Атрипла и Ранвэк

Лечение ВИЧ-1 инфекции у взрослых пациентов, получавших комбинированную антиретровирусную терапию более 3 месяцев и имеющих на фоне нее в крови уровень РНК ВИЧ-1 менее 50 копий/мл.

Ревматоидный артрит

• лечение ревматоидного артрита умеренной и высокой активности у взрослых пациентов. Препарат РАНВЭК может применяться в качестве монотерапии или в комбинации с метотрексатом или другими традиционными синтетическими БПВП.

Псориатический артрит

• лечение активного псориатического артрита у взрослых пациентов. Препарат РАНВЭК может применяться в качестве монотерапии или в комбинации с небиологическими БПВП.

Аксиальный спондилоартрит

Нерентгенологический аксиальный спондилоартрит

• лечение активного нерентгенологического аксиального спондилоартрита у взрослых пациентов с объективными признаками воспаления (повышенный уровень С-реактивного белка и/или результаты магнитно-резонансной томографии), которые неадекватно ответили на лечение нестероидными противовоспалительными препаратами.

Анкилозирующий спондилит (рентгенологический аксиальный спондилоартрит)

• лечение активного анкилозирующего спондилита у взрослых пациентов.

Атопический дерматит

• лечение среднетяжелого и тяжелого атопического дерматита у взрослых пациентов и детей от 12 лет и старше, которым показано лечение препаратами системного действия.

Язвенный колит

• лечение язвенного колита среднетяжелой и тяжелой степени активности у взрослых пациентов.

Препарат принимают внутрь.

Рекомендуемая доза препарата - 1 таб./сут.

Рекомендуется принимать препарат натощак, поскольку прием пищи может увеличить экспозицию эфавиренза и привести к увеличению частоты нежелательных лекарственных реакций. Для улучшения переносимости эфавиренза в связи с возможными нежелательными реакциями со стороны нервной системы рекомендуется применять препарат перед сном.

В случае необходимости коррекции дозы или прекращения приема одного из компонентов препарата пациента следует перевести на прием эфавиренза, эмтрицитабина или тенофовира в виде монопрепаратов. При прекращении терапии препаратом необходимо учитывать такие особенности, как длительный Т_1/2 эфавиренза и продолжительный Т_1/2 эмтрицитабина и тенофовира из внутриклеточного пространства. Ввиду индивидуальной вариабельности выведения препарата у пациентов и возможного развития резистентности, следует соблюдать клинические рекомендации, утвержденные для лечения ВИЧ-инфекции, а также учитывать причины отмены терапии.

При необходимости одновременного применения препарата с рифампицином у пациентов с массой тела 50 кг и выше может потребоваться дополнительное применение эфавиренза в дозе 200 мг/сут (до 800 мг).

Коррекция дозы препарата у пациентов пожилого возраста (старше 65 лет) не требуется, но применение препарата рекомендуется с осторожностью, поскольку в данной группе пациентов высока вероятность почечной и печеночной недостаточности.

У пациентов с нарушением функции почек средней и тяжелой степени может потребоваться увеличение интервала между приемом эмтрицитабина и тенофовира, что не может быть достигнуто при лечении комбинированным лекарственным препаратом. У пациентов с нарушением функции почек легкой степени коррекции дозы препарата не требуется.

У пациентов с нарушением функции печени легкой степени (класс А по шкале Чайлд-Пью) лечение препаратом может проводиться без коррекции рекомендованной дозы.

Эффективность и безопасность применения препарата у детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлена.

Для приема внутрь.

Принимать препарат можно независимо от приема пищи. Таблетку следует глотать целиком, не разжевывая, не ломая и не измельчая.

Ревматоидный артрит, псориатический артрит и аксиальный спондилоартрит

Рекомендованная доза препарата РАНВЭК составляет 15 мг 1 раз/сут.

Следует рассмотреть возможность прекращения терапии у пациентов с аксиальным спондилоартритом, не достигающих ответа на терапию в период свыше 16 недель. У некоторых пациентов с первоначальным частичным ответом впоследствии могут улучшиться результаты при продолжении терапии более 16 недель.

Атопический дерматит

Взрослые пациенты

Рекомендуемая доза препарата РАНВЭК для взрослых - 15 мг или 30 мг 1 раз/сут за один прием. При выборе дозы рекомендуется учитывать индивидуальные особенности течения заболевания у каждого конкретного пациента.

Рекомендуемая доза препарата РАНВЭК для пациентов в возрасте 65 лет и старше - 15 мг 1 раз/сут.

Подростки (от 12 до 17 лет)

Рекомендуемая доза препарата РАНВЭК для подростков с массой тела не менее 40 кг составляет 15 мг 1 раз/сут.

Исследования применения препарата РАНВЭК у подростков с массой тела менее 40 кг не проводились.

Применение в комбинации с топической терапией

Препарат РАНВЭК можно применять в сочетании с топическими глюкокортикоидными препаратами или в монотерапии. На зоны чувствительной кожи (лицо, шея, кожа гениталий и интертригинозные зоны) можно наносить ингибиторы кальциневрина местного действия.

Язвенный колит

Индукционная терапия

Рекомендуемая индукционная доза препарата РАНВЭК составляет 45 мг 1 раз/сут за один прием в течение 8 недель.

Для пациентов, не достигших положительного терапевтического эффекта к 8-й неделе, прием препарата РАНВЭК в дозе 45 мг 1 раз/сут за один прием может быть продлен дополнительно на 8 недель (в итоге общая длительность терапии составит 16 недель).

Поддерживающая терапия

Рекомендуемая доза препарата РАНВЭК для поддерживающей терапии составляет 30 мг или 15 мг 1 раз/сут за один прием в зависимости от состояния пациента.

Некоторым пациентам, например, с нетяжелым течением заболевания, может быть целесообразно назначить дозу 15 мг 1 раз/сут. Для пациентов в возрасте 65 лет и старше рекомендуемая поддерживающая доза составляет 15 мг 1 раз/сут.

У пациентов, ответивших на терапию препаратом РАНВЭК, прием кортикостероидов может быть сокращен и (или) прекращен в соответствии с принятыми рекомендациями.

Начало лечения

Не рекомендуется начинать терапию препаратом РАНВЭК у пациентов с абсолютным числом лимфоцитов (АЧЛ) менее 500 клеток/мм³, абсолютным числом нейтрофилов (АЧН) менее 1000 клеток/мм³ или с уровнем гемоглобина менее 8 г/дл (см. разделы "Особые указания" и "Побочное действие").

Пропуск приема препарата

В случае пропуска приема препарата РАНВЭК, если до следующего приема запланированной дозы осталось более 10 часов, пациенту необходимо принять дозу как можно скорее, а затем принять следующую дозу в обычное время. Если доза препарата пропущена, а до следующего приема запланированной дозы осталось менее 10 часов, пациенту не нужно принимать пропущенную дозу, а необходимо принять только одну дозу препарата, как обычно, на следующий день. Необходимо предупредить пациента, чтобы он не принимал двойную дозу препарата с целью восполнить пропущенный прием дозы.

Прекращение приема препарата

Терапию препаратом РАНВЭК необходимо прервать в случае развития у пациента тяжелой инфекции на время, пока не будет обеспечен контроль инфекции (см. раздел "Особые указания").

Таблица 4. Рекомендованное прерывание приема препарата в связи с отклонениями лабораторных показателей

Особые группы пациентов

Пациенты с нарушением функции почек

Пациентам с нарушением функции почек легкой или умеренной степени коррекция дозы препарата не требуется. Для пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени рекомендуемая доза составляет 15 мг 1 раз/сут. Исследования применения упадацитиниба у пациентов с терминальной стадией болезни почек не проводились. Предполагается, что гемодиализ не оказывает клинически значимого влияния на концентрацию упадацитиниба в плазме крови, т.к. выведение упадацитиниба в значительной степени осуществляется посредством внепочечного клиренса (см. раздел "Фармакологическое действие").

Для пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени рекомендована следующая коррекция дозы.

Таблица 5.

Пациенты с нарушением функции печени

Пациентам с нарушением функции печени легкой (класс А по шкале Чайлд-Пью) и средней (класс В по шкале Чайлд-Пью) степени тяжести коррекция дозы не требуется.

Применение препарата РАНВЭК не рекомендуется у пациентов с тяжелым (класс С по шкале Чайлд-Пью) нарушением функции печени (см. раздел "Фармакологическое действие").

Дети

Атопический дерматит

Фармакокинетика, безопасность и эффективность применения упадацитиниба у детей с атопическим дерматитом в возрасте до 12 лет не установлены. Отсутствуют данные о клиническом воздействии упадацитиниба на подростков с массой тела менее 40 кг. Режим дозирования у подростков с массой тела от 30 кг до 40 кг основан на популяционном фармакокинетическом моделировании и симуляции.

Ревматоидный артрит, псориатический артрит, аксиальный спондилоартрит, язвенный колит

Отсутствуют данные по безопасности и эффективности применения препарата РАНВЭК у детей и подростков в возрасте до 18 лет.

Пациенты пожилого возраста

Из 4381 пациентов с ревматоидным артритом, получавших лечение в пяти клинических исследованиях фазы 3, в общей сложности 906 пациентов с ревматоидным артритом были в возрасте 65 лет и старше. Из 1827 пациентов с псориатическим артритом, получавших терапию в двух клинических исследованиях фазы 3, в общей сложности 274 пациента были в возрасте 65 лет и старше. Не наблюдалось различий в эффективности между пациентами пожилого и молодого возраста. Однако побочные эффекты, включая тяжелые инфекции, чаще наблюдались у людей пожилого возраста.

Из 2485 пациентов с атопическим дерматитом, получавших лечение в клинических исследованиях фазы III, в общей сложности 115 пациентов были в возрасте 65 лет и старше. Нежелательные явления чаще наблюдались у пациентов пожилого возраста по сравнению с молодыми пациентами, а также в группе, получавшей упадацитиниб в дозе 30 мг, по сравнению с группой, получавшей дозу 15 мг.

Из 576 пациентов, которые ответили на индукционную терапию упадацитинибом в дозе 45 мг 1 раз/сут и получали поддерживающую терапию в исследованиях язвенного колита, 52 пациента были в возрасте 65 лет и старше. У пожилых людей наблюдалась более высокая общая частота нежелательных явлений по сравнению с более молодыми пациентами, а также в группе применения упадацитиниба в дозе 30 мг 1 раз/сут по сравнению с группой применения упадацитиниба 15 мг 1 раз/сут.

Тяжелое нарушение функции печени (класс С по классификации Чайлд-Пью); одновременный прием терфенадина, астемизола, цизаприда, мидазолама, триазолама, пимозида, бепридила, алкалоидов спорыньи (например, эрготамина, дигидроэрготамина. эргоновина, метилэргоновина); одновременный прием вориконазола; одновременный прием с препаратами растительного происхождения, на основе зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum); повышенная чувствительность к тенофовиру, эмтрицитабину, эфавирензу или любому другому компоненту препарата.

С осторожностью: сахарный диабет; почечная недостаточность; психические заболевания в анамнезе; указания на судороги в анамнезе; указания на заболевание печени в анамнезе, в т.ч. хронический активный гепатит В или С; пациенты пожилого возраста (старше 65 лет); одновременное применение других лекарственных препаратов, обладающих нефротоксическим действием (аминогликозиды, амфотерицин В, фоскарнет натрия, ганцикловир, пентамидин, ванкомицин, цидофовир, интерлейкин-2); одновременное применение других лекарственных препаратов, если требуется коррекция дозы комбинированного препарата или других препаратов (лекарственные препараты, содержащие диданозин для лечения ВИЧ-инфекции; другие препараты для лечения ВИЧ-инфекции, в т.ч. ингибиторы протеазы (дарунавир, индинавир, лопинавир/ритонавир, ритонавир, или комбинация ритонавира и атазанавира или саквинавир), и маравирок; лекарственные препараты для лечения вирусного гепатита С (боцепревир, телапревир); гиполипидемические лекарственные средства (аторвастатин, правастатин, симвастатин); противосудорожные лекарственные препараты (карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал); средства для лечения бактериальных инфекций, включая туберкулез и СПИД, ассоциированные с активацией комплекса микобактерий avium (кларитромицин, рифабутин, рифампицин); противогрибковые препараты (итраконазол или позаконазол); средства для лечения малярии (атовахон/прогуанил или артеметер/лумефантрин); гормональные контрацептивные препараты (пероральные, парентеральные лекарственные формы и имплантаты); метадон для лечения опиатной зависимости; сертралин для лечения депрессии; бупропион для отказа от табакокурения и лечения депрессии; блокаторы медленных кальциевых каналов (дилтиазем); иммуносупрессанты для профилактики реакций отторжения трансплантата, такие как циклоспорин, сиролимус или такролимус; варфарин или аценокумарол для снижения риска тромбозов; экстракты гинкго двулопастного (лекарственные препараты растительного происхождения).

• гиперчувствительность к упадацитинибу или к любому из вспомогательных веществ препарата;
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не изучены), за исключением пациентов с атопическим дерматитом в возрасте от 12 лет и старше.

С осторожностью

Необходимо соблюдать осторожность при применении препарата РАНВЭК в дозе 15 мг 1 раз/сут у пациентов, получающих длительное лечение мощными ингибиторами CYP3A4. Для пациентов, получающих длительное лечение мощными ингибиторами CYP3A4, не рекомендуется применять препарат РАНВЭК в дозе 30 мг 1 раз/сут.

