекомендации при желудочно-кишечных расстройствах

Если у женщины была рвота в пределах от 3 до 4 ч после приема препарата, абсорбция активных веществ может быть неполной. В этом случае необходимо ориентироваться на рекомендации при пропуске таблетки.

Изменение дня менструальноподобного кровотечения

Для того чтобы отсрочить начало менструальноподобного кровотечения, женщина должна продолжить прием таблеток из новой упаковки препарата сразу после того, как приняты все таблетки из предыдущей упаковки, без перерыва в приеме. Таблетки из этой новой упаковки можно принимать так долго, как желает женщина (до тех пор, пока упаковка не закончится). На фоне приема препарата из второй упаковки у женщины могут отмечаться мажущие выделения или "прорывные" маточные кровотечения. Возобновить прием препарата Хлое из новой пачки следует после обычного 7-дневного перерыва.

Для того чтобы перенести день начала менструальноподобного кровотечения на другой день недели, женщине следует укоротить ближайший перерыв в приеме таблеток на столько дней, на сколько она хочет. Чем короче интервал, тем выше риск, что у нее не будет кровотечения "отмены" и в дальнейшем будут мажущие кровянистые выделения и "прорывные" кровотечения во время приема второй упаковки (так же как в случае, когда она хотела бы отсрочить начало менструальноподобного кровотечения).

При лечении гиперандрогенных состояний

Длительность приема определяется тяжестью заболевания. После исчезновения симптомов рекомендуется принимать препарат, по крайней мере, еще 3-4 месяца. В случае появления рецидива через несколько недель или месяцев после завершения курса можно провести повторную терапию препаратом Хлое . В случае возобновления приема препарата (после 4-недельного перерыва и более) следует учитывать повышенный риск ВТЭ.

Дети и подростки

Препарат Хлое показан только после наступления менархе.

Пациентки в постменопаузе

Препарат Хлое не показан после наступления менопаузы.

Нарушения функции печени

Препарат Хлое противопоказан женщинам с тяжелыми заболеваниями печени до тех пор, пока показатели функции печени, не придут в норму.

Нарушения функции почек

Препарат Хлое специально не изучался у пациенток с нарушениями со стороны почек. Имеющиеся данные не предполагают коррекцию дозы в таких случаях.

Тяжелое нарушение функции печени (класс С по классификации Чайлд-Пью); одновременный прием терфенадина, астемизола, цизаприда, мидазолама, триазолама, пимозида, бепридила, алкалоидов спорыньи (например, эрготамина, дигидроэрготамина. эргоновина, метилэргоновина); одновременный прием вориконазола; одновременный прием с препаратами растительного происхождения, на основе зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum); повышенная чувствительность к тенофовиру, эмтрицитабину, эфавирензу или любому другому компоненту препарата.

С осторожностью: сахарный диабет; почечная недостаточность; психические заболевания в анамнезе; указания на судороги в анамнезе; указания на заболевание печени в анамнезе, в т.ч. хронический активный гепатит В или С; пациенты пожилого возраста (старше 65 лет); одновременное применение других лекарственных препаратов, обладающих нефротоксическим действием (аминогликозиды, амфотерицин В, фоскарнет натрия, ганцикловир, пентамидин, ванкомицин, цидофовир, интерлейкин-2); одновременное применение других лекарственных препаратов, если требуется коррекция дозы комбинированного препарата или других препаратов (лекарственные препараты, содержащие диданозин для лечения ВИЧ-инфекции; другие препараты для лечения ВИЧ-инфекции, в т.ч. ингибиторы протеазы (дарунавир, индинавир, лопинавир/ритонавир, ритонавир, или комбинация ритонавира и атазанавира или саквинавир), и маравирок; лекарственные препараты для лечения вирусного гепатита С (боцепревир, телапревир); гиполипидемические лекарственные средства (аторвастатин, правастатин, симвастатин); противосудорожные лекарственные препараты (карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал); средства для лечения бактериальных инфекций, включая туберкулез и СПИД, ассоциированные с активацией комплекса микобактерий avium (кларитромицин, рифабутин, рифампицин); противогрибковые препараты (итраконазол или позаконазол); средства для лечения малярии (атовахон/прогуанил или артеметер/лумефантрин); гормональные контрацептивные препараты (пероральные, парентеральные лекарственные формы и имплантаты); метадон для лечения опиатной зависимости; сертралин для лечения депрессии; бупропион для отказа от табакокурения и лечения депрессии; блокаторы медленных кальциевых каналов (дилтиазем); иммуносупрессанты для профилактики реакций отторжения трансплантата, такие как циклоспорин, сиролимус или такролимус; варфарин или аценокумарол для снижения риска тромбозов; экстракты гинкго двулопастного (лекарственные препараты растительного происхождения).

• одновременное применение с другими гормональными контрацептивами;
• тромбозы и тромбоэмболии, в т.ч. в анамнезе (тромбозы глубоких вен, тромбоэмболия легочной артерии, инфаркт миокарда, цереброваскулярные нарушения, например, инсульт);
• состояния, предшествующие тромбозу (в т.ч. транзиторные ишемические атаки, стенокардия);
• множественные или выраженные факторы риска венозного или артериального тромбоза (в т.ч. осложненные пороки клапанного аппарата сердца, фибрилляция предсердий, заболевания сосудов головного мозга или коронарных артерий; неконтролируемая артериальная гипертензия, тяжелая дислипопротеинемия, подострый бактериальный эндокардит, длительная иммобилизация, оперативные вмешательства на нижних конечностях, нейрохирургические операции, обширные травмы, курение в возрасте старше 35 лет, ожирение с ИМТ более 30 кг/м²);
• выявленная наследственная или приобретенная предрасположенность к венозному или артериальному тромбозу,
  например резистентность к активированному протеину С (АПС), дефицит антитромбина III, дефицит протеина С, дефицит протеина S, гипергомоцистеинемия и наличие антифосфолипидных антител (антикардиолипиновых антител, волчаночного антикоагулянта);
• сахарный диабет с диабетической ангиопатией;
• тяжелые заболевания печени в настоящее время или в анамнезе или выраженные нарушения функции печени не ранее чем через 6 месяцев после нормализации показателей функции печени;
• опухоли печени (доброкачественные и злокачественные);
• гормонозависимые злокачественные опухоли или подозрение на них, в т.ч. опухоли молочной железы или половых органов (в т.ч. в анамнезе);
• кровотечения из влагалища неясной этиологии;
• панкреатит с выраженной гипертриглицеридемией (в т.ч. в анамнезе);
• наличие в анамнезе мигрени, которая сопровождалась очаговой неврологической симптоматикой;
• беременность или подозрение на нее;
• период грудного вскармливания;
• врожденные гипербилирубинемии (синдромы Жильбера, Дубина-Джонсона и Ротора);
• возраст старше 40 лет;
• гиперпролактинемия;
• непереносимость лактозы, дефицит лактазы, синдром мальабсорбции глюкозы/галактозы;
• повышенная чувствительность к компонентам препарата.

Если какие-либо из этих состояний развиваются впервые на фоне приема Хлое , препарат следует немедленно отменить.

Препарат Хлое не предназначен для применения у мужчин.

С осторожностью следует применять Хлое при эпилепсии, депрессии, язвенном колите, заболеваниях печени и желчного пузыря, миоме матки, мастопатии, хорее, тетании, порфирии, рассеянном склерозе, варикозном расширении вен, туберкулезе, заболеваниях почек, в подростковом возрасте (без регулярных овуляторных циклов), дислипопротеинемии, серповидно-клеточной анемии, идиопатической желтухе или зуде во время предшествующей беременности, отосклерозе с ухудшением слуха во время предшествующей беременности.

Профиль безопасности комбинированного применения эфавиренза, эмтрицитабина и тенофовира изучали у 460 пациентов, при приеме в лекарственной форме комбинированного препарата или в виде монокомпонентных препаратов. Побочное действие комбинированной терапии в целом не отличалось от соответствующих результатов терапии отдельными препаратами.

Наиболее часто встречающиеся нежелательные лекарственные реакции, вероятно и возможно связанные с приемом препарата, относятся к нарушениям психики (16%), нарушениям со стороны нервной системы (13%), нарушениям со стороны ЖКТ (7%).

Имеются сообщения о тяжелых кожных реакциях, включая синдром Стивенса-Джонсона и многоформную эритему; нейропсихических реакциях (тяжелая депрессия, завершенное самоубийство, склонность к психозу, судороги); нарушениях функции печени; панкреатите и лактатацидозе (в отдельных случаях со смертельным исходом).

Также сообщалось о нарушении функции почек, почечной недостаточности и тубулоинтерстициальной нефропатии (в т.ч. синдроме Фанкони), в отдельных случаях приводящих к нарушению структуры костной ткани (повышенный риск переломов костей). Пациентам, принимающим препарат, рекомендуется регулярно контролировать функцию почек.

Отмена препарата у пациентов с сочетанной ВИЧ-инфекцией и вирусным гепатитом В может сопровождаться серьезным обострением хронического гепатита.

Частоту определяли следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100) или редко (от ≥1/10 000 до <1/1000).

Нежелательные лекарственные реакции, при возникновении которых необходимо неотложное лечение, ассоциированные только с приемом комбинированного препарата, и не наблюдавшиеся при применении монокомпонентных препаратов, включают:

Часто - анорексия.

Нечасто - сухость во рту, бессвязность речи, повышенный аппетит, снижение либидо, миалгия.