Не рекомендуется совместное применение препарата РАНВЭК с другими сильными иммунодепрессантами системного действия, такими как азатиоприн, циклоспорин, такролимус и ГИБП, или другими ингибиторами JAK.

Следует избегать применения препарата РАНВЭК у пациентов с активной тяжелой инфекцией, включая локализованные инфекции.

Следует применять с осторожностью у пациентов в возрасте 65 лет и старше.

Профиль безопасности комбинированного применения эфавиренза, эмтрицитабина и тенофовира изучали у 460 пациентов, при приеме в лекарственной форме комбинированного препарата или в виде монокомпонентных препаратов. Побочное действие комбинированной терапии в целом не отличалось от соответствующих результатов терапии отдельными препаратами.

Наиболее часто встречающиеся нежелательные лекарственные реакции, вероятно и возможно связанные с приемом препарата, относятся к нарушениям психики (16%), нарушениям со стороны нервной системы (13%), нарушениям со стороны ЖКТ (7%).

Имеются сообщения о тяжелых кожных реакциях, включая синдром Стивенса-Джонсона и многоформную эритему; нейропсихических реакциях (тяжелая депрессия, завершенное самоубийство, склонность к психозу, судороги); нарушениях функции печени; панкреатите и лактатацидозе (в отдельных случаях со смертельным исходом).

Также сообщалось о нарушении функции почек, почечной недостаточности и тубулоинтерстициальной нефропатии (в т.ч. синдроме Фанкони), в отдельных случаях приводящих к нарушению структуры костной ткани (повышенный риск переломов костей). Пациентам, принимающим препарат, рекомендуется регулярно контролировать функцию почек.

Отмена препарата у пациентов с сочетанной ВИЧ-инфекцией и вирусным гепатитом В может сопровождаться серьезным обострением хронического гепатита.

Частоту определяли следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100) или редко (от ≥1/10 000 до <1/1000).

Нежелательные лекарственные реакции, при возникновении которых необходимо неотложное лечение, ассоциированные только с приемом комбинированного препарата, и не наблюдавшиеся при применении монокомпонентных препаратов, включают:

Часто - анорексия.

Нечасто - сухость во рту, бессвязность речи, повышенный аппетит, снижение либидо, миалгия.

Нежелательные лекарственные реакции, ассоциированные с приемом препарата и относящиеся к монокомпонентным препаратам

Эфавиренз

Со стороны иммунной системы: нечасто - гиперчувствительность.

Со стороны обмена веществ: часто - гипертриглицеридемия³; нечасто - гиперхолестеринемия³.

Нарушения психики: часто - депрессия (тяжелая в 1.6% случаев)³, тревога³, необычные сновидения³, бессонница³; нечасто - суицидальное поведение³, попытка самоубийства³, психоз³, мания³, паранойя³, галлюцинации³, эйфория³, склонность к аффекту³, спутанность сознания³, агрессия³; редко - завершенное самоубийство^3,4, бред^3,4, невроз^3,4.

Со стороны нервной системы: часто - обусловленные поражением мозжечка нарушения равновесия и координации движений³, сонливость (2%)³, головная боль (5.7%)³, снижение концентрации внимания (3.6%)³, головокружение (8,5%)³; нечасто - судороги³, амнезия³, нарушение мышления³, атаксия³, нарушение координации движений³, возбуждение³, тремор.

Со стороны органа зрения: нечасто - нечеткость зрительного восприятия.

Со стороны органа слуха: нечасто - шум в ушах, головокружение (вертиго).

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - "приливы" крови к коже лица.

Со стороны пищеварительной системы: часто - диарея, рвота, боли в животе, тошнота, повышение активности печеночных трансаминаз (ACT, АЛТ и ГГТ); нечасто - панкреатит, острый гепатит; редко - печеночная недостаточность^3,4.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: очень часто - кожная сыпь (выраженная и умеренная - 11.6%, все степени тяжести - 18%); часто - кожный зуд; нечасто - синдром Стивенса-Джонсона, многоформная эритема³, кожная сыпь тяжелого течения (<1%); редко - фотоаллергический дерматит.

Со стороны половых органов и молочной железы: нечасто - гинекомастия.

Прочие: часто - повышенная утомляемость.

Эмтрицитабин

Со стороны системы кроветворения: часто - нейтропения; нечасто - анемия.

Со стороны иммунной системы: часто - аллергические реакции (в т.ч. крапивница); нечасто - ангионевротический отек⁴.

Со стороны обмена веществ: часто - гипергликемия, гипертриглицеридемия.

Нарушения психики: часто - необычные сновидения, бессонница.

Со стороны нервной системы: очень часто - головная боль; часто - головокружение.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - диарея, тошнота; часто - общее повышение активности амилазы, в т.ч. связанное с изменениями поджелудочной железы, повышение активности липазы, рвота, боли в животе, диспепсия, повышение активности ACT и АЛТ, гипербилирубинемия.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто - везикуло-буллезная, пустулезная, макуло-папулезная сыпь, кожный зуд, изменение цвета кожи (усиление пигментации).

Со стороны костно-мышечной системы: очень часто - повышение активности КФК.

Прочие: часто - боль, астения.

Тенофовир

Со стороны обмена веществ: очень часто - гипофосфатемия²; нечасто - гипокалиемия²; редко - лактацидоз³.

Со стороны нервной системы: очень часто - головокружение; часто - головная боль.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - диарея, рвота, тошнота; часто - боли в животе, вздутие, метеоризм, повышение активности печеночных трансаминаз; нечасто - панкреатит³; редко - жировая дистрофия печени³, гепатит.

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто - повышение концентрации креатинина, протеинурия; редко - почечная недостаточность (острая и хроническая), острый тубулярный некроз, проксимальная ренальная тубулопатия, включая синдром Фанкони (в т.ч. острый интерстициальный нефрит)⁴, нефрогенный несахарный диабет.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: очень часто - кожная сыпь.

Со стороны костно-мышечной системы: нечасто - рабдомиолиз², мышечная слабость²; редко - остеомаляция (проявляющаяся болями в костях и переломами костей в отдельных случаях)^2,4, миопатия².

Аллергические реакции: редко - ангионевротический отек.

Прочие: очень часто - астения.

¹ У детей анемия встречается часто, а изменение цвета кожи при применении эмтрицитабина (участки гиперпигментации) наблюдается очень часто.

² Указанная нежелательная реакция может появиться как следствие проксимальной ренальной тубулопатии. В отсутствие данного состояния считается, что возникновение указанной нежелательной лекарственной реакции не носит характер причинной взаимосвязи с применением тенофовира.

³ Подробное описание отдельных нежелательных лекарственных реакций представлено ниже.

⁴ Данные нежелательные лекарственные реакции были выявлены у пациентов, получавших эфавиренз, эмтрицитабин или тенофовир при наблюдении в рутинной клинической практике. Частоту встречаемости определяли по результатам статистических вычислений с учетом общего числа пациентов, получавших лечение эфавирензом, эмтрицитабином или тенофовиром в клинических исследованиях.

Описание отдельных нежелательных реакций

Кожная сыпь

В клинических исследованиях эфавиренза кожная сыпь проявлялась как слабо или умеренно выраженные макуло-папулезные кожные высыпания, возникающие в течение первых 2 недель от начала приема эфавиренза. У большинства пациентов кожная сыпь исчезает при продолжении терапии в течение одного месяца. Препарат может быть повторно назначен пациентам, которые прекратили его прием из-за появления кожной сыпи. При повторном назначении препарата пациентам следует рекомендовать применение антигистаминных препаратов и ГКС.

Со стороны психики

У пациентов, имеющих в анамнезе указания на психические заболевания, может повышаться риск развития серьезных психических реакций, указанных в соответствующем разделе нежелательных лекарственных реакций, относящихся к эфавирензу.

Со стороны нервной системы

Симптомы со стороны нервной системы при приеме препарата идентичны нежелательным реакциям, возникающим при приеме эфавиренза. Симптомы умеренной и тяжелой степени выраженности отмечались у 19% пациентов (тяжелой степени - у 2%), у 2% пациентов возникновение таких симптомов послужило причиной отмены терапии. Как правило, симптомы возникают в течение первых 2 дней приема эфавиренза и, в основном, прекращаются в срок от 2 до 4 недель. Симптомы со стороны нервной системы чаще возникают при приеме препарата вместе с пищей, что может быть связано с повышением концентрации эфавиренза в крови. Переносимость таких симптомов улучшается, если препарат принимают перед сном.

Печеночная недостаточность при приеме эфавиренза

Поражение печени, в т.ч. у пациентов без заболеваний печени в анамнезе или факторов риска, по данным применения в пострегистрационном периоде, в отдельных случаях протекало в фульминантной форме, приводя к необходимости пересадки печени или смертельному исходу.

Почечная недостаточность

В связи с тем, что на фоне приема препарата возможно нарушение функции почек, в период лечения необходимо регулярно контролировать функцию почек.

Взаимодействие с диданозином

Одновременный прием препарата и диданозина не рекомендуется, поскольку экспозиция диданозина может увеличиться на 40-60%, что, в свою очередь, может приводить к увеличению частоты побочных эффектов диданозина. Имеются сообщения о редких случаях панкреатита и лактацидоза, иногда - со смертельным исходом.

Лактацидоз и выраженная гепатомегалия в сочетании с жировой инфильтрацией печени

При лечении нуклеозидными аналогами имеются сообщения о развитии лактацидоза, ассоциированного с жировой инфильтрацией печени. Если у пациентов выявляют симптомы гиперлактатемии, метаболического и/или лактацидоза, прогрессирующей гепатомегалии или быстрого повышения активности печеночных трансаминаз, лечение нуклеозидными аналогами следует немедленно прекратить.

Липиды, липодистрофия и метаболические нарушения

Применение комбинированной APT ассоциируется с метаболическими нарушениями, такими как гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, инсулинорезистентность, гипергликемия или гиперлактатемия.

Прием комбинированной APT ассоциировался с перераспределением жировой ткани (липодистрофия) у ВИЧ-инфицированных пациентов, включая уменьшение подкожной жировой клетчатки в области лица и конечностей, увеличение жировой клетчатки в области живота и внутренних органов, гипертрофию молочных желез и отложение жировой ткани в дорсо-цервикальной области ("горб буйвола").

Синдром восстановления иммунитета

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелыми нарушениями иммунитета в момент начала комбинированной APT возможно обострение бессимптомных или остаточных проявлений оппортунистических инфекций. Также имеются сообщения об аутоиммунных нарушениях (болезнь Грейвса); однако время начала таких нарушений различно, они могут возникать и спустя много месяцев от начала лечения.

Остеонекроз

Имеются данные о развитии остеонекроза, в частности, у пациентов с известными факторами риска, на поздних стадиях ВИЧ-инфекции, или у пациентов, длительное время получающих комбинированную APT. Частота встречаемости остеонекроза неизвестна.

Пациенты с почечной недостаточностью

В связи с тем, что тенофовир обладает нефротоксическим действием, в период лечения препаратом необходимо тщательно контролировать функцию почек у всех пациентов со снижением функции почек средней степени тяжести.

Пациенты с сочетанной инфекцией ВИЧ и вирусом гепатита В или С

Профиль безопасности эфавиренза, эмтрицитабина и тенофовира у пациентов, одновременно инфицированных ВИЧ и вирусом гепатита В, или ВИЧ и вирусом гепатита С, оказался сопоставим с профилем безопасности у пациентов, инфицированных только ВИЧ. Тем не менее, у пациентов с сочетанной инфекцией чаще наблюдается повышение активности ACT и АЛТ, по сравнению с пациентами, инфицированными только ВИЧ.

Прогрессирование гепатита после отмены лечения

У пациентов, одновременно инфицированных ВИЧ и вирусом гепатита В на фоне отмены лечения могут наблюдаться симптомы прогрессирования гепатита, подтвержденные лабораторными данными.

Опыт клинических исследований

Ревматоидный артрит

Всего в рамках клинических исследований 4443 пациента с ревматоидным артритом получали терапию упадацитинибом, что соответствует 5263 пациенто-лет. Из всех пациентов 2972 принимали упадацитиниб в течение, по крайней мере, одного года. В исследованиях 3-й фазы 2630 пациентов получали, по крайней мере, 1 дозу лекарственного препарата 15 мг, из которых 1607 пациентов принимали его в течение одного года.

Были объединены данные трех плацебо-контролируемых исследований (1035 пациентов, принимавшие по 15 мг препарата 1 раз/сут, и 1042 пациентов, принимавших плацебо), для оценки безопасности применения лекарственного препарата в дозе 15 мг в сравнении с плацебо в течение 12-14 недель с момента начала терапии.

Ниже перечислены нежелательные реакции со следующей частотой развития: очень часто (≥1/10); часто (от ≥1/100 до <1/10); нечасто (от ≥1/1000 до <1/100). Внутри каждой группы частоты развития нежелательные реакции представлены в порядке убывания серьезности.

Таблица 6

* Включает острый синусит, ларингит, назофарингит, боль в ротоглотке, фарингит, фаринготонзиллит, ринит, синусит, тонзиллит, инфекции верхних дыхательных путей, вирусные инфекции верхних дыхательных путей.

** Включает простой герпес и герпес слизистых оболочек ротовой полости.

Описание отдельных нежелательных реакций

Инфекции

В плацебо-контролируемых клинических исследованиях, где пациенты в группах получали сопутствующую терапию традиционными БПВП, частота развития инфекций за 12-14 недель в группе пациентов, принимавших РАНВЭК в дозе 15 мг, составила 27.4% по сравнению с 20.9% в группе плацебо. В контролируемых исследованиях с применением метотрексата в качестве препарата сравнения частота развития инфекций за 12-14 недель в группе монотерапии препаратом РАНВЭК в дозе 15 мг составила 19.5% по сравнению с 24.0% в группе метотрексата. Общая частота развития инфекций при длительной терапии в группе пациентов, принимавших РАНВЭК 15 мг, во всех пяти клинических исследованиях 3-й фазы (2630 пациентов) составила 93.7 случая на 100 пациенто-лет.

В плацебо-контролируемых клинических исследованиях, где пациенты в группах получали сопутствующую терапию традиционными БПВП, частота развития тяжелых инфекций за 12-14 недель в группе пациентов, принимавших РАНВЭК в дозе 15 мг, составила 1.2% по сравнению с 0.6% в группе плацебо. В контролируемых исследованиях с применением метотрексата в качестве препарата сравнения частота развития инфекций за 12-14 недель в группе монотерапии препаратом РАНВЭК в дозе 15 мг составила 0.6% по сравнению с 0.4% в группе метотрексата. Общая частота развития тяжелых инфекций при длительной терапии в группе пациентов, принимавших РАНВЭК 15 мг, во всех пяти клинических исследованиях 3-й фазы составила 3.8 случая на100 пациенто-лет. Наиболее распространенными серьезными инфекциями были пневмония и флегмона. При продолжительном применении препарата частота развития тяжелых инфекций не нарастала.

Туберкулез

В плацебо-контролируемых клинических исследованиях, где пациенты в группах получали сопутствующую терапию традиционными БПВП, не наблюдалось случаев активного туберкулеза ни в одной из групп. В исследованиях, где в качестве препарата сравнения применялся метотрексат, не было отмечено случаев развития туберкулеза как в группе монотерапии препаратом РАНВЭК в дозе 15 мг, так и в группе метотрексата в течение 12-14 недель наблюдения. Общая частота развития активного туберкулеза при длительном лечении в группе препарата РАНВЭКв дозе 15 мг во всех пяти клинических исследованиях 3-й фазы составила 0.1 случая на 100 пациенто-лет.

Оппортунистические инфекции (за исключением туберкулеза)

В плацебо-контролируемых клинических исследованиях, где пациенты в группах получали сопутствующую терапию традиционными БПВП, частота развития оппортунистических инфекций за 12-14 недель в группе пациентов, принимавших препарат РАНВЭК в дозе 14 мг, составила 0.5% по сравнению с 0.3% в группе плацебо. В исследованиях с применением метотрексата в качестве препарата сравнения в группе монотерапии препаратом РАНВЭК в дозе 15 мг не было отмечено случаев развития оппортунистических инфекций в течение 12-14 недель наблюдения. Частота развития данных инфекций в группе метотрексата составила 0.2%. Общая частота развития оппортунистических инфекций при длительном лечении в группе пациентов, принимавших препарат РАНВЭК в дозе 15 мг, во всех пяти клинических исследованиях 3-й фазы составила 0.6 случая на 100 пациенто-лет.

Злокачественные новообразования

В плацебо-контролируемых клинических исследованиях, где пациенты в группах получали сопутствующую терапию традиционными БПВП, частота развития злокачественных новообразований, за исключением немеланоцитарного рака кожи (НМРК), в группе пациентов, принимавших препарат РАНВЭК в дозе 15 мг, составила <0.1% по сравнению с <0.1% в группе плацебо за 12-14 недель наблюдения. В контролируемых исследованиях с применением метотрексата в качестве препарата сравнения частота развития злокачественных новообразований на 12-14 неделях наблюдения в группе монотерапии препаратом РАНВЭК в дозе 15 мг составила 0.6% по сравнению с 0.2% в группе метотрексата. Общая частота развития злокачественных заболеваний при длительном лечении в группе пациентов, принимавших препарат РАНВЭК в дозе 15 мг, за исключением НМРК, в программе клинического исследования составила 0.8 на 100 пациенто-лет.

Перфорация полых органов ЖКТ

В плацебо-контролируемых клинических исследованиях, где пациенты в группах получали сопутствующую терапию традиционными БПВП, частота развития перфорации полых органов ЖКТ в группе пациентов, принимавших препарат РАНВЭК в дозе 15 мг, составила 0.2% по сравнению с 0% в группе плацебо. В контролируемых исследованиях с применением метотрексата в качестве препарата сравнения в течение 12-14 недель не было отмечено случаев развития перфорации органов ЖКТ в группе монотерапии препарата РАНВЭК в дозе 15 мг и в группе метотрексата. Общая частота развития перфорации полых органов ЖКТ при длительной терапии в группе пациентов, принимавших препарат РАНВЭК в дозе 15 мг, во всех пяти клинических исследованиях 3-й фазы составила 0.08 случая на 100 пациенто-лет.

Тромбоз

В плацебо-контролируемых клинических исследованиях, где пациенты в группах получали сопутствующую терапию традиционными БПВП, было отмечено 2 случая (0.2%) развития венозной тромбоэмболии (легочной эмболии или тромбоза глубоких вен) в группе пациентов, принимавших препарат РАНВЭК в дозе 15 мг, по сравнению с 1 случаем (0.1%) в группе плацебо. В контролируемых исследованиях с применением метотрексата в качестве препарата сравнения в течение 12-14 недель сообщалось об 1 случае развития венозной тромбоэмболии (0.2%) в группе монотерапии препарата РАНВЭК в дозе 15 мг и ни одного случая в группе метотрексата. Общая частота развития венозной тромбоэмболии при длительном лечении в группе пациентов, принимавших препарат РАНВЭК в дозе 15 мг, во всех пяти клинических исследованиях 3-й фазы составила 0.6 случая на 100 пациенто-лет.

Повышение активности печеночных трансаминаз

В плацебо-контролируемых клинических исследованиях, где пациенты в группах получали сопутствующую терапию традиционными БПВП, в течение 12-14 недель повышение активности АЛТ и ACT до значений, более чем в 3 раза превышающих ВГН по результатам хотя бы одного измерения, наблюдалось у 2.1% и 1.5% пациентов, принимавших препарат РАНВЭК в дозе 15 мг, по сравнению с 1.5% и 0.7% пациентов из группы плацебо. Большинство случаев повышения активности печеночных трансаминаз были преходящими и не имели клинических проявлений.

В исследованиях с применением метотрексата в качестве препарата сравнения за период времени 12-14 недель повышение активности АЛТ и ACT до значений, более чем в 3 раза превышающих ВГН по результатам хотя бы одного измерения, наблюдалось у 0.8% и 0.4 % пациентов в группе пациентов, принимавших препарат РАНВЭК в дозе 15 мг, по сравнению с 1.9% и 0.9% пациентов в группе метотрексата.

Частота и выраженность повышения активности АЛТ/АСТ не нарастала во времени, в т.ч. во время продленных исследований.

Повышение уровня липидов

Терапия препаратом РАНВЭК в дозе 15 мг сопровождалась повышением показателей содержания липидов в крови, включая уровень общего холестерина, триглицеридов, ЛПНП и ЛПВП. Отношение ЛПНП/ЛПВП не изменялось. Повышение исходного уровня холестерина ЛПНП и ЛПВП достигло максимума к 8-й неделе и после этого оставалось стабильным. В контролируемых исследованиях, длившихся до 12-14 недель, отмечены следующие отклонения показателей в группе пациентов, принимавших препарат РАНВЭК в дозе 15 мг:

• средний уровень холестерина ЛПНП увеличился на 0.38 ммоль/л;
• средний уровень холестерина ЛПВП увеличился на 0.21 ммоль/л;
• соотношение средних уровней ЛПНП/ЛПВП оставалось стабильным;
• среднее содержание триглицеридов увеличилось на 0.15 ммоль/л.

Креатинфосфокиназа (КФК)

В плацебо-контролируемых клинических исследованиях, где пациенты в группах получали сопутствующую терапию традиционными БПВП, длившихся до 12-14 недель, наблюдалось повышение уровня КФК. Через 12-14 недель повышение КФК до уровня >5 × ВГН было отмечено у 1.0% и 0.3% пациентов в группах пациентов, принимавших препарат РАНВЭК в дозе 15 мг и плацебо соответственно. Большинство случаев повышения показателей до уровня >5 × ВГН были временными и не требовали прекращения терапии. Средние уровни КФК повышались через 4 недели, после чего оставались стабильными, в т.ч. во время более продолжительной терапии.

Нейтропения

В плацебо-контролируемых клинических исследованиях, где пациенты в группах получали сопутствующую терапию традиционными БПВП, длившихся до 12-14 недель, наблюдалось снижение числа нейтрофилов до показателей ниже 1000 клеток/мм³ по результатам хотя бы одного измерения у 1.1% и <0.1% пациентов в группах, принимавших препарат РАНВЭК в дозе 15 мг и плацебо соответственно. В клинических исследованиях при снижении АЧН до уровня <1000 клеток/мм³ терапию прерывали. Характер и частота снижения числа нейтрофилов оставались стабильными на более низком уровне относительно начала исследования, в т.ч. во время более продолжительной терапии.

Лимфопения

В плацебо-контролируемых исследованиях, длившихся до 12-14 недель, наблюдалось снижение числа лимфоцитов до показателей ниже 500 клеток/мм³ по результатам хотя бы одного измерения у 0.9% и 0.7% пациентов в группах, принимавших препарат РАНВЭК в дозе 15 мг и плацебо соответственно.

Анемия

В плацебо-контролируемых клинических исследованиях, где пациенты в группах получали сопутствующую терапию традиционными БПВП, длившихся до 12-14 недель, наблюдалось снижение уровня гемоглобина до показателей ниже 8 г/дл по результатам хотя бы одного измерения у <0.1% пациентов в обеих группах: принимавших препарат РАНВЭК в дозе 15 мг и группе плацебо.

Псориатический артрит

В общей сложности 1827 пациентов с псориатическим артритом получали терапию упадацитинибом в ходе клинических исследований, что соответствует 1639.2 пациенто-лет экспозиции, из них 722 пациента подвергались воздействию упадацитиниба в течение периода не менее года. В данных исследованиях 3 фазы 907 пациентов получили хотя бы 1 дозу 15 мг препарата РАНВЭК, и из них 359 пациентов подвергались воздействию упадацитиниба в течение не менее года.

Были объединены данные двух плацебо-контролируемых исследований (640 пациентов получали РАНВЭК в дозе 15 мг 1 раз/сут и 635 пациента получали плацебо) для оценки безопасности применения препарата РАНВЭК в дозе 15 мг в сравнении с плацебо в течение 24 недель с момента начала лечения.

В целом, профиль безопасности, наблюдаемый у пациентов с активным псориатическим артритом, получавших терапию препаратом РАНВЭК в дозе 15 мг, был сопоставим с профилем безопасности, наблюдаемым у пациентов с ревматоидным артритом. На протяжении 24 недель плацебо-контролируемого периода частота возникновения опоясывающего герпеса и простого герпеса была более 1% (1.1 и 1.4% соответственно) при терапии препаратом РАНВЭК в дозе 15 мг, и 0.8 и 1.3% соответственно - при применении плацебо. У пациентов, получавших препарат РАНВЭК в дозе 15 мг, также наблюдалась более высокая заболеваемость акне и бронхитом (1.3 и 3.9% соответственно) по сравнению с пациентами, получавшими плацебо (0.3 и 2.7% соответственно).

Аксиальный спондилоартрит

Нерентгенологический аксиальный спондилоартрит

В общей сложности 187 пациентов с нерентгенологическим аксиальным спондилоартритом получали РАНВЭК в дозе 15 мг в клиническом исследовании (116.6 пациенто-лет экспозиции), из которых 35 пациентов получали РАНВЭК в дозе 15 мг на протяжении периода не менее одного года.

В целом, профиль безопасности, наблюдаемый у пациентов с активным нерентгенологическим аксиальным спондилоартритом, получавших препарат РАНВЭК в дозе 15 мг, соответствовал профилю безопасности, наблюдаемому у пациентов с ревматоидным артритом. Новых данных по безопасности выявлено не было.

Анкилозирующий спондилит

В общей сложности 596 пациентов с анкилозирующим спондилитом получали препарат РАНВЭК в дозе 15 мг в двух клинических исследованиях (577.3 пациенто-лет экспозиции), из которых 228 человек подвергались воздействию препаратом РАНВЭК в дозе 15 мг на протяжении периода не менее года.

В целом профиль безопасности, наблюдаемый у пациентов с активной формой анкилозирующего спондилита, получавших в качестве терапии препарат РАНВЭК в дозе 15 мг, был сопоставим с профилем безопасности, наблюдаемым у пациентов с ревматоидным артритом. Не выявлено новых данных по безопасности.

Атопический дерматит

Всего в ходе клинических исследований препарат РАНВЭК принимали 2893 пациента с атопическим дерматитом (2096 пациенто-лет экспозиции). Из них 614 пациентов принимали препарат в течение не менее одного года. В рамках трех международных исследований III фазы 1238 пациентов получили хотя бы одну дозу препарата РАНВЭК 15 мг, из которых 246 принимали указанную дозу в течение не менее 1 года, и 1242 пациента приняли хотя бы одну дозу препарата РАНВЭК 30 мг, из которых 263 принимали указанную дозу в течение не менее 1 года.