Нежелательные лекарственные реакции, ассоциированные с приемом препарата и относящиеся к монокомпонентным препаратам

Эфавиренз

Со стороны иммунной системы: нечасто - гиперчувствительность.

Со стороны обмена веществ: часто - гипертриглицеридемия³; нечасто - гиперхолестеринемия³.

Нарушения психики: часто - депрессия (тяжелая в 1.6% случаев)³, тревога³, необычные сновидения³, бессонница³; нечасто - суицидальное поведение³, попытка самоубийства³, психоз³, мания³, паранойя³, галлюцинации³, эйфория³, склонность к аффекту³, спутанность сознания³, агрессия³; редко - завершенное самоубийство^3,4, бред^3,4, невроз^3,4.

Со стороны нервной системы: часто - обусловленные поражением мозжечка нарушения равновесия и координации движений³, сонливость (2%)³, головная боль (5.7%)³, снижение концентрации внимания (3.6%)³, головокружение (8,5%)³; нечасто - судороги³, амнезия³, нарушение мышления³, атаксия³, нарушение координации движений³, возбуждение³, тремор.

Со стороны органа зрения: нечасто - нечеткость зрительного восприятия.

Со стороны органа слуха: нечасто - шум в ушах, головокружение (вертиго).

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - "приливы" крови к коже лица.

Со стороны пищеварительной системы: часто - диарея, рвота, боли в животе, тошнота, повышение активности печеночных трансаминаз (ACT, АЛТ и ГГТ); нечасто - панкреатит, острый гепатит; редко - печеночная недостаточность^3,4.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: очень часто - кожная сыпь (выраженная и умеренная - 11.6%, все степени тяжести - 18%); часто - кожный зуд; нечасто - синдром Стивенса-Джонсона, многоформная эритема³, кожная сыпь тяжелого течения (<1%); редко - фотоаллергический дерматит.

Со стороны половых органов и молочной железы: нечасто - гинекомастия.

Прочие: часто - повышенная утомляемость.

Эмтрицитабин

Со стороны системы кроветворения: часто - нейтропения; нечасто - анемия.

Со стороны иммунной системы: часто - аллергические реакции (в т.ч. крапивница); нечасто - ангионевротический отек⁴.

Со стороны обмена веществ: часто - гипергликемия, гипертриглицеридемия.

Нарушения психики: часто - необычные сновидения, бессонница.

Со стороны нервной системы: очень часто - головная боль; часто - головокружение.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - диарея, тошнота; часто - общее повышение активности амилазы, в т.ч. связанное с изменениями поджелудочной железы, повышение активности липазы, рвота, боли в животе, диспепсия, повышение активности ACT и АЛТ, гипербилирубинемия.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто - везикуло-буллезная, пустулезная, макуло-папулезная сыпь, кожный зуд, изменение цвета кожи (усиление пигментации).

Со стороны костно-мышечной системы: очень часто - повышение активности КФК.

Прочие: часто - боль, астения.

Тенофовир

Со стороны обмена веществ: очень часто - гипофосфатемия²; нечасто - гипокалиемия²; редко - лактацидоз³.

Со стороны нервной системы: очень часто - головокружение; часто - головная боль.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - диарея, рвота, тошнота; часто - боли в животе, вздутие, метеоризм, повышение активности печеночных трансаминаз; нечасто - панкреатит³; редко - жировая дистрофия печени³, гепатит.

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто - повышение концентрации креатинина, протеинурия; редко - почечная недостаточность (острая и хроническая), острый тубулярный некроз, проксимальная ренальная тубулопатия, включая синдром Фанкони (в т.ч. острый интерстициальный нефрит)⁴, нефрогенный несахарный диабет.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: очень часто - кожная сыпь.

Со стороны костно-мышечной системы: нечасто - рабдомиолиз², мышечная слабость²; редко - остеомаляция (проявляющаяся болями в костях и переломами костей в отдельных случаях)^2,4, миопатия².

Аллергические реакции: редко - ангионевротический отек.

Прочие: очень часто - астения.

¹ У детей анемия встречается часто, а изменение цвета кожи при применении эмтрицитабина (участки гиперпигментации) наблюдается очень часто.

² Указанная нежелательная реакция может появиться как следствие проксимальной ренальной тубулопатии. В отсутствие данного состояния считается, что возникновение указанной нежелательной лекарственной реакции не носит характер причинной взаимосвязи с применением тенофовира.

³ Подробное описание отдельных нежелательных лекарственных реакций представлено ниже.

⁴ Данные нежелательные лекарственные реакции были выявлены у пациентов, получавших эфавиренз, эмтрицитабин или тенофовир при наблюдении в рутинной клинической практике. Частоту встречаемости определяли по результатам статистических вычислений с учетом общего числа пациентов, получавших лечение эфавирензом, эмтрицитабином или тенофовиром в клинических исследованиях.

Описание отдельных нежелательных реакций

Кожная сыпь

В клинических исследованиях эфавиренза кожная сыпь проявлялась как слабо или умеренно выраженные макуло-папулезные кожные высыпания, возникающие в течение первых 2 недель от начала приема эфавиренза. У большинства пациентов кожная сыпь исчезает при продолжении терапии в течение одного месяца. Препарат может быть повторно назначен пациентам, которые прекратили его прием из-за появления кожной сыпи. При повторном назначении препарата пациентам следует рекомендовать применение антигистаминных препаратов и ГКС.

Со стороны психики

У пациентов, имеющих в анамнезе указания на психические заболевания, может повышаться риск развития серьезных психических реакций, указанных в соответствующем разделе нежелательных лекарственных реакций, относящихся к эфавирензу.

Со стороны нервной системы

Симптомы со стороны нервной системы при приеме препарата идентичны нежелательным реакциям, возникающим при приеме эфавиренза. Симптомы умеренной и тяжелой степени выраженности отмечались у 19% пациентов (тяжелой степени - у 2%), у 2% пациентов возникновение таких симптомов послужило причиной отмены терапии. Как правило, симптомы возникают в течение первых 2 дней приема эфавиренза и, в основном, прекращаются в срок от 2 до 4 недель. Симптомы со стороны нервной системы чаще возникают при приеме препарата вместе с пищей, что может быть связано с повышением концентрации эфавиренза в крови. Переносимость таких симптомов улучшается, если препарат принимают перед сном.

Печеночная недостаточность при приеме эфавиренза

Поражение печени, в т.ч. у пациентов без заболеваний печени в анамнезе или факторов риска, по данным применения в пострегистрационном периоде, в отдельных случаях протекало в фульминантной форме, приводя к необходимости пересадки печени или смертельному исходу.

Почечная недостаточность

В связи с тем, что на фоне приема препарата возможно нарушение функции почек, в период лечения необходимо регулярно контролировать функцию почек.

Взаимодействие с диданозином

Одновременный прием препарата и диданозина не рекомендуется, поскольку экспозиция диданозина может увеличиться на 40-60%, что, в свою очередь, может приводить к увеличению частоты побочных эффектов диданозина. Имеются сообщения о редких случаях панкреатита и лактацидоза, иногда - со смертельным исходом.

Лактацидоз и выраженная гепатомегалия в сочетании с жировой инфильтрацией печени

При лечении нуклеозидными аналогами имеются сообщения о развитии лактацидоза, ассоциированного с жировой инфильтрацией печени. Если у пациентов выявляют симптомы гиперлактатемии, метаболического и/или лактацидоза, прогрессирующей гепатомегалии или быстрого повышения активности печеночных трансаминаз, лечение нуклеозидными аналогами следует немедленно прекратить.

Липиды, липодистрофия и метаболические нарушения

Применение комбинированной APT ассоциируется с метаболическими нарушениями, такими как гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, инсулинорезистентность, гипергликемия или гиперлактатемия.

Прием комбинированной APT ассоциировался с перераспределением жировой ткани (липодистрофия) у ВИЧ-инфицированных пациентов, включая уменьшение подкожной жировой клетчатки в области лица и конечностей, увеличение жировой клетчатки в области живота и внутренних органов, гипертрофию молочных желез и отложение жировой ткани в дорсо-цервикальной области ("горб буйвола").

Синдром восстановления иммунитета

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелыми нарушениями иммунитета в момент начала комбинированной APT возможно обострение бессимптомных или остаточных проявлений оппортунистических инфекций. Также имеются сообщения об аутоиммунных нарушениях (болезнь Грейвса); однако время начала таких нарушений различно, они могут возникать и спустя много месяцев от начала лечения.

Остеонекроз

Имеются данные о развитии остеонекроза, в частности, у пациентов с известными факторами риска, на поздних стадиях ВИЧ-инфекции, или у пациентов, длительное время получающих комбинированную APT. Частота встречаемости остеонекроза неизвестна.

Пациенты с почечной недостаточностью

В связи с тем, что тенофовир обладает нефротоксическим действием, в период лечения препаратом необходимо тщательно контролировать функцию почек у всех пациентов со снижением функции почек средней степени тяжести.

Пациенты с сочетанной инфекцией ВИЧ и вирусом гепатита В или С

Профиль безопасности эфавиренза, эмтрицитабина и тенофовира у пациентов, одновременно инфицированных ВИЧ и вирусом гепатита В, или ВИЧ и вирусом гепатита С, оказался сопоставим с профилем безопасности у пациентов, инфицированных только ВИЧ. Тем не менее, у пациентов с сочетанной инфекцией чаще наблюдается повышение активности ACT и АЛТ, по сравнению с пациентами, инфицированными только ВИЧ.

Прогрессирование гепатита после отмены лечения

У пациентов, одновременно инфицированных ВИЧ и вирусом гепатита В на фоне отмены лечения могут наблюдаться симптомы прогрессирования гепатита, подтвержденные лабораторными данными.

Определение частоты побочных реакций: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 до <1/10); нечасто (≥1/1000 до <1/100); редко (≥ 1/10 000 до < 1/1000); очень редко (< 1/10 000); частота неизвестна (частота не может быть оценена на основании имеющихся данных).

Со стороны нервной системы: часто - головная боль; нечасто - мигрень; частота неизвестна - ухудшение течения эпилепсии.

Со стороны органа зрения: редко - непереносимость контактных линз.

Со стороны пищеварительной системы: часто — тошнота, боль в животе; нечасто - рвота, диарея.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - сыпь, крапивница; частота неизвестна - узловатая эритема, многоформная эритема.

Со стороны обмена веществ и питания: часто - увеличение массы тела; нечасто - задержка жидкости; редко - снижение массы тела.

Со стороны иммунной системы: редко - реакции гиперчувствительности.

Со стороны половых органов и молочной железы: часто - боль/болезненность в молочных железах, нагрубание молочных желез; нечасто - увеличение молочных желез; редко - выделения из влагалища, выделения из молочных желез*; частота неизвестна - ациклические кровянистые выделения/кровотечения (метроррагия).

Нарушения психики: часто - снижение настроения, перепады настроения; нечасто - снижение либидо; редко - повышение либидо; частота неизвестна - ухудшение течения эндогенной депрессии.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: редко - тромбоэмболия.

*В ходе постмаркетинговых исследований сообщалось о болезненных менструальноподобных кровотечениях и об отсутствии менструальноподобных кровотечений, частоту которых оценить не удалось.

Серьезные нежелательные явления, о которых сообщалось у женщин, применяющих КОК (к которым относится препарат Хлое )

Со стороны сердечно-сосудистой системы: венозные тромбоэмболические нарушения, артериальные тромбоэмболические нарушения, инсульт, повышение АД.

Со стороны обмена веществ: гипертриглицеридемия, нарушения толерантности к глюкозе или влияние на периферическую инсулинорезистентность.

Со стороны пищеварительной системы: опухоли печени (доброкачественные и злокачественные), нарушение функциональных показателей печени, панкреатит, холецистит.

Со стороны кожи и подкожных тканей: хлоазма.

Аллергические реакции: у женщин с наследственным ангионевротическим отеком экзогенные эстрогены могут вызвать или усилить симптомы ангионевротического отека.

Со стороны нервной системы и органов чувств: нарушение зрения, головокружение.

Возникновение или ухудшение состояний, связь которых с применением КОК (к которым относится препарат Хлое ) не является неоспоримой: желтуха и/или зуд связанные с холестазом; образование камней в желчном пузыре; порфирия; системная красная волчанка; гемолитико-уремический синдром; хорея Сиденхема; герпес во время предшествующей беременности; потеря слуха, связанная с отосклерозом; болезнь Крона; язвенный колит; рак шейки матки.

Частота диагностирования рака молочной железы у женщин, применяющих КОК (к которым относится препарат Хлое ), повышена весьма незначительно. Рак молочной железы редко наблюдается у женщин до 40 лет, превышение частоты незначительно по отношению к общему риску возникновения рака молочной железы. Причинно-следственная связь возникновения рака молочной железы с применением КОК не установлена.

Комбинированное средство с фиксированными дозами эфавиренза, эмтрицитабина и тенофовира.

Эфавиренз представляет собой ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы (ННИОТ) вируса иммунодефицита человека-1 (ВИЧ-1). Эфавиренз является неконкурентным ингибитором обратной транскриптазы (ОТ) ВИЧ-1 и не оказывает значимого ингибирующего действия на ОТ вируса иммунодефицита человека-2 (ВИЧ-2) и ДНК-полимеразы (а, β, γ и δ) клеток человека.

Эмтрицитабин является нуклеозидным аналогом цитидина и относится к нуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы (НИОТ).

Тенофовир - НИОТ, аналог нуклеозидмонофосфата (нуклеотида) аденозина монофосфата.

Эмтрицитабин и тенофовир фосфорилируются под действием внутриклеточных ферментов с образованием эмтирицитабина трифосфата и тенофовира дифосфата соответственно. В исследованиях in vitro было показано, что и эмтрицитабин, и тенофовир при их одновременном присутствии в клетках могут быть полностью фосфорилированы. Эмтрицитабина трифосфат и тенофовира дифосфат ингибируют обратную транскриптазу ВИЧ-1 по конкурентному механизму, приводя к терминации синтеза цепи вирусной ДНК. Эмтрицитабина трифосфат, так же как и тенофовира дифосфат, является слабым ингибитором ДНК-полимераз млекопитающих, признаков их токсичности по отношению к митохондриям in vitro и in vivo не наблюдалось.

Противовирусная активность in vitro

Эфавиренз проявляет противовирусную эффективность в отношении большинства лабораторных изолятов, относящихся к подтипу не-В (А, АЕ, AG, С, D, F, G, J и N), однако установлена сниженная противовирусная активность относительно вирусов группы О. Эмтрицитабин проявляет противовирусную активность в отношении подтипов А, В, С, D, Е, F и G ВИЧ-1. Тенофовир проявляет противовирусную активность в отношении подтипов А, В, С, D, Е, F, G и О ВИЧ-1. Как эмтрицитабин, так и тенофовир проявляют специфическую активность в отношении штаммов ВИЧ-2 и антивирусную активность против вируса гепатита В. В исследованиях in vitro комбинации эфавиренза и эмтрицитабина, эфавиренза и тенофовира, эмтрицитабина и тенофовира наблюдался аддитивный или синергический противовирусный эффект.

Резистентность

Резистентность к эфавирензу может быть выявлена in vitro и приводить к единичной или множественным заменам аминокислот в гене ОТ ВИЧ-1, включая L1001, VI081, V179D и Y181C. K103N - наиболее часто встречающаяся замена в гене ОТ в вирусных изолятах у пациентов с возобновлением активной репликации ВИЧ в клинических исследованиях эфавиренза. Встречались замены в гене ОТ в позициях 98, 100, 101, 108, 138, 188, 190 или 225, но с меньшей частотой, при этом часто - только в комбинации с K103N. При изучении перекрестной резистентности к эфавирензу, невирапину и делавирдину in vitro показано, что замена K103N приводит к потере восприимчивости ко всем трем ННИОТ. Возникновение перекрестной резистентности между эфавирензом и препаратами НИОТ маловероятно, поскольку они имеют разные участки связывания с мишенью и отличаются по механизму действия. Вероятность перекрестной резистентности между эфавирензом и ингибиторами протеазы (ИП) также низка вследствие того, что в качестве мишеней участвуют различные ферменты. Резистентность к эмтрицитабину или тенофовиру наблюдалась в исследованиях in vitro и у некоторых ВИЧ-1-инфицированных пациентов вследствие возникновения замен M184V или M184I в гене ОТ при применении эмтрицитабина или замены K65R в гене ОТ при применении тенофовира. Не установлено других возможных механизмов развития резистентности к эмтрицитабину или тенофовиру. Вирусные изоляты, резистентные к эмтрицитабину с мутациями M184V/I, оказались также устойчивы к ламивудину, однако оставались восприимчивы к диданозину, ставудину, тенофовиру и зидовудину. Мутация K65R также может наблюдаться при применении абакавира или диданозина и, в свою очередь, также может приводить к снижению эффекта при применении этих средств в сочетании с ламивудином, эмтрицитабином и тенофовиром. Применения тенофовира дизопроксила фумарата следует избегать у пациентов со штаммами ВИЧ-1, имеющими мутацию K65R. При наличии мутаций K65R и M184V/I полностью сохраняется чувствительность к эфавирензу. У инфицированных ВИЧ-1 пациентов при выявлении экспрессии трех и более мутаций, индуцированных аналогами тимидина, включающих замену M41L или L210W в гене ОТ, было отмечено снижение чувствительности к тенофовира дизопроксила фумарату.

Резистентность in vivo (у пациентов, не получавших ранее антиретровирусную терапию, APT)

В настоящее время данные о возникновении устойчивости к лечению у пациентов, получающих препарат, ограничены. Тем не менее, у пациентов, ранее не получавших APT, и в случаях, когда эфавиренз, эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат применяли как отдельные лекарственные препараты (или эфавиренз и комбинированный препарат, содержащий эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат), у всех пациентов с подтвержденной ВИЧ РНК более 400 копий/мл а также у пациентов, которые прекратили терапию, при генотипировании изолятов ВИЧ-1, было установлено, что мутации M184V/I обнаруживались в 10.5% случаев при изучении изолятов от пациентов, получавших терапию, включающую эфавиренз, эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат, и в 34.5% случаев при изучении изолятов от пациентов, которые получали эфавиренз и комбинацию ламивудина и зидовудина (р<0.05); также было показано, что в проанализированных образцах не было обнаружено мутации K65R; и что генотипическая резистентность к эфавирензу, проявляющаяся мутацией К103N, была обнаружена в образцах у 68% пациентов, получавших терапию, включающую эфавиренз, эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат, и у 72% пациентов, которые получали эфавиренз и комбинацию ламивудина и зидовудина.