Для оценки безопасности препарата РАНВЭК в дозах 15 мг и 30 мг по сравнению с плацебо в течение 16 недель после начала лечения были объединены данные четырех международных плацебо-контролируемых исследований (899 пациентов получали препарат РАНВЭК в дозе 15 мг 1 раз/сут, 906 пациентов - препарат РАНВЭК дозе 30 мг 1 раз/сут, 902 пациента - плацебо).

Ниже перечислены нежелательные реакции с следующей частотой развития: очень часто (≥1/10); часто (от ≥1/100 до <1/10); нечасто (от ≥1/1000 до <1/100). Внутри каждой группы частоты развития нежелательные реакции представлены в порядке убывания серьезности.

Таблица 7

^а Включает ларингит, вирусный ларингит, назофарингит, боль в ротоглотке, фарингеальный абсцесс, фарингит, стрептококковый фарингит, фаринготонзиллит, инфекцию дыхательных путей, вирусную инфекцию дыхательных путей, ринит, риноларингит, синусит, тонзиллит, бактериальный тонзиллит, инфекцию верхних отделов дыхательных путей, вирусный фарингит, вирусную инфекцию верхних отделов дыхательных путей.

^b Включает генитальный герпес, простой генитальный герпес, герпетический дерматит, герпесную инфекцию глаз, простой герпес, герпесную инфекцию носовой полости, инфекцию простого герпеса в глазах, герпес-вирусную инфекцию, герпес ротовой полости.

^с Включает боль в животе и боль в верхних отделах ЖКТ.

^d Представлен как групповой термин.

При долгосрочном применении профиль препарата РАНВЭК остается сходным с его профилем безопасности в течение 16 недель применения.

Описание отдельных нежелательных реакций

Инфекции

В плацебо-контролируемых клинических исследованиях частота развития инфекций за 16 недель в группах пациентов, принимавших РАНВЭК в дозе 15 мг и 30 мг, составила 39% и 43% соответственно по сравнению с 30% в группе плацебо. Частота развития инфекций при длительной терапии в группе пациентов, принимавших РАНВЭКв дозе 15 мг и 30 мг, составила 123.7 и 139.1 случая на 100 пациенто-лет соответственно.

В плацебо-контролируемых клинических исследованиях частота развития серьезных инфекций за 16 недель в группах пациентов, принимавших РАНВЭК в дозе 15 мг и 30 мг, составила 0.8% и 0.4% соответственно по сравнению с 0.6% в группе плацебо. Частота развития серьезных инфекций при длительной терапии в группе пациентов, принимавших РАНВЭК в дозе 15 мг и 30 мг, составила 2.4 и 3.4 случая на 100 пациенто-лет соответственно. Наиболее часто как о серьезной инфекции сообщалось о пневмонии.

Туберкулез

В течение 16 недель в плацебо-контролируемых клинических исследованиях не наблюдалось случаев активного туберкулеза ни в одной из групп. Общая частота развития туберкулеза при длительном лечении в группах препарата РАНВЭК в дозе 15 мг и 30 мг составила 0.1 случая на 100 пациенто-лет.

Оппортунистические инфекции (за исключением туберкулеза)

В ходе международных исследований по лечению АД из оппортунистических инфекций сообщалось только о развитии герпетической экземы (за исключением туберкулеза и опоясывающего герпеса). В плацебо-контролируемых клинических исследованиях частота развития герпетической экземы за 16 недель в группах пациентов, принимавших препарат РАНВЭК в дозе 15 мг и 30 мг, составила 0.7% и 0.8% соответственно по сравнению с 0.4% в группе плацебо. Частота развития герпетической экземы при длительном лечении в группах пациентов, принимавших препарат РАНВЭК в дозе 15 мг и 30 мг, составила 2.1 и 2.2 случая на 100 пациенто-лет соответственно.

Частота развития опоясывающего герпеса при длительном лечении в группах пациентов, принимавших препарат РАНВЭК в дозе 15 мг и 30 мг, составила 3.8 и 5.3 случая на 100 пациенто-лет соответственно.

Злокачественные новообразования

В плацебо-контролируемых клинических исследованиях частота развития злокачественных новообразований (за исключением НМРЛ) за 16 недель в группах пациентов, принимавших препарат РАНВЭК в дозе 15 мг и 30 мг, составила 0% и 0.4% соответственно по сравнению с 0% в группе плацебо. Частота развития злокачественных новообразований (за исключением НМРЛ) при длительном лечении в группах пациентов, принимавших препарат РАНВЭК в дозе 15 мг и 30 мг, составила 0 и 0.7 случая на 100 пациенто-лет соответственно.

Перфорация полых органов ЖКТ

Не было отмечено случаев развития перфорации полых органов ЖКТ в какой-либо из групп лечения.

Тромбоз

В плацебо-контролируемых исследованиях за 16 недель в группах пациентов, принимавших препарат РАНВЭК в дозе 15 мг и 30 мг, отсутствовали явления венозной тромбоэмболии (тромбоэмболия легочной артерии или тромбоз глубоких вен) по сравнению с 1 явлением (0.1%) в группе плацебо. Частота развития явлений венозной тромбоэмболии при длительном лечении в группах пациентов, принимавших препарат РАНВЭК в исследованиях лечения АД, составила менее 0.1 случая на 100 пациенто-лет.

Повышение активности печеночных трансаминаз

В плацебо-контролируемых исследованиях за период до 16 недель повышение активности АЛТ до значений, более чем в 3 раза превышающих ВГН по результатам хотя бы одного измерения, наблюдалось у 0.7%, 1.4% и 1.1% пациентов в группе пациентов, принимавших препарат РАНВЭК в дозе 15 мг, 30 мг и плацебо соответственно. В этих исследованиях повышение активности ACT до значений, более чем в 3 раза превышающих ВГН по результатам хотя бы одного измерения, наблюдалось у 1.2%, 1.1% и 0.9% пациентов в группе пациентов, принимавших препарат РАНВЭК в дозе 15 мг, 30 мг и плацебо соответственно. Большинство случаев повышения активности печеночных трансаминаз были преходящими и не имели клинических проявлений. Частота и выраженность повышения активности АЛТ/АСТ не нарастала во времени, в т.ч. во время долгосрочных дополнительных исследований.

Повышение уровня липидов

Терапия препаратом РАНВЭК сопровождалась дозозависимым повышением показателей содержания липидов в крови, включая уровень общего холестерина, холестерина ЛПНП и холестерина ЛПВП. В контролируемых исследованиях в период до 16 недель отмечены следующие изменения уровней липидов относительно исходного уровня:

• средний уровень холестерина ЛПНП увеличился на 0.21 ммоль/л и 0.34 ммоль/л в группах применения препарата РАНВЭК в дозе 15 мг и 30 мг соответственно;
• средний уровень холестерина ЛПВП увеличился на 0.19 ммоль/л и 0.24 ммоль/л в группах применения препарата РАНВЭК в дозе 15 мг и 30 мг соответственно;
• соотношение средних уровней ЛПНП/ЛПВП оставалось стабильным;
• среднее содержание триглицеридов увеличилось на 0.09 ммоль/л в группах применения обеих доз препарата РАНВЭК.

После недели 16 наблюдались незначительные повышения уровня холестерина ЛПНП.

Повышение уровня КФК

В плацебо-контролируемых исследованиях в период до 16 недель наблюдалось дозозависимое повышение уровня КФК. В течение 16 недель повышение значений КФК >5 × ВГН наблюдалось у 3.3%, 4.4% и 1.7% пациентов в группах применения препарата РАНВЭК в дозе 15 мг, 30 мг и плацебо соответственно. Большинство случаев повышения показателей до уровня >5 × ВГН были временными и не требовали прекращения терапии.

Нейтропения

В плацебо-контролируемых исследованиях в период до 16 недель наблюдалось снижение числа нейтрофилов до показателей ниже 1000 клеток/мм³ по результатам хотя бы одного измерения у 0.4%, 1.3% и 0% пациентов в группах, принимавших препарат РАНВЭК в дозе 15 мг, 30 мг и плацебо соответственно. При АЧН ниже 1000 клеток/мм³ лечение в рамках клинического исследования прерывали. Характер и частота снижения числа нейтрофилов оставались стабильными на более низком уровне относительно начала исследования, в т.ч. во время более продолжительной терапии.

Лимфопения

В плацебо-контролируемых исследованиях в период до 16 недель наблюдалось снижение числа лимфоцитов до показателей ниже 500 клеток/мм³ по результатам хотя бы одного измерения у 0.1%, 0.3% и 0.1% пациентов в группах, принимавших препарат РАНВЭК в дозе 15 мг, 30 мг и плацебо соответственно.

Анемия

В плацебо-контролируемых исследованиях наблюдалось снижение уровня гемоглобина до показателей ниже 8 г/дл по результатам хотя бы одного измерения у 0%, 0.1% и 0% пациентов в группах, принимавших препарат РАНВЭК в дозе 15 мг, 30 мг и плацебо соответственно.

Пациенты детского и подросткового возраста

В клинических исследованиях III фазы приняли участие 343 подростка в возрасте от 12 до 17 лет с атопическим дерматитом и массой тела не менее 40 кг. Профиль безопасности препарата РАНВЭК был сопоставим с таковым у взрослых пациентов.

Язвенный колит

Применение препарата РАНВЭК изучалось у пациентов с язвенным колитом среднетяжелой и тяжелой степени активности в одном клиническом исследовании фазы IIb и трех клинических исследованиях III фазы (UC-1, UC-2 и UC-3), которые представляли собой рандомизированные двойные слепые плацебо-контролируемые клинические исследования и долгосрочное расширенное исследование с участием 1304 пациентов, что составило 1821 пациенто-лет, из которых в общей сложности 721 пациент получал препарат не менее одного года.

В исследованиях индукционной терапии (IIb фаза, UC-1 и UC-2) в общей сложности 719 пациентов получили хотя бы одну дозу препарата РАНВЭК 45 мг, из них 513 человек - в течение 8 недель, а 127 человек - до 16 недель.

В исследовании поддерживающей дозы UC-3 и долгосрочном расширенном исследовании 285 пациентов получили хотя бы одну дозу препарата РАНВЭК 15 мг, из них 131 пациент получал препарат не менее одного года, и 291 пациент получил хотя бы одну дозу РАНВЭК 30 мг, из них 137 пациентов получали препарат не менее одного года.

Ниже перечислены нежелательные реакции с следующей частотой развития: очень часто (≥1/10); часто (от ≥1/100 до <1/10); нечасто (от ≥1/1000 до <1/100). Внутри каждой группы частоты развития нежелательные реакции представлены в порядке убывания серьезности.

Таблица 8

^a представлен как групповой термин

Описание отдельных нежелательных реакций

Инфекции

В плацебо-контролируемых исследованиях индукционной терапии частота инфекций в течение 8 недель в группе применения препарата РАНВЭК в дозе 45 мг и в группе плацебо составила 20.7% и 17.5% соответственно. В плацебо-контролируемом исследовании поддерживающей терапии частота инфекций в течение 52 недель в группах применения препарата РАНВЭК в дозе 15 мг и 30 мг составила 38.4% и 40.6% соответственно, и 37.6 % в группе плацебо. Долгосрочная частота инфекций для препарата РАНВЭК в дозе 15 мг и 30 мг составила 73.8 и 82.6 случаев на 100 пациенто-лет соответственно.

Серьезные инфекции

В плацебо-контролируемых исследованиях индукционной терапии частота серьезных инфекций в течение 8 недель в группе применения препарата РАНВЭК в дозе 45 мг и группе плацебо составила 1.3% и 1.3% соответственно. Никаких дополнительных серьезных инфекций в течение 8-недельной дополнительной индукционной терапии препаратом РАНВЭК в дозе 45 мг не наблюдалось. В плацебо-контролируемом исследовании поддерживающей терапии частота серьезных инфекций в течение 52 недель в группах применения препарата РАНВЭК в дозе 15 мг и 30 мг составила 3.2% и 2.4% соответственно, и 3.3% в группе плацебо. Долгосрочная частота серьезных инфекций для препарата РАНВЭК в дозе 15 мг и 30 мг составила 4.1 и 3.9 случаев на 100 пациенто-лет. Наиболее часто регистрируемой серьезной инфекцией в исследованиях по язвенному колиту была пневмония, вызванная инфекцией COVID-19.

Туберкулез

В ходе клинических исследований язвенного колита был зарегистрирован 1 случай активной формы туберкулеза у пациента, принимавшего препарат РАНВЭК в дозе 15 мг, во время долгосрочного расширенного исследования.