Комбинированный низкодозированный монофазный пероральный контрацептивный препарат с антиандрогенной активностью. Механизм действия обусловлен входящими в его состав антиандрогенным препаратом стероидного строения - ципротероном ацетатом и пероральным эстрогеном - этинилэстрадиолом.

Ципротерона ацетат

Обладает способностью конкурентно связываться с рецепторами природных андрогенов (в т.ч. тестостерон, дигидроэпиандростерон, андростендион), образующихся в небольших количествах в организме женщин, главным образом в надпочечниках, яичниках и коже. Блокируя рецепторы андрогенов в органах-мишенях, уменьшает явления андрогенизации у женщин (за счет нарушения процессов, опосредуемых гормон-рецепторными комплексами на уровне основных внутриклеточных механизмов). Таким образом, становится возможным лечение заболеваний, обусловленных повышенным образованием андрогенов или специфической чувствительностью к этим гормонам.

На фоне приема препарата снижается усиленная деятельность сальных желез, играющая важную роль в возникновении угрей и себореи. Через 3-4 месяца терапии имеющаяся сыпь обычно исчезает. Чрезмерная жирность волос и кожи исчезает еще раньше. Также уменьшается выпадение волос, часто сопровождающее себорею.

Терапия Хлое у женщин репродуктивного возраста уменьшает клинические проявления легких форм гирсутизма; однако, эффект от лечения следует ожидать только после нескольких месяцев применения.

Наряду с антиандрогенными свойствами, ципротерона ацетат обладает гестагенной активностью, имитирующей свойства гормона желтого тела. Угнетает секрецию гипофизом гонадотропных гормонов и тормозит овуляцию, что обусловливает контрацептивный эффект.

Этинилэстрадиол

Усиливает центральные и периферические влияния ципротерона ацетата на овуляцию, сохраняет высокую вязкость шеечной слизи, затрудняя проникновение сперматозоидов в полость матки и способствуя обеспечению надежного контрацептивного эффекта.

На фоне приема препарата цикл становится более регулярным, реже наблюдаются болезненные менструации, уменьшается интенсивность кровотечения, снижается риск железодефицитной анемии.

Биоэквивалентность одной таблетки препарата, покрытой пленочной оболочкой, и комбинации одной таблетки, покрытой пленочной оболочкой эфавиренза 600 мг, одной твердой капсулы эмтрицитабина 200 мг, и одной таблетки, покрытой пленочной оболочкой тенофовира дизопроксила, 245 мг (эквивалентно 300 мг тенофовира дизопроксила фумарата), при их одновременном применении, подтверждена при оценке однократного применения натощак у здоровых добровольцев.

У ВИЧ-инфицированных пациентов, C_max эфавиренза в плазме крови отмечаются через 5 ч, а C_ss в плазме крови достигаются через 6-7 дней. При применении эфавиренза 1 раз/сут в дозе 600 мг C_max составляет 12.9±3.7 ммоль (%CV 29%) (в равновесном состоянии C_min составляет 5.6±3.2 ммоль (57%), AUC - 184±73 ммоль×ч (40%).

Эмтрицитабин быстро всасывается, при этом его C_max в крови достигается через 1-2 ч после приема. При многократном применении эмтрицитабина C_ss составляет 1.8±0.7 мкг/мл (39%), C_min- 0.09±0.07 мкг/мл (80%) и AUC - 10.0±3.1 мкг×ч/мл (31%) в интервале более 24 ч между введением доз.

После приема внутрь натощак тенофовира дизопроксила фумарата в дозе 300 мг инфицированными ВИЧ-1 пациентами C_max в крови достигается в течение 1 ч и составляет 296±90 нг/мл (30%), AUC - 2287±685 нг×ч/мл (30%) соответственно. Биодоступность тенофовира у пациентов при приеме натощак тенофовира дизопроксила фумарата составляет около 25%.

Препарат рекомендуется применять натощак, поскольку прием пищи может повышать концентрацию эфавиренза в крови и увеличивать частоту нежелательных лекарственных реакций.

Степень связывания эфавиренза с белками плазмы крови высокая (>99%), преимущественно с альбумином. При изучении in vitro показано, что связь эмтрицитабина с белками плазмы крови человека составляет менее 4% и не зависит от величины дозы в диапазоне от 0.02 до 200 мкг/мл. После приема внутрь эмтрицитабин свободно распределяется в организме. Среднее соотношение концентрации в плазме крови и цельной крови составляет около 1.0, а соотношение концентраций в семенной жидкости и плазме крови - около 4.0. При применении тенофовира в диапазоне доз от 0.01 до 25 мкг/мл концентрация его в крови и связывание с белками плазмы или сыворотки крови in vitro выше и составляет менее 0.7% и 7.2% соответственно. После приема внутрь тенофовир свободно распределяется в организме.

Изучение метаболизма у человека и в исследованиях in vitro на микросомах печени человека показало, что эфавиренз метаболизируется с участием изоферментов системы цитохрома (CYP) с образованием гидроксилированных метаболитов с последующим глюкуронированием образованных метаболитов. Метаболиты фармакологически неактивны в отношении ВИЧ-1. Исследования in vitro позволяют предположить, что изоферменты CYP3A4 и CYP2B6 являются основными изоферментами, осуществляющими метаболизм эфавиренза, и что эфавиренз ингибирует изоферменты CYP, такие как 2С9, 2С19 и 3А4. В исследованиях in vitro эфавиренз не ингибировал CYP2E1, a CYP2D6 и CYP1A2 ингибировал только в концентрациях, которые были значительно выше применяемых в лечении. Концентрация эфавиренза в плазме крови может повышаться у пациентов, гомозиготных по полиформизму гена G516T изофермента CYP2B6.

Установлено, что эфавиренз индуцирует изоферменты CYP3A4 и CYP2B6, что приводит к усилению его собственного метаболизма. Также показано, что эфавиренз индуцирует уридиндифосфат-глукуронилтрансферазу (УДФ-ГТ1А1). При одновременном приеме с эфавирензом в крови снижается концентрация ралтегравира (являющегося субстратом УДФ- ГТ1А1).

Данные о метаболизме эмтрицитабина ограничены. Известно, что эмтрицитабин подвергается окислению тиоловой части с образованием 3’-сульфоксидных диастереоизомеров (около 9% дозы) и конъюгатов с глюкуроновой кислотой в форме 2’-О-глюкуронида (около 4% дозы). В исследованиях in vitro установлено, что ни тенофовира дизопроксила фумарат, ни тенофовир, не являются субстратами ферментов системы цитохрома. В свою очередь, ни эмтрицитабин, ни тенофовир не ингибируют метаболизм лекарственных средств, происходящий с участием основных изоферментов CYP. Эмтрицитабин не ингибировал уридин-5’-дифосфоглюкуронилтрансферазу (УДФ), фермент, отвечающий за взаимосвязь с глюкуроновой кислотой.

Эфавиренз имеет относительно длительный Т_1/2 - не менее 52 ч при однократном приеме и от 40 до 55 ч при многократном приеме препарата. Около 14-34% дозы эфавиренза с радиоактивной меткой обнаруживается в моче и менее 1% экскретируется с мочой в неизмененном виде.

После приема внутрь Т_1/2 эмтрицитабина составляет около 10 ч. Эмтрицитабин в основном выводится почками, полностью введенная доза обнаруживается в моче (почти 86%) и кале (около 14%). 13% процентов введенной дозы эмтрицитабина обнаруживается в моче в виде трех метаболитов. Общая скорость выведения эмтрицитабина составляет 307 мл/мин.

После приема внутрь Т_1/2 тенофовира составляет приблизительно 12-18 ч. Выведение тенофовира главным образом происходит через почки посредством фильтрации и активного канальцевого транспорта. Ожидаемая общая скорость выведения тенофовира составляет в среднем 307 мл/мин. Почечный клиренс составляет приблизительно 210 мл/мин, при повышенной скорости гломерулярной фильтрации. Это указывает на то, что активная канальцевая секреция играет значимую роль в выведении тенофовира.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Существенных различий в фармакокинетике эмтрицитабина и тенофовира у мужчин и женщин не обнаружено. Ограниченные данные позволяют предполагать, что у женщин концентрация эфавиренза в плазме крови может быть выше, однако случаи резистентности к эфавирензу у женщин наблюдались не реже, чем у мужчин.

Фармакокинетические параметры определяли при однократном введении эмтрицитабина в дозе 200 мг или тенофовира дизопроксила в дозе 245 мг пациентам с нарушениями функции почек различной степени тяжести, при отсутствии инфицирования ВИЧ. Степень тяжести нарушений функции почек определяли по величине КК (функция почек не нарушена, если КК>80 мл/мин, нарушение легкой степени тяжести - если КК составляет 50-79 мл/мин, нарушение средней степени тяжести - при КК 30-49 мл/мин и тяжелое нарушение - при КК 10-29 мл/мин). Средние значения (%CV) экспозиции эмтрицитабина повышаются от 12 мкг×ч/мл (25%) у пациентов при отсутствии нарушений функции почек и до 20 мкг×ч/мл (6%), 25 мкг×ч/мл (23%) и 34 мкг×ч/мл (6%) у пациентов с нарушениями функции почек легкой, средней и тяжелой степени, соответственно.

Средние значения (%CV) экспозиции тенофовира повышаются от 2185 нг×ч/мл (12%) у пациентов при отсутствии функцией почек и до 3064 нг×ч/мл (30%), 6009 нг×ч/мл (42%) и 15 985 нг×ч/мл (45%) у пациентов с нарушениями функции почек легкой, средней и тяжелой степени соответственно. У пациентов с терминальной почечной недостаточностью между процедурами гемодиализа концентрация эмтрицитабина в крови постепенно повышается в период более 72 ч до 53 мкг×ч/мл (19%), а концентрация тенофовира в период более 48 ч повышается до 42 857 нг×ч/мл (29%).

У пациентов с нарушениями функции печени легкой степени применение препарата рекомендуется с осторожностью. Препарат противопоказан к применению у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени и не рекомендуется применять у пациентов с нарушениями функции печени средней степени. При однократном введении эфавиренза у единственного пациента с тяжелой степенью печеночной недостаточности (класс С по классификации Чайлд-Пью), отмечено двукратное увеличение Т_1/2, что указывает на возможную более значимую степень кумуляции. При многократном приеме препарата не было выявлено значимого влияния поражения печени на фармакокинетику эфавиренза у пациентов с легкой степенью печеночной недостаточности (класс А по классификации Чайлд-Пью) по сравнению с пациентами контрольной группы. В настоящее время нет достаточных данных, чтобы сделать вывод о том, влияют ли средняя и тяжелая степень печеночной недостаточности (класс В и С классификации Чайлд-Пью) на фармакокинетику эфавиренза. В целом, фармакокинетика эмтрицитабина у пациентов с вирусным гепатитом В не отличалась от соответствующих показателей фармакокинетики у здоровых добровольцев и у ВИЧ-инфицированных пациентов.

Однократный прием 300 мг тенофовира дизопроксила фумарата оценивали в соответствии с классификацией Чайлд-Пью у пациентов с различной степенью печеночной недостаточности, не имеющих ВИЧ-инфекции. У пациентов с печеночной недостаточностью не наблюдалось существенных изменений фармакокинетики тенофовира, следовательно можно предположить, что не требуется коррекции дозы тенофовира дизопроксила фумарата у таких пациентов.

Ципротерона ацетат

Всасывание

После приема препарата внутрь ципротерона ацетат полностью всасывается из ЖКТ. C_max в плазме крови достигается через 1.6 ч и составляет 15 нг/мл. Биодоступность составляет 88%.

Распределение

Ципротерона ацетат практически полностью связывается с альбумином плазмы крови, в свободном состоянии находится приблизительно 3.5-4%. Поскольку связывание с белками неспецифично, изменения уровня глобулина, связывающего половые стероиды (ГСПС), не влияют на фармакокинетику ципротерона ацетата.

Метаболизм

Биотрансформируется путем гидроксилирования и конъюгирования, основной метаболит - 15b-гидроксильное производное.

Выведение

Фармакокинетика ципротерона ацетата двухфазна: T_1/2 составляет 0.8 ч и 2.3 сут соответственно для первой и второй фазы. Общий плазменный клиренс составляет 3.6 мл/мин/кг. Выводится преимущественно в виде метаболитов почками и через кишечник в соотношении 1:2, небольшая часть - в неизмененном виде через кишечник. С грудным молоком выделяется до 0.2% дозы ципротерона ацетата. T_1/2 для метаболитов ципротерона ацетата составляет 1.8 сут.

Этинилэстрадиол

Всасывание

После приема препарата этинилэстрадиол быстро и полностью всасывается из ЖКТ. C_max составляет примерно 80 пг/мл и достигается через 1.7 ч. Биодоступность около 45%, имеет значительную индивидуальную вариабельность.

Распределение

Связывание с белками (альбумином) плазмы крови высокое: только 2% находятся в плазме в свободном виде.

Этинилэстрадиол увеличивает печеночный синтез ГСПС и кортикостероид-связывающего глобулина (КСГ) при непрерывном применении. На фоне лечения Хлое концентрация ГСПС в сыворотке повышается приблизительно со 100 нмоль/л до 300 нмоль/л, и сывороточная концентрация КСГ увеличивается приблизительно с 50 мкг/мл до 95 мкг/мл.

Метаболизм

В процессе всасывания и "первого прохождения" через печень этинилэстрадиол подвергается интенсивному метаболизму.

Выведение

Фармакокинетика этинилэстрадиола двухфазна: T_1/2 1-2 ч и приблизительно 20 ч соответственно. Плазменный клиренс - около 5 мл/мин/кг. Этинилэстрадиол выводится из организма в виде метаболитов: около 40% - почками, 60% - через кишечник. С грудным молоком выделяется до 0.02% дозы этинилэстрадиола.

Беременность

Согласно отчетам семи ретроспективных исследований, у плодов наблюдали дефекты развития нервной трубки, менингомиелоцеле, все случаи отмечены у тех матерей, которые принимали эфавиренз в различных дозах в первые 3 месяца беременности (за исключением комбинированных препаратов, в состав которых входила фиксированная дозировка эфавиренза). Дополнительно имеются сведения о двух случаях (включая проспективное и ретроспективное наблюдения) выявления дефекта нервной трубки в случае лечения препаратом, содержащим эфавиренз, эмтрицитабин и тенофовир в виде фиксированной лекарственной комбинации. Причинная взаимосвязь этих явлений с приемом эфавиренза не была установлена, и вызывающий нарушения фактор не установлен. Поскольку дефекты нервной трубки у плодов возникали в течение первых 4 недель развития эмбриона (в период формирования нервной трубки), риск развития подобных нарушений может существовать при приеме эфавиренза в первые 3 месяца беременности. В доклинических исследованиях дефекты развития плода наблюдали у самок животных, которым вводили эфавиренз.

Имеющиеся сведения о наступлении беременности у женщин (300-1000 исходов беременности) указывают на то, что отсутствуют врожденные изменения органов плода, а также неонатальная или фетоплацентарная токсичность эмтрицитабина и тенофовира. Доклинические данные двух компонентов препарата свидетельствуют об отсутствии у них репродуктивной токсичности.

Препарат не следует применять при беременности, за исключением случаев, когда в связи с клиническим состоянием пациентки требуется лечение комбинированным препаратом, включающим эфавиренз, эмтрицитабин и тенофовир, с учетом того, что ожидаемая польза для пациентки превышает возможный риск у плода.

Перед началом лечения препаратом женщины, способные к деторождению, должны пройти тест на отсутствие беременности.

Период лактации

Эфавиренз, эмтрицитабин и тенофовир выделяются с грудным молоком у женщин. Данных о влиянии эфавиренза, эмтрицитабина и тенофовира на новорожденных/детей недостаточно. Риск для новорожденных и детей до 1 года исключить нельзя. В связи с этим препарат не следует применять в период грудного вскармливания.

Для исключения передачи ВИЧ новорожденному рекомендуется, чтобы ВИЧ- инфицированные женщины полностью отказались от грудного вскармливания.

Фертильность

В доклинических исследованиях неблагоприятное влияние на фертильность эфавиренза, эмтрицитабина и тенофовира не выявлено.

Контрацепция у женщин и мужчин

В период применения препарата необходимо использовать надежные методы барьерной контрацепции в сочетании с другими методами (например, гормональными контрацептивами). Поскольку эфавиренз имеет длительный Т_1/2, также необходимо использовать надежные методы контрацепции на протяжении 12 недель после прекращения лечения препаратом.

Противопоказано применение препарата при беременности, подозрении на беременность и в период грудного вскармливания.

У пациентов, соблюдающих режим APT с применением ингибиторов протеазы, переход на прием комбинированного препарата может привести к снижению выраженности ответа на терапию. Таких пациентов нужно наблюдать на предмет возможного повышения вирусной нагрузки и усиления побочных эффектов, поскольку профиль безопасности эфавиренза отличается от такового препаратов класса ингибиторов протеазы.

Пациенты, получающие препарат, могут иметь клинические проявления оппортунистических инфекций или осложнения ВИЧ- инфекции, в связи с чем им необходимо регулярное наблюдение.

Несмотря на то, что стабильная APT, приводящая к устойчивой супрессии вируса, в значительной степени снижает риск передачи вируса при половых контактах, тем не менее, пациенты должны знать, что риск передачи ВИЧ при половых контактах или при контакте с кровью сохраняется и на фоне APT. Поэтому необходимо применять соответствующие меры для предотвращения трансмиссии вируса.

Препарат противопоказан у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени и не рекомендуется пациентам с нарушениями функции печени средней степени тяжести. Поскольку эфавиренз метаболизируется, главным образом, с участием изоферментов CYP, у пациентов с нарушениями функции печени легкой степени тяжести применение препарата рекомендуется с осторожностью. Необходимо тщательное наблюдение за пациентами с легкой степенью печеночной недостаточности для мониторинга побочных эффектов, обусловленных приемом эфавиренза, особенно со стороны нервной системы. Необходим регулярный лабораторный контроль для оценки функции печени.

У пациентов с ранее диагностированными заболеваниями печени, включая хронический активный гепатит, при комбинированной APT нарушения функции печени могут наблюдаться более часто, состояние таких пациентов следует контролировать в соответствии со стандартной практикой. Если наблюдается усугубление заболевания печени или повышение активности печеночных трансаминаз более чем в 5 раз от ВГН, необходимо провести оценку риска токсических эффектов и ожидаемой пользы применения препарата. У таких пациентов может потребоваться перерыв или отмена лечения.