Оппортунистические инфекции (за исключением туберкулеза)

В плацебо-контролируемых исследованиях индукционной терапии в течение 8 недель частота оппортунистических инфекций (за исключением туберкулеза и опоясывающего герпеса) в группе применения РАНВЭК в дозе 45 мг составила 0.4% и 0.3% в группе плацебо. Никаких дополнительных оппортунистических инфекций (за исключением туберкулеза и опоясывающего герпеса) в течение 8-недельной дополнительной индукционной терапии препаратом РАНВЭК в дозе 45 мг не наблюдалось. В плацебо-контролируемых исследованиях поддерживающей терапии в течение 52 недель частота оппортунистических инфекций (за исключением туберкулеза и опоясывающего герпеса) в группе применения РАНВЭК в дозе 15 мг и 30 мг составила 0.8% и 0.4% соответственно, и 0.8% в группе плацебо. Долгосрочная частота оппортунистических инфекций (за исключением туберкулеза и опоясывающего герпеса) в группах применения препарата РАНВЭК в дозе 15 мг и 30 мг составила 0.6 и 0.3 на 100 пациенто-лет соответственно.

В плацебо-контролируемых индукционных исследованиях в течение 8 недель частота развития опоясывающего герпеса в группе применения препарата РАНВЭК в дозе 45 мг составила 0.6% и 0% в группе плацебо. Частота развития опоясывающего герпеса составила 3.9% за 16 недель лечения препаратом РАНВЭК в дозе 45 мг. В плацебо-контролируемом исследовании поддерживающей терапии в течение 52 недель частота развития опоясывающего герпеса в группах применения РАНВЭК в дозах 15 мг и 30 мг составила 4.4% и 4.0% соответственно по сравнению с 0% в группе плацебо. Долгосрочная частота опоясывающего герпеса в группах применения РАНВЭК 15 мг и 30 мг составила 5.7 и 6.3 случая на 100 пациенто-лет соответственно.

Злокачественные новообразования

В плацебо-контролируемых исследованиях индукционной терапии не было сообщений о злокачественных новообразованиях. В плацебо-контролируемом исследовании поддерживающей терапии частота злокачественных новообразований кроме НМРК в группах применения препарата РАНВЭК в дозе 15 мг и 30 мг составила 0.4% и 0.8% соответственно, и 0.4 % в группе плацебо. Долгосрочная частота злокачественных новообразований, кроме НМРК, для препарата РАНВЭК в дозе 15 мг и 30 мг составила 0.3 и 1.0 на 100 пациенто-лет соответственно.

Перфорация органов ЖКТ

В ходе клинических исследований язвенного колита был зарегистрирован 1 случай перфорации органов желудочно-кишечного тракта у пациента, принимавшего препарат РАНВЭК в дозе 15 мг во время долгосрочного расширенного исследования.

Тромбоз

В плацебо-контролируемых исследованиях индукционной терапии частота венозных тромбозов (тромбоэмболия легочной артерии или тромбоз глубоких вен) в течение 8 недель в группе применения препарата РАНВЭК в дозе 45 мг составила 0.1% и 0.3% в группе плацебо. Дополнительных случаев венозного тромбоза при длительной индукционной терапии препаратом РАНВЭК в дозе 45 мг не зарегистрировано. В плацебо-контролируемом исследовании поддерживающей терапии частота венозных тромбозов в течение 52 недель в группах применения препарата РАНВЭК в дозе 15 мг и 30 мг составила 0.8% и 0.8% соответственно, и 0% в группе плацебо. Долгосрочная частота возникновения венозных тромбозов при применении препарата РАНВЭК в дозе 15 мг и 30 мг составила 1.0 и 0.7 случаев на 100 пациенто-лет соответственно.

Повышение активности трансаминаз печени

В плацебо-контролируемых исследованиях индукционной терапии в течение 8 недель повышение активности АЛТ и АСТ ≥ 3 × ВГН по крайней мере в одном измерении наблюдалось у 1.5% и 1.5% пациентов, получавших препарат РАНВЭК в дозе 45 мг, и 0% и 0.3% в группе плацебо соответственно. В плацебо-контролируемом исследовании поддерживающей терапии в течение 52 недель повышение уровня АЛТ≥ 3 × ВГН по крайней мере в одном измерении наблюдалось у 2.0% и 4.0% пациентов, получавших препарат РАНВЭК в дозе 15 мг и 30 мг, и у 0.8% пациентов, получавших плацебо, соответственно. Повышение уровня АСТ ≥3 × ВГН хотя бы в одном измерении наблюдалось у 1.6% и 2.0% пациентов, принимавших препарат РАНВЭК в дозе 15 мг и 30 мг, и у 0.4% пациентов, принимавших плацебо, соответственно. Большинство случаев повышения активности трансаминаз печени были преходящими и не имели клинических проявлений. Характер и частота повышения активности АЛТ/АСТ оставались в целом стабильными во времени, в т.ч. в продолжительных расширенных исследованиях.

Повышение уровня липидов

Лечение препаратом РАНВЭК было связано с повышением уровня липидов, включая общий холестерин, холестерин ЛПНП и холестерин ЛПВП, в плацебо-контролируемых исследованиях индукционной и поддерживающей терапии в течение 8 и 52 недель соответственно. Изменения липидных показателей по сравнению с исходным уровнем представлены ниже:

• средний уровень общего холестерина увеличился на 0,95 ммоль/л в группе индукционной терапии препаратом РАНВЭК в дозе 45 мг и на 0.87 ммоль/л и 1.19 ммоль/л в группах поддерживающей терапии препаратом РАНВЭК в дозе 15 мг и 30 мг соответственно;
• средний уровень ЛПВП увеличился на 0.44 ммоль/л в группе индукционной терапии препаратом РАНВЭК в дозе 45 мг и на 0.21 ммоль/л и 0.34 ммоль/л в группах поддерживающей терапии препаратом РАНВЭК в дозе 15 мг и 30 мг соответственно;
• средний уровень ЛПНП увеличился на 0.52 ммоль/л в группе индукционной терапии препаратом РАНВЭК в дозе 45 мг и на 0.65 ммоль/л и 0.82 ммоль/л в группах поддерживающей терапии препаратом РАНВЭК в дозе 15 мг и 30 мг соответственно;
• средний уровень триглицеридов снизился на 0.05 ммоль/л в группе индукционной терапии препаратом РАНВЭК в дозе 45 мг и на 0.03 ммоль/л и 0.08 ммоль/л в группах поддерживающей терапии препаратом РАНВЭК в дозе 15 мг и 30 мг соответственно.

Повышение уровня КФК

В плацебо-контролируемых исследованиях индукционной терапии в течение 8 недель наблюдалось увеличение значений КФК. Повышение КФК >5 × ВГН было зарегистрировано у 2.2% и 0.3% пациентов в группах применения препарата РАНВЭК в дозе 45 мг и плацебо соответственно. В плацебо-контролируемом исследовании поддерживающей терапии в течение 52 недель повышение уровня КФК >5 × ВГН было зарегистрировано у 4.0% и 6.4% пациентов в группах применения препарата РАНВЭК в дозе 15 мг и 30 мг и 1.2% в группе плацебо соответственно. Большинство случаев повышения показателей до уровня >5 × ВГН были временными и не требовали прекращения лечения.

Нейтропения

В плацебо-контролируемых исследованиях индукционной терапии в течение 8 недель снижение числа нейтрофилов ниже 1000 клеток/мм³ по крайней мере при одном измерении зарегистрировано у 2.8% пациентов в группе применения препарата РАНВЭК в дозе 45 мг и 0% в группе плацебо соответственно. В плацебо-контролируемом исследовании поддерживающей терапии в течение 52 недель снижение числа нейтрофилов ниже 1000 клеток/мм³ по крайней мере при одном измерении зарегистрировано у 0.8% и 2.4% пациентов в группах применения препарата РАНВЭК в дозе 15 мг и 30 мг и 0.8% в группе плацебо соответственно.

Лимфопения

В плацебо-контролируемых исследованиях индукционной терапии в течение 8 недель снижение числа лимфоцитов ниже 500 клеток/мм³ по крайней мере при одном измерении зарегистрировано у 2.0% пациентов в группе применения препарата РАНВЭК в дозе 45 мг и 0.8% в группе плацебо. В плацебо-контролируемом исследовании поддерживающей терапии в течение 52 недель снижение числа лимфоцитов ниже 500 клеток/мм³ по крайней мере при одном измерении зарегистрировано у 1.6% и 0.8% пациентов в группах применения препарата РАНВЭК в дозе 15 мг и 30 мг и 0.8% в группе плацебо соответственно.

Анемия

В плацебо-контролируемых исследованиях индукционной терапии в течение 8 недель снижение гемоглобина ниже 8 г/дл по крайней мере при одном измерении зарегистрировано у 0.3% пациентов в группе применения препарата РАНВЭК в дозе 45 мг и 2.1% в группе плацебо. В плацебо-контролируемом исследовании поддерживающей терапии в течение 52 недель снижение гемоглобина ниже 8 г/дл по крайней мере при одном измерении зарегистрировано у 0.4% и 0.4% пациентов в группах применения препарата РАНВЭК в дозе 15 мг и 30 мг и 1.2% в группе плацебо соответственно.

Опыт пострегистрационного применения

Во время пострегистрационного применения препарата РАНВЭК были выявлены следующие нежелательные реакции. Поскольку об этих реакциях сообщается добровольно из популяции неопределенного размера, не всегда возможно достоверно оценить их частоту или установить причинно-следственную связь с воздействием препарата.

Со стороны иммунной системы: гиперчувствительность.

Комбинированное средство с фиксированными дозами эфавиренза, эмтрицитабина и тенофовира.

Эфавиренз представляет собой ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы (ННИОТ) вируса иммунодефицита человека-1 (ВИЧ-1). Эфавиренз является неконкурентным ингибитором обратной транскриптазы (ОТ) ВИЧ-1 и не оказывает значимого ингибирующего действия на ОТ вируса иммунодефицита человека-2 (ВИЧ-2) и ДНК-полимеразы (а, β, γ и δ) клеток человека.

Эмтрицитабин является нуклеозидным аналогом цитидина и относится к нуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы (НИОТ).

Тенофовир - НИОТ, аналог нуклеозидмонофосфата (нуклеотида) аденозина монофосфата.

Эмтрицитабин и тенофовир фосфорилируются под действием внутриклеточных ферментов с образованием эмтирицитабина трифосфата и тенофовира дифосфата соответственно. В исследованиях in vitro было показано, что и эмтрицитабин, и тенофовир при их одновременном присутствии в клетках могут быть полностью фосфорилированы. Эмтрицитабина трифосфат и тенофовира дифосфат ингибируют обратную транскриптазу ВИЧ-1 по конкурентному механизму, приводя к терминации синтеза цепи вирусной ДНК. Эмтрицитабина трифосфат, так же как и тенофовира дифосфат, является слабым ингибитором ДНК-полимераз млекопитающих, признаков их токсичности по отношению к митохондриям in vitro и in vivo не наблюдалось.

Противовирусная активность in vitro

Эфавиренз проявляет противовирусную эффективность в отношении большинства лабораторных изолятов, относящихся к подтипу не-В (А, АЕ, AG, С, D, F, G, J и N), однако установлена сниженная противовирусная активность относительно вирусов группы О. Эмтрицитабин проявляет противовирусную активность в отношении подтипов А, В, С, D, Е, F и G ВИЧ-1. Тенофовир проявляет противовирусную активность в отношении подтипов А, В, С, D, Е, F, G и О ВИЧ-1. Как эмтрицитабин, так и тенофовир проявляют специфическую активность в отношении штаммов ВИЧ-2 и антивирусную активность против вируса гепатита В. В исследованиях in vitro комбинации эфавиренза и эмтрицитабина, эфавиренза и тенофовира, эмтрицитабина и тенофовира наблюдался аддитивный или синергический противовирусный эффект.

Резистентность

Резистентность к эфавирензу может быть выявлена in vitro и приводить к единичной или множественным заменам аминокислот в гене ОТ ВИЧ-1, включая L1001, VI081, V179D и Y181C. K103N - наиболее часто встречающаяся замена в гене ОТ в вирусных изолятах у пациентов с возобновлением активной репликации ВИЧ в клинических исследованиях эфавиренза. Встречались замены в гене ОТ в позициях 98, 100, 101, 108, 138, 188, 190 или 225, но с меньшей частотой, при этом часто - только в комбинации с K103N. При изучении перекрестной резистентности к эфавирензу, невирапину и делавирдину in vitro показано, что замена K103N приводит к потере восприимчивости ко всем трем ННИОТ. Возникновение перекрестной резистентности между эфавирензом и препаратами НИОТ маловероятно, поскольку они имеют разные участки связывания с мишенью и отличаются по механизму действия. Вероятность перекрестной резистентности между эфавирензом и ингибиторами протеазы (ИП) также низка вследствие того, что в качестве мишеней участвуют различные ферменты. Резистентность к эмтрицитабину или тенофовиру наблюдалась в исследованиях in vitro и у некоторых ВИЧ-1-инфицированных пациентов вследствие возникновения замен M184V или M184I в гене ОТ при применении эмтрицитабина или замены K65R в гене ОТ при применении тенофовира. Не установлено других возможных механизмов развития резистентности к эмтрицитабину или тенофовиру. Вирусные изоляты, резистентные к эмтрицитабину с мутациями M184V/I, оказались также устойчивы к ламивудину, однако оставались восприимчивы к диданозину, ставудину, тенофовиру и зидовудину. Мутация K65R также может наблюдаться при применении абакавира или диданозина и, в свою очередь, также может приводить к снижению эффекта при применении этих средств в сочетании с ламивудином, эмтрицитабином и тенофовиром. Применения тенофовира дизопроксила фумарата следует избегать у пациентов со штаммами ВИЧ-1, имеющими мутацию K65R. При наличии мутаций K65R и M184V/I полностью сохраняется чувствительность к эфавирензу. У инфицированных ВИЧ-1 пациентов при выявлении экспрессии трех и более мутаций, индуцированных аналогами тимидина, включающих замену M41L или L210W в гене ОТ, было отмечено снижение чувствительности к тенофовира дизопроксила фумарату.

Резистентность in vivo (у пациентов, не получавших ранее антиретровирусную терапию, APT)

В настоящее время данные о возникновении устойчивости к лечению у пациентов, получающих препарат, ограничены. Тем не менее, у пациентов, ранее не получавших APT, и в случаях, когда эфавиренз, эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат применяли как отдельные лекарственные препараты (или эфавиренз и комбинированный препарат, содержащий эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат), у всех пациентов с подтвержденной ВИЧ РНК более 400 копий/мл а также у пациентов, которые прекратили терапию, при генотипировании изолятов ВИЧ-1, было установлено, что мутации M184V/I обнаруживались в 10.5% случаев при изучении изолятов от пациентов, получавших терапию, включающую эфавиренз, эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат, и в 34.5% случаев при изучении изолятов от пациентов, которые получали эфавиренз и комбинацию ламивудина и зидовудина (р<0.05); также было показано, что в проанализированных образцах не было обнаружено мутации K65R; и что генотипическая резистентность к эфавирензу, проявляющаяся мутацией К103N, была обнаружена в образцах у 68% пациентов, получавших терапию, включающую эфавиренз, эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат, и у 72% пациентов, которые получали эфавиренз и комбинацию ламивудина и зидовудина.

Механизм действия

Упадацитиниб - селективный обратимый ингибитор JAK1. Янус-киназы (JAK) являются важными внутриклеточными ферментами, которые участвуют в передаче сигналов цитокинов или факторов роста, а также вовлечены в широкий спектр клеточных процессов, включая воспалительные реакции, кроветворение и иммунный надзор. Семейство ферментов Янус-киназ представлено четырьмя JAK-белками: JAK1, JAK2, JAK3 и TYK2, которые работают в парах, фосфорилируя и активируя белки-переносчики сигнала и активаторы транскрипции (STAT). Процесс фосфорилирования, в свою очередь, модулирует экспрессию генов и функции клеток. JAK1 играет важную роль в передаче цитокинами сигналов воспаления, в то время как JAK2 важен для созревания эритроцитов, JAK3 принимает участие в иммунном надзоре и регуляции функции лимфоцитов.

Упадацитиниб является более мощным ингибитором JAK1 по сравнению с JAK2 и JAK3. В исследованиях активности на культурах клеток с целью прогнозирования фармакодинамического ответа in vivo упадацитиниб демонстрировал селективность в отношении JAK1 в 50-70 раз выше, чем в отношении JAK2, и более чем в 100 раз выше, чем в отношении JAK3. Ключевую роль в патогенезе атопического дерматита играют провоспалительные цитокины (в т.ч. ИЛ-4, ИЛ-13, ИЛ-22, TSLP, ИЛ-31 и интерферон-γ), которые передают сигнал через сигнальный путь JAK1. Упадацитиниб ингибирует JAK1, вследствие чего снижается передача сигналов многих медиаторов воспаления, которые способствуют развитию признаков и симптомов атопического дерматита, таких как экзематозные поражения кожи и зуд.

Провоспалительные цитокины (в преимущественно ИЛ-6, ИЛ-7, ИЛ-15 и интерферон-γ) передают сигналы через путь JAK1 и вовлечены в патогенез язвенного колита. Ингибирование JAK1 упадацитинибом модулирует передачу сигналов JAK-зависимых цитокинов, лежащих в основе воспалительной реакции, признаков и симптомов язвенного колита.

Фармакодинамические эффекты

Ингибирование ИЛ-6-индуцированного фосфорилирования STAT3 и ингибирование ИЛ-7- индуцированного фосфорилирования STAT5

Прием упадацитиниба (в лекарственной форме с немедленным высвобождением) у здоровых добровольцев приводил к зависимому от дозы и концентрации ингибированию ИЛ-6-индуцированного (JAK1/JAK2) фосфорилирования STAT3 и ИЛ-7-индуцированного (JAK1/JAK3) фосфорилирования STAT5 в крови. Максимальное ингибирование наблюдалось через 1 ч после приема препарата с возвращением значений показателей фосфорилирования до значений, близких к исходному уровню, по окончании применения препарата.

Лимфоциты

У пациентов с ревматоидным артритом во время лечения упадацитинибом наблюдалось небольшое временное увеличение среднего абсолютного количества лимфоцитов по сравнению с исходным уровнем вплоть до недели 36. Количество лимфоцитов постепенно возвращалось к исходному или близкому к исходному уровню при продолжении лечения.

Иммуноглобулины

В контролируемом периоде у пациентов с ревматоидным артритом во время терапии упадацитинибом наблюдалось небольшое снижение концентрации IgG и IgM в крови по сравнению с исходными значениями; однако средние значения на исходном уровне и во время всех визитов были в диапазоне нормальных значений.

Высокочувствительный C-реактивный белок

У пациентов с ревматоидным артритом во время первой недели терапии упадацитинибом происходило значительное снижение концентрации высокочувствительного С-реактивного белка по сравнению с исходным уровнем, данный эффект сохранялся на протяжении всего периода лечения.

Кардиоэлектрофизиология

Влияние упадацитиниба на длину интервала QT_c оценивали у пациентов, получивших одну и несколько доз упадацитиниба. Упадацитиниб не вызывает удлинения интервала QT_c в терапевтических и превышающих таковые концентрациях в плазме крови.

Исследование применения вакцины

Влияние упадацитиниба на гуморальный ответ после введения инактивированной пневмококковой 13-валентной конъюгированной вакцины было оценено у 111 пациентов с ревматоидным артритом, получавших постоянную терапию упадацитинибом в дозе 15 мг (n = 87) или 30 мг (n = 24). 97% пациентов (n = 108) принимали сопутствующую терапию метотрексатом. Вакцинация привела к удовлетворительному гуморальному ответу у 67.5% (95% ДИ: 57.4, 77.5) и 56.5% (95%ДИ: 36.3, 76.8) пациентов, получавших упадацитиниб в дозе 15 мг и 30 мг соответственно.

Краткая информация о клинических исследованиях

Ревматоидный артрит

Применение препарата РАНВЭК 15 мг 1 раз/сут изучали в следующих популяциях пациентов:

• пациенты, ранее не получавшие метотрексат;
• пациенты с недостаточным ответом на метотрексат или другие базисные противовоспалительные препараты (БПВП);
• пациенты с недостаточным ответом или непереносимостью хотя бы одного генно-инженерного биологического препарата (ГИБП).

У пациентов, принимавших препарат РАНВЭК 15 мг, наблюдались статистически достоверно лучшиеответы на терапию по сравнению с плацебо или метотрексатом:

• низкая активность заболевания и клиническая ремиссия (в т.ч. Boolean ремиссия). По сравнению с адалимумабом достоверно более высокая частота низкой активности заболевания и клинической ремиссии была достигнута уже на 8-й неделе с поддержанием преимущества в течение 48 недель;
• ответы ACR20, ACR50 и ACR70, за исключением популяции с неадекватным ответом на ГИБП для ACR70; достоверно более высокая доля пациентов, получавших препарат РАНВЭК 15 мг, достигла ответов ACR20/50/70 за период с 12-й по 48-ю неделю по сравнению с адалимумабом;
• улучшение отдельных компонентов ACR, включая число болезненных (ЧБС) и припухших суставов (ЧПС), общую оценку пациентом и общую оценку врачом, оценку по опроснику HAQ-DI, оценку боли и уровень вчСРБ; у пациентов, получавших препарат РАНВЭК 15 мг, наблюдалось достоверно более значимое улучшение физической функции по сравнению с адалимумабом уже на 8-й неделе с поддержанием преимущества в течение 48 недель. Достоверно более значимое уменьшение боли наблюдалось уже на 1-й неделе по сравнению с плацебо и уже на 4-й неделе по сравнению с адалимумабом;
• торможение прогрессирования структурного повреждения суставов как согласно оценке эрозии, так и согласно оценке сужения суставной щели;
• уменьшение средней продолжительности и выраженности утренней скованности в суставах, в том числе по сравнению с адалимумабом;
• снижение утомляемости согласно оценке по опроснику FACIT-F, в т.ч. по сравнению с адалимумабом.

Эффективность терапии достигалась быстро по всем показателям, при этом достоверно больший ответ наблюдался уже на первой неделе лечения по показателям ACR20 и HAQ-DI. В целом, достижение низкой активности заболевания, клинической ремиссии, ответов ACR20/50/70 было сопоставимым в различных подгруппах пациентов, включая как получавших, так и не получавших сопутствующую терапию метотрексатом, и сохранялось в течение 3 лет терапии на основании доступных данных продленных исследований.

Псориатический артрит

Применение препарата РАНВЭК 15 мг 1 раз/сут исследовали в популяциях пациентов с недостаточным ответом на БПВП и пациентов с недостаточным ответом на ГИБП. У пациентов, принимавших препарат РАНВЭК 15 мг, наблюдались статистически достоверно лучшие ответы на терапию по сравнению с плацебо:

• ответы ACR20, ACR50 и ACR70; по показателю ACR20 на 12-й неделе наблюдалась не меньшая эффективность по сравнению с адалимумабом;
• улучшение отдельных компонентов ACR, включая ЧБС и ЧПС, общую оценку пациентом, общую оценку врачом, оценку по опроснику HAQ-DI, оценку боли и уровень вчСРБ;
• минимальная активность заболевания;
• разрешение энтезита и дактилита у пациентов с данными проявлениями исходно;
• ответы PASI 75/90/100;
• снижение выраженности симптомов псориатического спондилита по сравнению с исходным уровнем согласно оценке с помощью Батского индекса активности заболевания при анкилозирующем спондилите (BASDAI) и оценке активности заболевания при анкилозирующем спондилите (ASDAS);
• торможение прогрессирования структурного повреждения суставов как согласно оценке эрозии, так и согласно оценке сужения суставной щели;
• снижение утомляемости по сравнению с исходным уровнем согласно оценке по опроснику FACIT-F.

Эффективность лечения достигалась быстро по всем показателям, при этом достоверно больший ответ наблюдался уже на второй неделе лечения по показателю ACR20. Эффективность терапии поддерживалась по всем показателям в течение 56 недель. Ответ на терапию был сопоставимым у пациентов, получавших и не получавших сопутствующую терапию БПВП. Эффективность препарата РАНВЭК 15 мг была подтверждена независимо от оцениваемых подгрупп, включая исходный ИМТ, исходный уровень вчСРБ и количество предшествующих БПВП (≤ 1 или > 1).

Аксиальный спондилоартрит

Нерентгенологический аксиальный спондилоартрит

Применение препарата РАНВЭК 15 мг 1 раз/сут изучали у пациентов с недостаточным ответом на ≥ 2 НПВП или с непереносимостью или противопоказанием к применению НПВП, а также у пациентов с недостаточным ответом или непереносимостью терапии ГИБП. У пациентов наблюдались объективные признаки воспаления (CРБ выше ВГН и (или) признаки сакроилиита на МРТ), но отсутствовали четкие рентгенологические признаки структурного повреждения крестцово-подвздошных сочленений. У пациентов, принимавших препарат РАНВЭК 15 мг, наблюдались статистически достоверно лучшие ответы на терапию по сравнению с плацебо:

• ответы ASAS40, ASAS20;
• улучшение отдельных компонентов ASAS (общая оценка пациентом активности заболевания, общая оценка боли в спине, оценка воспаления (как часть опросника BASDAI) и оценка функции (BASFI));
• частичная ремиссия по ASAS;
• ответ BASDAI50;
• неактивное заболевание по ASDAS; низкая активность заболевания по ASDAS, значительное улучшение по ASDAS;
• снижение оценки по шкале ASDAS-CRP и уровня вчСРБ по сравнению с исходным уровнем;
• снижение выраженности энтезита, оцениваемое по изменению показателя MASES (Маастрихтский индекс счета энтезитов при анкилозирующем спондилите) по сравнению с исходным уровнем у пациентов с энтезитом исходно;
• уменьшение общей и ночной боли в спине;
• улучшение качества жизни, связанного со здоровьем, и общего состояния здоровья согласно оценке по шкале ASQoL и индексу здоровья ASAS соответственно;
• снижение утомляемости по сравнению с исходным уровнем согласно оценке по опроснику FACIT-F;
• уменьшение МРТ-признаков воспаления в позвоночнике и крестцово-подвздошных сочленениях.

Эффективность терапии достигалась быстро по всем показателям, при этом значимо больший ответ по показателю ASAS40 наблюдался уже на второй неделе лечения. Эффективность препарата РАНВЭК 15 мг была подтверждена в разных подгруппах, включая пол, исходный ИМТ, продолжительность симптомов аксиального спондилоартрита без рентгенологического подтверждения, исходный уровень вчСРБ, МРТ-признаки сакроилиита и предшествующее применение ГИБП.