У пациентов, принимающих другие токсичные для печени препараты, рекомендуется мониторинг активности печеночных ферментов.

В течение пострегистрационного периода поступали сообщения о развитии печеночной недостаточности у пациентов, у которых не было заболеваний печени в анамнезе, а также других определяемых факторов риска. Контроль активности печеночных трансаминаз следует проводить у всех пациентов, независимо от наличия факторов риска и/или исходного состояния функции печени.

Пациенты с хроническим вирусным гепатитом В или С, получающие комбинированную APT, относятся к группе высокого риска тяжелых и потенциально смертельных осложнений со стороны печени. Врачам необходимо следовать рекомендациям по лечению ВИЧ-инфекции и выбирать оптимальное лечение для пациентов, инфицированных ВИЧ и вирусом гепатита В. В случае сопутствующей антивирусной терапии гепатита В или С необходимо обратиться к соответствующим инструкциям по применению для этих лекарственных средств.

В фармакодинамических исследованиях установлена противовирусная активность эмтрицитабина и тенофовира в отношении вируса гепатита В при их применении как в монотерапии, так и в комбинированной терапии. Немногочисленные клинические данные свидетельствуют о том, что эмтрицитабин и тенофовир обладают противовирусным действием в отношении вируса гепатита В, когда применяются в составе комбинированной APT с целью лечения ВИЧ-инфекции. Отмена препарата у пациентов с сочетанной инфекцией ВИЧ и вирусом гепатита В может вызвать тяжелое обострение гепатита. За пациентами, инфицированными ВИЧ и вирусом гепатита В, необходимо осуществлять тщательное наблюдение, как клиническое, так и лабораторное, по меньшей мере, в течение 4 месяцев после прекращения терапии препаратом. В ряде случаев может потребоваться возобновление терапии гепатита В. У пациентов с тяжелыми заболеваниями печени или циррозом не рекомендуется отменять лечение, поскольку возникающее после отмены лечения обострение гепатита может привести к декомпенсации функции печени.

Нежелательные явления со стороны психики были зарегистрированы у пациентов, получавших эфавиренз. Пациенты, у которых наблюдались психические расстройства в анамнезе, подвержены большему риску развития серьезных побочных реакций со стороны психики. В частности, тяжелая депрессия отмечалась более часто у пациентов с депрессией в анамнезе. При применении препарата в пострегистрационном периоде сообщали о тяжелой депрессии, смерти в результате самоубийства, бреде и психозоподобном поведении. Пациенты должны быть проинформированы о том, что при возникновении у них таких симптомов, как депрессия, психоз или суицидальные мысли, они должны немедленно обратиться к врачу для оценки возможной связи данных симптомов с приемом эфавиренза; при установлении такой связи необходимо определить, превосходит ли польза от применения препарата потенциальный риск.

Симптомы, включая головокружение, бессонницу, сонливость, нарушение концентрации внимания и необычные сновидения, часто наблюдались в клинических исследованиях у пациентов, получавших эфавиренз в дозе 600 мг ежедневно. Головокружение также наблюдалось в клинических исследованиях эмтрицитабина и тенофовира. Головная боль возникала в клинических исследованиях эмтрицитабина. Неврологические симптомы, связанные с эфавирензом, обычно начинаются в течение первых 2 дней лечения и прекращаются в течение первых 2-4 недель. Пациентов следует информировать о том, что возникающие часто неврологические симптомы носят преходящий характер, исчезают при продолжении лечения и не прогнозируют развития более редких нарушений со стороны психики при дальнейшем лечении.

Судороги наблюдались у пациентов, принимающих эфавиренз, как правило, имевших судороги в анамнезе. Пациентам, которые получают сопутствующие противосудорожные средства, метаболизирующиеся в печени, такие как фенитоин, карбамазепин и фенобарбитал, следует периодически определять концентрации этих препаратов в крови. Следует соблюдать осторожность при назначении препарата всем пациентам, имеющим указания на судороги в анамнезе.

Применение препарата не рекомендуется у пациентов с нарушением функции почек средней и тяжелой степени (КК менее 50 мл/мин). Пациентам с почечной недостаточностью средней и тяжелой степени тяжести требуется коррекция доз эмтрицитабина и тенофовира, которая не может быть достигнута при применении комбинированной таблетки. Применения препарата следует избегать при одновременном или недавнем применении нефротоксических препаратов. В тех случаях, когда одновременного применения препарата и нефротоксических препаратов избежать не удается, необходим еженедельный контроль функции почек.

Случаи острой почечной недостаточности после начала применения НПВП в высоких дозах или в случае применения нескольких НПВП были зарегистрированы у пациентов с факторами риска нарушения функции почек и получавших тенофовир. При одновременном применении с НПВП необходим контроль функции почек.

Рекомендуется рассчитывать КК у всех пациентов до начала лечения препаратом, контролировать функцию почек (КК и уровень фосфата в крови) через 2-4 недели от начала лечения, через 3 месяца и в дальнейшем каждые 3-6 месяцев у пациентов без факторов риска развития почечных заболеваний. У пациентов с нарушением функции почек в анамнезе или при наличии риска его развития необходим более частый контроль функции почек. Если концентрация фосфата в сыворотке крови составляет менее 1.5 мг/дл (0.48 ммоль/л) или КК - ниже 50 мл/мин, повторную оценку функции почек следует проводить в течение одной недели, включая определение концентрации глюкозы и калия в крови, глюкозы в моче. Поскольку невозможно принимать отдельные компоненты комбинированного препарата с различным интервалом времени, лечение комбинированным препаратом должно быть приостановлено у пациентов с КК ниже 50 мл/мин или концентрацией фосфата в сыворотке крови ниже 1.0 мг/дл (0.32 ммоль/л). Рассмотреть необходимость перерыва в лечении препаратом следует при прогрессирующем снижении функции почек без очевидной причины. Если требуется отмена одного из компонентов, входящих в состав препарата, или требуется коррекция дозы одного из компонентов, следует применять эфавиренз, эмтрицитабин и тенофовир в виде монопрепаратов.

При проведении клинического исследования тенофовира со ставудином в комбинации с ламивудином в сравнении с эфавирензом у пациентов, ранее не получавших APT, в обеих группах было отмечено некоторое снижение минеральной плотности костной ткани бедра и позвоночника. При этом не было отмечено повышенного риска переломов или других клинически значимых костных аномалий. Патологические изменения в костях (в некоторых случаях приводящие к переломам) могут быть связаны с проксимальной тубулопатией. Если есть подозрение на наличие патологических изменений в костной ткани, необходимо обследование и консультация соответствующего специалиста.

Имеются сообщения о возникновении кожной сыпи от слабой до умеренной степени выраженности при применении отдельных компонентов препарата. Сыпь, обусловленная эфавирензом, обычно исчезала при продолжении терапии. Антигистаминные лекарственные препараты и/или ГКС могут улучшить переносимость терапии и ускорить исчезновение сыпи. Случаи появления тяжелой сыпи, сопровождающейся образованием волдырей, десквамацией или изъязвлением, отмечали менее чем у 1% пациентов, получавших эфавиренз. Многоформная эритема или синдром Стивенса-Джонсона зарегистрированы примерно в 0.1% случаев. В случае возникновения волдырей, десквамаций, лихорадки или вовлечения слизистых оболочек, препарат следует отменить. Опыт применения эфавиренза у пациентов, которым отменили антиретровирусные препараты класса ННИОТ, ограничен. Препарат не рекомендуется тем пациентам, у которых ранее развивались опасные для жизни кожные реакции (например, синдром Стивенса-Джонсона) при приеме других ННИОТ.

Отмечена связь между комбинированной APT и перераспределением подкожно-жировой клетчатки (липодистрофией) у пациентов с ВИЧ-инфекцией. Отдаленные последствия данных эффектов не установлены. Механизм развития в настоящее время не полностью установлен. Предполагается взаимосвязь между висцеральным липоматозом и применением препаратов класса ингибиторов протеазы, а также между липоатрофией и приемом НИОТ. Повышенный риск липодистрофии может быть связан с индивидуальными факторами, такими как пожилой возраст, связь с приемом препарата, в т.ч. большая длительность APT и связанные с ней метаболические нарушения. Клиническая оценка включает выявление признаков перераспределения жировой ткани. В период лечения необходимо контролировать концентрацию липидов и глюкозы крови натощак. Нарушения липидного обмена должны корректироваться в соответствии с клиническими показаниями.

Нуклеозидные и нуклеотидные аналоги продемонстрировали способность вызывать in vitro и in vivo митохондриальные нарушения различной степени. Сообщалось о развитии митохондриальных нарушений у ВИЧ-негативных новорожденных, подвергшихся внутриутробному и/или постнатальному воздействию аналогов нуклеозидов. Среди основных зарегистрированных побочных реакций отмечаются гематологические нарушения (анемия, нейтропения) и метаболические нарушения (гиперлактатемия, гиперлипаземия). Эти изменения часто имеют преходящий характер. Были зарегистрированы некоторые отдаленные неврологические нарушения (гипертония, судороги, поведенческие нарушения). В настоящее время неизвестно, являются ли неврологические нарушения преходящими или постоянными. Все дети, подвергшиеся внутриутробному воздействию нуклеозидных или нуклеотидных аналогов, даже ВИЧ-негативные новорожденные, должны находиться под тщательным клинико-лабораторным наблюдением и, в случае проявления соответствующих признаков или симптомов, пройти тщательное обследование на предмет возможного наличия митохондриальных изменений. Имеющиеся данные не влияют на текущие национальные рекомендации, согласно которым ВИЧ-положительным беременным женщинам необходимо проведение APT с целью профилактики вертикальной передачи ВИЧ.