Анкилозирующий спондилит (рентгенологический аксиальный спондилоартрит)

Применение препарата РАНВЭК 15 мг 1 раз/сут изучали у пациентов с недостаточным ответом на ≥ 2 НПВП или с непереносимостью или противопоказанием к применению НПВП, а также у пациентов с недостаточным ответом или непереносимостью одного или двух ГИБП. У пациентов, принимавших препарат РАНВЭК 15 мг, наблюдались статистически достоверно лучшие ответы на терапию по сравнению с плацебо:

• ответы ASAS40, ASAS20 (включая улучшение отдельных компонентов ASAS – общая оценка пациентом активности заболевания, общая оценка боли в спине, оценка воспаления (как часть BASDAI) и оценка функции (BASFI));
• частичная ремиссия по ASAS;
• ответ BASDAI50;
• неактивное заболевание по ASDAS; низкая активность заболевания по ASDAS, значительное улучшение по ASDAS;
• снижение оценки по шкале ASDAS-CRP и уровня вчСРБ по сравнению с исходным уровнем;
• снижение выраженности энтезита, оцениваемое по изменению показателя MASES по сравнению с исходным уровнем у пациентов с энтезитом исходно;
• уменьшение общей и ночной боли в спине;
• улучшение качества жизни, связанного со здоровьем, и общего состояния здоровья согласно оценке по шкале ASQoL и индексу здоровья ASAS соответственно;
• снижение утомляемости по сравнению с исходным уровнем согласно оценке по опроснику FACIT-F;
• улучшение подвижности позвоночника, измеряемое по изменению Батского метрологического индекса анкилозирующего спондилита (BASMI) по сравнению с исходным уровнем;
• уменьшение МРТ-признаков воспаления в позвоночнике и крестцово-подвздошных сочленениях.

Эффективность терапии достигалась быстро по всем показателям, при этом значимо больший ответ по показателю ASAS40 наблюдался уже на второй неделе и по оценке общей боли в спине уже на первой неделе лечения. Эффективность по всем показателям сохранялась в течение 2-х лет. Эффективность препарата РАНВЭК 15 мг была подтверждена независимо от характеристик оцениваемых подгрупп, включая пол, исходный ИМТ, продолжительность симптомов анкилозирующего спондилита, исходный уровень вчСРБ и предшествующее применение ГИБП.

Атопический дерматит

Применение препарата РАНВЭК в дозах 15 мг и 30 мг 1 раз/сут оценивали у пациентов в возрасте 12 лет и старше в качестве монотерапии или в комбинации с топическими кортикостероидами (ТКС). На 16-й неделе пациенты, получавшие РАНВЭК 15 мг ± ТКС или 30 мг ± ТКС, достигли статистически достоверно лучших ответов по сравнению с плацебо:

• vIGA-AD 0/1 (общая оценка исследователем "чисто" или "почти чисто" со снижением оценки на ≥ 2 балла по порядковой шкале 0-4);
• EASI 75/90/100 (улучшение на 75 %/90 %/100 % значения индекса распространенности и тяжести экземы); при применении обеих доз было достигнуто быстрое улучшение кожи (определяемое как EASI 75 на 2-й неделе);
• клинически значимое уменьшение зуда (определяемое как уменьшение на ≥ 4 балла максимальной интенсивности кожного зуда по числовой рейтинговой шкале), с различиями, наблюдаемыми уже через 1 день после начала приема препарата РАНВЭК в дозе 30 мг и через 2 дня - препарата РАНВЭК в дозе 15 мг;
• клинически значимое уменьшение кожной боли;
• клинически значимое уменьшение сообщаемой пациентами оценки влияния АтД на сон, повседневную активность и эмоциональное состояние;
• клинически значимое улучшение частоты симптомов АтД и качества жизни, связанного со здоровьем, согласно POEM и DLQI соответственно;
• достижение оценок выраженности тревоги по шкале HADS-тревога и депрессии по шкале HADS-депрессия < 8.

Эффекты лечения в подгруппах (масса тела, возраст, пол, раса и предшествующее системное лечение иммунодепрессантами) соответствовали результатам в общей популяции исследований. У пациентов, получавших препарат РАНВЭК в дозе 15 мг или 30 мг, результаты, достигнутые на 16-й неделе, сохранялись до 52-й недели. У пациентов, получавших препарат РАНВЭК в дозе 15 мг или 30 мг, зарегистрировано больше дней без применения ТКС с одновременным ответом EASI 75 в течение 16-недельного периода по сравнению с группой плацебо. Эффективность применения у подростков соответствовала эффективности применения у взрослых.

Язвенный колит

Препарат РАНВЭК в дозе 45 мг 1 раз/сут в качестве 8-недельной индукционной терапии и 30 мг или 15 мг 1 раз/сут в качестве 52-недельной поддерживающей терапии оценивали у пациентов с недостаточным ответом, потерей ответа или непереносимостью предшествующих традиционных и (или) биологических препаратов. У пациентов, получавших препарат РАНВЭК в дозе 45/30 мг или препарат РАНВЭК в дозе 45/15 мг, наблюдались статистически достоверно лучшие ответы на терапию по сравнению с плацебо:

• клиническая ремиссия по адаптированному индексу Мейо (aMS): шкала частоты стула (SFS) ≤ 1 и не выше исходного уровня, шкала крови в стуле (RBS) = 0, шкала эндоскопии с централизованной оценкой (ES) ≤ 1 при отсутствии контактной ранимости;
• клинический ответ по aMS: снижение на ≥ 2 балла и ≥ 30 % от исходного уровня и снижение RBS на ≥ 1 балла от исходного уровня или абсолютное значение RBS ≤ 1;
• исчезновение симптомов, включая императивные позывы к дефекации и боль в животе;
• улучшение по результатам эндоскопического обследования: эндоскопическое улучшение (ES ≤ 1 при отсутствии контактной ранимости) и эндоскопическая ремиссия (ES 0);
• улучшение по результатам комбинированной гистологической и эндоскопической оценки: гисто-эндоскопическое улучшение слизистой оболочки (ES ≤ 1 при отсутствии контактной ранимости и оценка по шкале Geboes ≤ 3,1, что указывает на нейтрофильную инфильтрацию в < 5 % крипт, отсутствие деструкции крипт, эрозий, изъязвлений и грануляционной ткани), а также заживление слизистой оболочки (ES = 0 и оценка по шкале Geboes < 2, что указывает на отсутствие нейтрофилов в криптах или собственной пластинке и отсутствие увеличения количества эозинофилов, отсутствие деструкции крипт, эрозий, изъязвлений и грануляционной ткани);
• бесстероидная клиническая ремиссия;
• улучшение показателей качества жизни, связанного со здоровьем, согласно оценкам по опросникам FACIT-F и IBDQ;
• снижение уровней вчСРБ и фекального кальпротектина.

Эффективность терапии достигалась быстро: большинство пациентов, получавших РАНВЭК в дозе 45 мг 1 раз в сутки, достигли клинического ответа (определяемого как снижение неполного индекса aMS на ≥1 балл и на ≥30% от исходного уровня при снижении RBS на ≥1 балл или абсолютном значении RBS ≤ 1) уже на второй неделе. Эффективность по aMS была подтверждена у пациентов, у которых не было достигнуто клинического ответа после 8 недель лечения препаратом РАНВЭК в дозе 45 мг 1 раз/сут, и которые дополнительно получали препарат РАНВЭК в дозе 45 мг 1 раз/сут в течение 8 недель (всего 16 недель).

Биоэквивалентность одной таблетки препарата, покрытой пленочной оболочкой, и комбинации одной таблетки, покрытой пленочной оболочкой эфавиренза 600 мг, одной твердой капсулы эмтрицитабина 200 мг, и одной таблетки, покрытой пленочной оболочкой тенофовира дизопроксила, 245 мг (эквивалентно 300 мг тенофовира дизопроксила фумарата), при их одновременном применении, подтверждена при оценке однократного применения натощак у здоровых добровольцев.

У ВИЧ-инфицированных пациентов, C_max эфавиренза в плазме крови отмечаются через 5 ч, а C_ss в плазме крови достигаются через 6-7 дней. При применении эфавиренза 1 раз/сут в дозе 600 мг C_max составляет 12.9±3.7 ммоль (%CV 29%) (в равновесном состоянии C_min составляет 5.6±3.2 ммоль (57%), AUC - 184±73 ммоль×ч (40%).

Эмтрицитабин быстро всасывается, при этом его C_max в крови достигается через 1-2 ч после приема. При многократном применении эмтрицитабина C_ss составляет 1.8±0.7 мкг/мл (39%), C_min- 0.09±0.07 мкг/мл (80%) и AUC - 10.0±3.1 мкг×ч/мл (31%) в интервале более 24 ч между введением доз.

После приема внутрь натощак тенофовира дизопроксила фумарата в дозе 300 мг инфицированными ВИЧ-1 пациентами C_max в крови достигается в течение 1 ч и составляет 296±90 нг/мл (30%), AUC - 2287±685 нг×ч/мл (30%) соответственно. Биодоступность тенофовира у пациентов при приеме натощак тенофовира дизопроксила фумарата составляет около 25%.

Препарат рекомендуется применять натощак, поскольку прием пищи может повышать концентрацию эфавиренза в крови и увеличивать частоту нежелательных лекарственных реакций.

Степень связывания эфавиренза с белками плазмы крови высокая (>99%), преимущественно с альбумином. При изучении in vitro показано, что связь эмтрицитабина с белками плазмы крови человека составляет менее 4% и не зависит от величины дозы в диапазоне от 0.02 до 200 мкг/мл. После приема внутрь эмтрицитабин свободно распределяется в организме. Среднее соотношение концентрации в плазме крови и цельной крови составляет около 1.0, а соотношение концентраций в семенной жидкости и плазме крови - около 4.0. При применении тенофовира в диапазоне доз от 0.01 до 25 мкг/мл концентрация его в крови и связывание с белками плазмы или сыворотки крови in vitro выше и составляет менее 0.7% и 7.2% соответственно. После приема внутрь тенофовир свободно распределяется в организме.

Изучение метаболизма у человека и в исследованиях in vitro на микросомах печени человека показало, что эфавиренз метаболизируется с участием изоферментов системы цитохрома (CYP) с образованием гидроксилированных метаболитов с последующим глюкуронированием образованных метаболитов. Метаболиты фармакологически неактивны в отношении ВИЧ-1. Исследования in vitro позволяют предположить, что изоферменты CYP3A4 и CYP2B6 являются основными изоферментами, осуществляющими метаболизм эфавиренза, и что эфавиренз ингибирует изоферменты CYP, такие как 2С9, 2С19 и 3А4. В исследованиях in vitro эфавиренз не ингибировал CYP2E1, a CYP2D6 и CYP1A2 ингибировал только в концентрациях, которые были значительно выше применяемых в лечении. Концентрация эфавиренза в плазме крови может повышаться у пациентов, гомозиготных по полиформизму гена G516T изофермента CYP2B6.

Установлено, что эфавиренз индуцирует изоферменты CYP3A4 и CYP2B6, что приводит к усилению его собственного метаболизма. Также показано, что эфавиренз индуцирует уридиндифосфат-глукуронилтрансферазу (УДФ-ГТ1А1). При одновременном приеме с эфавирензом в крови снижается концентрация ралтегравира (являющегося субстратом УДФ- ГТ1А1).

Данные о метаболизме эмтрицитабина ограничены. Известно, что эмтрицитабин подвергается окислению тиоловой части с образованием 3’-сульфоксидных диастереоизомеров (около 9% дозы) и конъюгатов с глюкуроновой кислотой в форме 2’-О-глюкуронида (около 4% дозы). В исследованиях in vitro установлено, что ни тенофовира дизопроксила фумарат, ни тенофовир, не являются субстратами ферментов системы цитохрома. В свою очередь, ни эмтрицитабин, ни тенофовир не ингибируют метаболизм лекарственных средств, происходящий с участием основных изоферментов CYP. Эмтрицитабин не ингибировал уридин-5’-дифосфоглюкуронилтрансферазу (УДФ), фермент, отвечающий за взаимосвязь с глюкуроновой кислотой.

Эфавиренз имеет относительно длительный Т_1/2 - не менее 52 ч при однократном приеме и от 40 до 55 ч при многократном приеме препарата. Около 14-34% дозы эфавиренза с радиоактивной меткой обнаруживается в моче и менее 1% экскретируется с мочой в неизмененном виде.

После приема внутрь Т_1/2 эмтрицитабина составляет около 10 ч. Эмтрицитабин в основном выводится почками, полностью введенная доза обнаруживается в моче (почти 86%) и кале (около 14%). 13% процентов введенной дозы эмтрицитабина обнаруживается в моче в виде трех метаболитов. Общая скорость выведения эмтрицитабина составляет 307 мл/мин.

После приема внутрь Т_1/2 тенофовира составляет приблизительно 12-18 ч. Выведение тенофовира главным образом происходит через почки посредством фильтрации и активного канальцевого транспорта. Ожидаемая общая скорость выведения тенофовира составляет в среднем 307 мл/мин. Почечный клиренс составляет приблизительно 210 мл/мин, при повышенной скорости гломерулярной фильтрации. Это указывает на то, что активная канальцевая секреция играет значимую роль в выведении тенофовира.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Существенных различий в фармакокинетике эмтрицитабина и тенофовира у мужчин и женщин не обнаружено. Ограниченные данные позволяют предполагать, что у женщин концентрация эфавиренза в плазме крови может быть выше, однако случаи резистентности к эфавирензу у женщин наблюдались не реже, чем у мужчин.