В начале комбинированной APT у ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом может развиться воспалительный ответ на бессимптомные или остаточные оппортунистические инфекции и вызвать серьезную клиническую патологию или аггравацию симптомов. Обычно такие реакции наблюдаются в течение первых недель или месяцев после начала комбинированной APT. Примерами могут служить цитомегаловирусный ретинит, генерализованные и/или очаговые микобактериальные инфекции и пневмоцистная (Pneumocystis jirovecii) пневмония. Следует отслеживать любые симптомы воспаления и, в случае необходимости, своевременно назначить лечение.

Есть сообщения о случаях возникновения аутоиммунных заболеваний, таких как диффузный токсический зоб. Время развития таких заболеваний от момента начала лечения очень различалось; есть данные о развитии аутоиммунных заболеваний через много месяцев после начала лечения.

Хотя этиология остеонекроза считается многофакторной (включая использование ГКС, употребление алкоголя, наличие тяжелой иммуносупрессии, высокий ИМТ), случаи остеонекроза регистрировались особенно часто у пациентов с прогрессирующей ВИЧ-инфекцией и/или при длительном приеме комбинированной APT. Пациентам следует рекомендовать обращаться за консультацией к врачу при появлении ломоты или боли в суставах, скованности в суставах или затруднениях в движении.

Не рекомендуется применение препарата у пациентов с вирусологической неудачей на фоне любой ранее проведенной APT.

Не рекомендуется применение препарата у пациентов с ВИЧ-1, имеющим мутации K65R, M184V/I или K103N, поскольку присутствие таких мутаций ассоциируется с резистентностью к каждому из трех действующих веществ препарата.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

На фоне приема эфавиренза, эмтрицитабина и тенофовира может возникать головокружение. Эфавиренз может также вызывать нарушение концентрации внимания и сонливость. Пациенты должны быть проинформированы о том, что в случае появления указанных симптомов, им следует воздержаться от выполнения потенциально опасных видов деятельности, таких как управление автомобилем и механизмами.

Перед началом применения Хлое необходимо провести общемедицинское обследование (в т.ч. молочных желез и цитологическое исследование цервикальной слизи), исключить беременность, нарушения со стороны системы свертывания крови. При длительном применении препарата профилактические контрольные обследования необходимо проводить каждые 6 мес.

При наличии факторов риска следует тщательно оценить потенциальный риск и ожидаемую пользу от терапии и обсудить его с женщиной до начала применения препарата.

При повышении степени тяжести, усилении или при первом проявлении любого из перечисленные ниже состояний или факторов риска может потребоваться отмена препарата.

Применение препарата Хлое приводит к повышению риска развития венозной тромбоэмболии (ВТЭ), по сравнению с риском у женщин, не принимающими препарат. Дополнительный риск ВТЭ является наиболее высоким в течение первого года применения препарата Хлое или при возобновлении приема после перерыва длительностью 4 недели и более. ВТЭ в 1-2% случаев может иметь летальный исход. Приблизительная частота ВТЭ при приеме пероральных контрацептивов с низкой дозой эстрогенов (меньше 50 мкг этинилэстрадиола) составляет до 4 на 10 000 женщин в год в сравнении с 0.5-1 на 10 000 женщин, не принимающих КОК. При этом частота ВТЭ при приеме КОК меньше, чем частота ВТЭ, связанная с беременностью (6 на 10 000 беременных женщин в год).

Эпидемиологические исследования показали, что частота ВТЭ от 1.5 до 2 раз выше у женщин, принимающих препарат Хлое , в сравнении с КОК, содержащими левоноргестрел, и аналогична для КОК, содержащих дезогестрел/гестоден/дроспиренон. У пациенток с синдромом поликистоза яичников существует повышенный риск развития сердечно-сосудистых заболеваний. Эпидемиологические исследования также показали связь применения гормональных контрацептивов с повышенным риском развития артериальной тромбоэмболии (инфаркт миокарда, транзиторные ишемические атаки).

Крайне редко сообщалось о тромбозе других сосудов, а именно, вен и артерий печени, брыжейки, почек, головного мозга или сетчатки, у лиц, принимающих гормональные контрацептивы.

Пациентку следует предупредить, что при развитии симптомов венозного или артериального тромбоза следует немедленно обратиться к врачу. Эти симптомы включают одностороннюю боль в нижней конечности и/или отек; внезапную сильную боль в груди с иррадиацией в левую руку или без иррадиации; внезапную одышку; внезапный приступ кашля; любую необычную, сильную, длительную головную боль; усиление частоты и тяжести мигрени; внезапную частичную или полную потерю зрения; диплопию; нечленораздельную речь или афазию; головокружение; коллапс с/или без парциального припадка; слабость или значительную потерю чувствительности, внезапно появившуюся с одной стороны или в одной части тела; двигательные нарушения; симптомокомплекс "острый живот".

Риск ВТЭ повышается:

• с увеличением возраста;
• при курении (при интенсивном курении и с увеличением возраста риск дополнительно повышается, особенно у женщин старше 35 лет. Женщинам старше 35 лет следует настоятельно рекомендовать отказаться от курения, если они хотят принимать препарат Хлое );
• при отягощенном семейном анамнезе (т.е. при наличии в анамнезе случаев венозной тромбоэмболии в относительно молодом возрасте у родителей или близких родственников). В случае подозрения на наследственную предрасположенность, прежде чем принять решение о любой гормональной контрацепции женщине следует проконсультироваться со специалистом;
• при длительной иммобилизации, оперативных вмешательствах на нижних конечностях, нейрохирургических операциях или обширной травме. В этих ситуациях необходимо прекратить применение (в случае плановой операции не менее чем за 4 недели), и не возобновлять его до истечения 2 недель после полного восстановления двигательной активности. Если применение препарата Хлое не было прекращено заранее, следует рассмотреть вопрос об антитромботической терапии;
• при ожирении (ИМТ более 30 кг/м²).

Риск артериальных тромбоэмболических осложнений или нарушения мозгового кровообращения повышается:

• с увеличением возраста;
• при курении (при интенсивном курении и с увеличением возраста риск дополнительно повышается, особенно у женщин старше 35 лет. Женщинам старше 35 лет следует настоятельно рекомендовать отказаться от курения, если они хотят принимать препарат Хлое );
• при дислипопротеинемии;
• при артериальной гипертензии;
• при мигрени;
• при заболеваниях клапанов сердца;
• при мерцательной аритмии;
• при отягощенном семейном анамнезе (т.е. при наличии в анамнезе случаев артериального тромбоза в относительно молодом возрасте у родителей или близких родственников). В случае подозрения на наследственную предрасположенность, прежде чем принять решение о любой гормональной контрацепции женщине следует проконсультироваться со специалистом.

Нарушения периферического кровообращения также могут отмечаться при сахарном диабете, системной красной волчанке, гемолитико-уремическом синдроме, хронических воспалительных заболеваниях кишечника (а именно, болезнь Крона или язвенный колит) и серповидно-клеточной анемии.

Необходимо учитывать повышенный риск тромбоэмболии в послеродовом периоде.

Увеличение частоты или тяжести приступов мигрени во время применения препарата Хлое (что может быть предвестником нарушения мозгового кровообращения) является основанием для немедленной отмены препарата.

В отношении потенциальной роли варикозного расширения вен и поверхностного тромбофлебита в развитии венозной тромбоэмболии единого мнения нет.

Биохимические факторы, которые могут указать на наследственную или приобретенную предрасположенность к венозному или артериальному тромбозу, включают резистентность к активированному протеину С (АПС), гипергомоцистеинемию, дефицит антитромбина III, дефицит протеина С, дефицит протеина S, антифосфолипидные антитела (антикардиолипиновые антитела, волчаночный антикоагулянт).

При оценке отношения риск/польза, врачу следует учитывать, что соответствующее лечение основной патологии может снизить риск тромбоза. Женщинам, принимающим Хлое , следует разъяснить необходимость своевременного сообщения лечащему врачу о случае развития возможных симптомов тромбоза. В случае тромбоза или подозрения на его возникновение, лечение препаратом Хлое следует прекратить. Учитывая тератогенность коагулянтов (кумаринов), следует начать применение адекватных методов контрацепции.

Другие состояния

У женщин с гипертриглицеридемией во время приема КОК (при наличии этого состояния в семейном анамнезе) возможно повышение риска развития панкреатита.

Взаимосвязь между приемом КОК и артериальной гипертензией не установлена. При возникновении стойкой артериальной гипертензии Хлое необходимо отменить и назначить соответствующую антигипертензивную терапию. Прием контрацептива может быть продолжен при нормализации АД.

При возникновении нарушений функции печени может потребоваться временная отмена препарата Хлое до нормализации лабораторных показателей. Рецидивирующая холестатическая желтуха, которая развивается впервые во время беременности или предыдущего приема половых гормонов, требует прекращения приема КОК.

Хотя КОК оказывают влияние на инсулинорезистентность и толерантность к глюкозе, обычно нет необходимости корригировать дозу гипогликемических препаратов у больных с сахарным диабетом. Тем не менее, эта категория пациенток должна находиться под тщательным медицинским наблюдением.

Женщины со склонностью к хлоазме во время приема КОК должны избегать длительного пребывания на солнце и воздействия ультрафиолетового излучения.

Если у женщин с гирсутизмом симптомы развились недавно или значительно усилились, при проведении дифференциального диагноза следует учитывать другие причины, такие как андрогенпродуцирующая опухоль, врожденная дисфункция коры надпочечников.

На фоне приема препарата Хлое иногда могут отмечаться нерегулярные кровотечения (мажущие выделения или прорывные кровотечения), особенно в течение первых месяцев терапии. Поэтому оценку любых нерегулярных кровотечений следует проводить только после периода адаптации, составляющего приблизительно 3 цикла.

Если нерегулярные кровотечения повторяются или развиваются после предшествующих регулярных циклов, то должны быть рассмотрены негормональные причины и осуществлены адекватные диагностические мероприятия для исключения злокачественных новообразований (в т.ч. диагностическое выскабливание полости матки) или беременности. В некоторых случаях кровотечение отмены может не развиваться во время перерыва в приеме таблеток. При нерегулярном приеме таблеток или при отсутствии двух менструальноподобных кровотечений подряд следует исключить беременность до продолжения приема препарата.

Возможно изменение результатов кожных аллергических проб, снижение концентрации ЛГ и ФСГ. В связи с тем, что контрацептивное действие в полной мере проявляется к 7 дню от начала приема препарата, в первую неделю рекомендуются дополнительные негормональные методы контрацепции.

Назначать препарат после родов при отсутствии грудного вскармливания рекомендуется только после завершения первого нормального менструального цикла.

Лечение необходимо прекратить за 3 месяца до планируемой беременности.

При диарее и рвоте контрацептивный эффект снижается (не прекращая приема препарата, необходимо использовать дополнительные негормональные методы контрацепции).

Опухоли

Имеются сообщения о некотором повышении риска развития рака шейки матки при длительном применении КОК. Связь с приемом КОК не доказана. Остается спорным вопрос, в какой степени эти находки связаны с патологией шейки матки или с особенностями полового поведения (более редкое применение барьерных методов контрацепции). Наиболее существенным фактором риска развития рака шейки матки является персистирующая папилломавирусная инфекция. Мета-анализ 54 эпидемиологических исследований показал, что имеется несколько повышенный относительный риск развития рака молочной железы, диагностированного у женщин, принимающих КОК в настоящее время (относительный риск 1.24). Повышенный риск постепенно исчезает в течение 10 лет после прекращения приема этих препаратов. В связи с тем, что рак молочной железы отмечается редко у женщин до 40 лет, увеличение числа диагнозов рака молочной железы у женщин, принимающих КОК в настоящее время или принимавших недавно, является незначительным по отношению к общему риску этого заболевания. Его связь с приемом КОК не доказана. Наблюдаемое повышение риска может быть также следствием более ранней диагностики рака молочной железы у женщин, применяющих КОК. У женщин, когда-либо применявших КОК, выявляются более ранние стадии рака молочной железы, чем у женщин, никогда их не применявших.

В редких случаях на фоне применения КОК наблюдалось развитие опухолей печени, которые в отдельных случаях приводили к угрожающему жизни внутрибрюшному кровотечению. Это следует учитывать при проведении дифференциального диагноза в случае появления сильных болей в области живота, увеличения печени или признаков внутрибрюшного кровотечения.

Лабораторные тесты

Использование КОК может оказать влияние на результаты лабораторных исследований, включая биохимические показатели эффективности работы печени, щитовидной железы, надпочечников и почек, на концентрацию белков плазмы крови, например, кортикостероид-связывающего глобулина, а также на липидный/липопротеиновый состав крови, показатели углеводного обмена и показатели свертывающей системы крови. Однако обычно отклонения остаются в пределах диапазона нормальных лабораторных значений.

Препарат содержит эфавиренз, эмтрицитабин и тенофовир, поэтому любое взаимодействие, которое наблюдалось с соответствующими монокомпонентными препаратами, может возникать также при применении комбинированного препарата. Исследования лекарственного взаимодействия для этих веществ проводились только у взрослых.

Препарат не следует принимать одновременно с другими препаратами, содержащими эмтрицитабин или тенофовир, а также содержащими эфавиренз, кроме тех случаев, когда требуется коррекция дозы, например, при одновременном приеме с рифампицином.

Поскольку эмтрицитабин является аналогом цитидина, комбинированный препарат не следует принимать одновременно с другими аналогами цитидина, такими как ламивудин. Препарат не следует принимать одновременно с адефовира дипивоксилом.

Эфавиренз является индуктором изоферментов системы цитохрома Р450 CYP3A4, CYP2B6 и UGT1А1 in vivo. При одновременном применении эфавиренз снижает концентрацию в плазме веществ, которые являются субстратами этих изоферментов. Эфавиренз может быть индуктором изоферментов CYP2C19 и CYP2C9; однако ингибирование наблюдалось в исследованиях in vitro, эффект одновременного применения с субстратами этих ферментов неясен.

Экспозиция эфавиренза может увеличиваться при одновременном применении с некоторыми лекарственными препаратами (например, ритонавиром) или продуктами (например, грейпфрутовым соком), которые ингибируют активность изоферментов CYP3A4 и CYP2B6. Одновременный прием с препаратами растительного происхождения и веществами, которые являются индукторами этих ферментов (например, экстрактами Гинкго Билоба и Зверобоем продырявленным, Hypericum perforatum), может привести к повышению исходно сниженной концентрации эфавиренза в плазме крови.

Исследования in vitro и клинические исследования фармакокинетического взаимодействия показали, что вероятность CYP- опосредованного взаимодействия при одновременном применении эмтрицитабина и тенофовира с другими лекарственными препаратами невелика.

Эфавиренз не связывается с каннабиноидными рецепторами. Есть сообщения о ложноположительных результатах скринингового теста мочи на каннабиноиды у неинфицированных добровольцев и ВИЧ-инфицированных пациентов, получавших эфавиренз. Для подтверждения положительных результатов скрининговых тестов на каннабиноиды рекомендуется применение более специфичных методов анализа - газовой хроматографии или масс-спектрометрии.

Препарат не следует применять одновременно с терфенадином, астемизолом, цизапридом, мидазоламом, триазоламом, пимозидом, бепридилом или алкалоидами спорыньи (например, эрготамином, дигидроэрготамином, эргоновином и метилэргоновином), т.к. ингибирование метаболизма этих средств может привести к серьезным, угрожающим жизни реакциям.

Одновременное применение эфавиренза в стандартных дозах и вориконазола противопоказано. Т.к. препарат содержит компоненты с фиксированными дозировками, доза эфавиренза не может быть изменена; поэтому вориконазол и комбинированный препарат не следует применять одновременно.

Одновременное применение препарата и Зверобоя продырявленного или препаратов на основе Зверобоя продырявленного противопоказано. Концентрация эфавиренза в плазме может снижаться при одновременном применении Зверобоя продырявленного в результате индукции активности метаболизирующих препарат ферментов и/или транспортных белков под действием Зверобоя продырявленного. Если пациент уже принимает препараты на основе Зверобоя продырявленного, прием таких препаратов следует прекратить, определить вирусную нагрузку и, если возможно, концентрацию эфавиренза. Концентрация эфавиренза может увеличиться после прекращения приема препаратов Зверобоя продырявленного. Индуцирующий активность ферментов эффект может сохраняться не менее 2 недель после прекращения применения Зверобоя продырявленного.

Не рекомендуется одновременное применение препарата с комбинацией атазанавир/ритонавир.

Одновременное применение препарата и диданозина не рекомендуется.

Т.к. эмтрицитабин и тенофовир элиминируются преимущественно через почки, одновременное применение препарата с лекарственными средствами, снижающими почечную функцию или конкурирующими за активную канальцевую секрецию (например, цидофовир), может увеличивать концентрации эмтрицитабина, тенофовира и/или одновременно применяемых лекарственных средств. Препарат не следует назначать одновременно или вскоре после применения нефротоксических лекарственных препаратов (в т.ч. аминогликозиды, амфотерицин В, ганцикловир, фоскарнет натрия, пентамидин, ванкомицин, цидофовир или иитерлейкин-2).

Клинически значимого фармакокинетического взаимодействия между эфавирензом и азитромицином, цетиризином, фосампренавиром/ритонавиром, лоразепамом, нелфинавиром, зидовудином, антацидами, содержащими алюминия/магния гидроксид, фамотидином или флуконазолом не обнаружено.

Клинически значимого фармакокинетического взаимодействия между эмтрицитабином и ставудином, зидовудином или фамцикловиром не обнаружено.

Не обнаружено также клинически значимого фармакокинетического взаимодействия между тенофовиром и эмтрицитабином, нелфинавиром или рибавирином.

При одновременном применении Хлое с индукторами микросомальных ферментов печени (гидантоинами, барбитуратами, примидоном, карбамазепином и рифампицином; а также, возможно, с окскарбазепином, топираматом, фелбаматом и гризеофульвином) повышается клиренс этинилэстрадиола и ципротерона, что может привести к "прорывным" маточным кровотечениям или снижению надежности контрацепции.

При одновременном применении с ампициллином, рифампицином и тетрациклинами контрацептивная надежность Хлое снижается.

Симптомы: тошнота, рвота, небольшое влагалищное кровотечение.

Лечение: проводят симптоматическую терапию. Специфического антидота нет.