Фармакокинетические параметры определяли при однократном введении эмтрицитабина в дозе 200 мг или тенофовира дизопроксила в дозе 245 мг пациентам с нарушениями функции почек различной степени тяжести, при отсутствии инфицирования ВИЧ. Степень тяжести нарушений функции почек определяли по величине КК (функция почек не нарушена, если КК>80 мл/мин, нарушение легкой степени тяжести - если КК составляет 50-79 мл/мин, нарушение средней степени тяжести - при КК 30-49 мл/мин и тяжелое нарушение - при КК 10-29 мл/мин). Средние значения (%CV) экспозиции эмтрицитабина повышаются от 12 мкг×ч/мл (25%) у пациентов при отсутствии нарушений функции почек и до 20 мкг×ч/мл (6%), 25 мкг×ч/мл (23%) и 34 мкг×ч/мл (6%) у пациентов с нарушениями функции почек легкой, средней и тяжелой степени, соответственно.

Средние значения (%CV) экспозиции тенофовира повышаются от 2185 нг×ч/мл (12%) у пациентов при отсутствии функцией почек и до 3064 нг×ч/мл (30%), 6009 нг×ч/мл (42%) и 15 985 нг×ч/мл (45%) у пациентов с нарушениями функции почек легкой, средней и тяжелой степени соответственно. У пациентов с терминальной почечной недостаточностью между процедурами гемодиализа концентрация эмтрицитабина в крови постепенно повышается в период более 72 ч до 53 мкг×ч/мл (19%), а концентрация тенофовира в период более 48 ч повышается до 42 857 нг×ч/мл (29%).

У пациентов с нарушениями функции печени легкой степени применение препарата рекомендуется с осторожностью. Препарат противопоказан к применению у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени и не рекомендуется применять у пациентов с нарушениями функции печени средней степени. При однократном введении эфавиренза у единственного пациента с тяжелой степенью печеночной недостаточности (класс С по классификации Чайлд-Пью), отмечено двукратное увеличение Т_1/2, что указывает на возможную более значимую степень кумуляции. При многократном приеме препарата не было выявлено значимого влияния поражения печени на фармакокинетику эфавиренза у пациентов с легкой степенью печеночной недостаточности (класс А по классификации Чайлд-Пью) по сравнению с пациентами контрольной группы. В настоящее время нет достаточных данных, чтобы сделать вывод о том, влияют ли средняя и тяжелая степень печеночной недостаточности (класс В и С классификации Чайлд-Пью) на фармакокинетику эфавиренза. В целом, фармакокинетика эмтрицитабина у пациентов с вирусным гепатитом В не отличалась от соответствующих показателей фармакокинетики у здоровых добровольцев и у ВИЧ-инфицированных пациентов.

Однократный прием 300 мг тенофовира дизопроксила фумарата оценивали в соответствии с классификацией Чайлд-Пью у пациентов с различной степенью печеночной недостаточности, не имеющих ВИЧ-инфекции. У пациентов с печеночной недостаточностью не наблюдалось существенных изменений фармакокинетики тенофовира, следовательно можно предположить, что не требуется коррекции дозы тенофовира дизопроксила фумарата у таких пациентов.

В терапевтическом диапазоне доз концентрация упадацитиниба в плазме крови пропорциональна дозе. Препарат достигает C_ss в плазме крови в течение 4 дней с незначительной кумуляцией после применения 1 раз/сут в течение нескольких дней. Фармакокинетические свойства препарата РАНВЭК представлены в таблице 1.

Таблица 1. Фармакокинетические свойства препарата РАНВЭК

^а На основании введения единичной дозы раствора [¹⁴С] упадацитиниба немедленного высвобождения в исследовании массового баланса.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Пациенты с нарушением функции почек. Значение AUC упадацитиниба было на 18%, 33% и 44% выше у пациентов с нарушением функции почек легкой, средней и тяжелой степени соответственно по сравнению с таковым у пациентов с нормальной функцией почек. Режим дозирования для пациентов с нарушением функции почек см. в разделе "Режим дозирования".

Пациенты с нарушением функции печени. Нарушение функции печени легкой (класс А по шкале Чайлд-Пью) и средней (класс В по шкале Чайлд-Пью) степени тяжести не оказывает клинически значимого влияния на концентрацию упадацитиниба в плазме крови. Значение AUC упадацитиниба было на 28% и 24% выше у пациентов с нарушением функции печени легкой и средней степени соответственно по сравнению с таковым у пациентов с нормальной функцией печени. Значение C_max упадацитиниба оставалось неизменным у пациентов с нарушением функции печени легкой степени тяжести и увеличивалось на 43% у пациентов с нарушением функции печени средней степени тяжести по сравнению с нормальной функцией печени. Влияние упадацитиниба у пациентов с тяжелым (класс С по шкале Чайлд-Пью) нарушением функции печени не изучалось.

Индивидуальные факторы. Масса тела, пол, раса, этническая принадлежность и возраст не оказывали клинически значимого влияния на концентрацию упадацитиниба в плазме крови. Фармакокинетика упадацитиниба сопоставима у пациентов с ревматоидным артритом, псориатическим артритом, аксиальным спондилоартритом, атопическим дерматитом и язвенным колитом.

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами

Потенциальное влияние других лекарственных препаратов на фармакокинетику упадацитиниба

Метаболизм упадацитиниба in vitro опосредован цитохромом CYP3A4 при минимальном участии цитохрома CYP2D6. Влияние совместного применения с другими препаратами на концентрацию упадацитиниба в плазме крови представлено в таблице 2.

Таблица 2. Результаты исследования фармакокинетики упадацитиниба при совместном применении с другими лекарственными препаратами

ДИ - доверительный интервал.

^а Сравнение соотношения значений C_max и AUC при совместном применении препарата с упадацитинибом по сравнению с применением упадацитиниба без совместного применения с другими лекарственными препаратами.

b Упадацитиниб применялся в лекарственной форме с немедленным высвобождением.

Метотрексат, ингибиторы ОАТР1В и лекарственные препараты, изменяющие pH (например, антациды или ингибиторы протоновой помпы), не оказывают влияния на содержание упадацитиниба в плазме крови. Метаболический фенотип, связанный с активностью CYP2D6, не оказывает влияния на фармакокинетику упадацитиниба, что означает, что ингибиторы CYP2D6 не оказывают клинически значимого влияния на концентрацию упадацитиниба в плазме крови.

Потенциальное влияние упадацитиниба на фармакокинетику других лекарственных препаратов

Влияние упадацитиниба на концентрации других лекарственных препаратов в плазме крови приведено в таблице 3.

Таблица 3. Изменение фармакокинетики совместно применяемых лекарственных препаратов в присутствии упадацитиниба

ДИ - доверительный интервал.

^а Сравнение соотношения значений C_max и AUC при совместном применении препарата с упадацитинибом по сравнению с применением препарата без совместного применения с упадацитинибом.

Упадацитиниб не оказывает клинически значимого влияния на концентрацию в плазме крови этинилэстрадиола, левоноргестрела, метотрексата или препаратов, являющихся субстратами цитохрома CYP1A2, CYP2B6, CYP2D6, CYP2C19 и CYP2C9.

Беременность

Согласно отчетам семи ретроспективных исследований, у плодов наблюдали дефекты развития нервной трубки, менингомиелоцеле, все случаи отмечены у тех матерей, которые принимали эфавиренз в различных дозах в первые 3 месяца беременности (за исключением комбинированных препаратов, в состав которых входила фиксированная дозировка эфавиренза). Дополнительно имеются сведения о двух случаях (включая проспективное и ретроспективное наблюдения) выявления дефекта нервной трубки в случае лечения препаратом, содержащим эфавиренз, эмтрицитабин и тенофовир в виде фиксированной лекарственной комбинации. Причинная взаимосвязь этих явлений с приемом эфавиренза не была установлена, и вызывающий нарушения фактор не установлен. Поскольку дефекты нервной трубки у плодов возникали в течение первых 4 недель развития эмбриона (в период формирования нервной трубки), риск развития подобных нарушений может существовать при приеме эфавиренза в первые 3 месяца беременности. В доклинических исследованиях дефекты развития плода наблюдали у самок животных, которым вводили эфавиренз.

Имеющиеся сведения о наступлении беременности у женщин (300-1000 исходов беременности) указывают на то, что отсутствуют врожденные изменения органов плода, а также неонатальная или фетоплацентарная токсичность эмтрицитабина и тенофовира. Доклинические данные двух компонентов препарата свидетельствуют об отсутствии у них репродуктивной токсичности.

Препарат не следует применять при беременности, за исключением случаев, когда в связи с клиническим состоянием пациентки требуется лечение комбинированным препаратом, включающим эфавиренз, эмтрицитабин и тенофовир, с учетом того, что ожидаемая польза для пациентки превышает возможный риск у плода.

Перед началом лечения препаратом женщины, способные к деторождению, должны пройти тест на отсутствие беременности.

Период лактации

Эфавиренз, эмтрицитабин и тенофовир выделяются с грудным молоком у женщин. Данных о влиянии эфавиренза, эмтрицитабина и тенофовира на новорожденных/детей недостаточно. Риск для новорожденных и детей до 1 года исключить нельзя. В связи с этим препарат не следует применять в период грудного вскармливания.

Для исключения передачи ВИЧ новорожденному рекомендуется, чтобы ВИЧ- инфицированные женщины полностью отказались от грудного вскармливания.

Фертильность

В доклинических исследованиях неблагоприятное влияние на фертильность эфавиренза, эмтрицитабина и тенофовира не выявлено.

Контрацепция у женщин и мужчин

В период применения препарата необходимо использовать надежные методы барьерной контрацепции в сочетании с другими методами (например, гормональными контрацептивами). Поскольку эфавиренз имеет длительный Т_1/2, также необходимо использовать надежные методы контрацепции на протяжении 12 недель после прекращения лечения препаратом.

Беременность

Данные о применении упадацитиниба у беременных женщин ограничены. Полученных данных недостаточно для информирования о рисках развития врожденных дефектов и выкидышей, связанных с применением данного лекарственного препарата.

Согласно результатам исследований на животных, упадацитиниб может оказывать влияние на развитие плода.

В эмбриофетальных исследованиях токсического воздействия препарата у крыс и кроликов упадацитиниб оказывал тератогенное действие в случае, если животные получали упадацитиниб в период органогенеза в дозе, в 1.6 и 15 раз превышающей клиническую дозу 15 мг и в 0.8 и 7.6 раз превышающей клиническую дозу 30 мг и в 0.6 и 5.6 раз превышающей клиническую дозу 45 мг для крыс и кроликов соответственно. Согласно результатам исследования пре- и постнатального развития на крысах, применение упадацитиниба не оказывало токсического воздействия на самок и детенышей.

Предполагаемый риск развития серьезных врожденных дефектов и выкидышей для беременных женщин неизвестен. Во время любой беременности сохраняется риск развития врожденного дефекта, выкидыша или других неблагоприятных последствий.

Риск для матери и/или эмбриона/плода, связанный с болезнью

Опубликованные данные свидетельствуют о том, что повышение активности заболевания связано с риском развития неблагоприятных исходов беременности у женщин с ревматоидным артритом. Неблагоприятные исходы беременности включают преждевременные роды (до 37 недели беременности), низкую массу тела при рождении (менее 2500 г) и малый вес для гестационного возраста при рождении.

Данные, полученные в ходе исследований на животных

В исследованиях на крысах и кроликах была продемонстрирована тератогенность упадацитиниба при введении животным в дозе, в 1.6 и 15 раз превышающей клиническую дозу 15 мг и в 0.8 и 7.6 раз превышающей клиническую дозу 30 мг и в 0.6 и 5.6 раз превышающей клиническую дозу 45 мг (дозы для перорального введения материнским особям составляли 4 мг/кг/сут и 25 мг/кг/сут соответственно и были рассчитаны на основании значения AUC).

В двух исследованиях эмбриофетального развития на крысах введение препарата животным осуществляли в период органогенеза с 6-го по 17-й день беременности. Упадацитиниб демонстрировал тератогенность у крыс на всех исследованных дозах, за исключением самой низкой - 1.5 мг/кг/сут. При введении доз 4, 5, 25 и 75 мг/кг/сут прием упадацитиниба приводил к увеличению частоты развития деформации плечевой кости и лопаточной кости. Кроме того, введение дозы 75 мг/кг/сут приводило к увеличению частоты развития деформации костей передних и задних конечностей. Кроме того, при приеме доз 25 и 75 мг/кг/сут наблюдалось увеличение частоты деформации ребер и нарушений развития скелета, которое также было связано с применением упадацитиниба.

В исследовании эмбриофетального развития на кроликах введение препарата животным осуществляли в период органогенеза с 7-го по 19-й день беременности. Упадацитиниб демонстрировал тератогенность в дозе 25 мг/кг/сут. Среди наблюдавшихся у кроликов нарушений развития, связанных с применением препарата в дозе 25 мг/кг/сут, было отмечено увеличение частоты постимплантационной гибели плода, увеличение общей частоты и частоты ранней резорбции зародыша, снижение массы тела плода и увеличение частоты развития пороков сердца. Кроме того, в группе животных, получавших дозу 25 мг/кг/сут, наблюдалось токсическое действие препарата на женские особи, выражавшееся в снижении массы тела животных и потребления пищи, а также увеличении частоты самопроизвольных абортов.

В исследовании пре- и постнатального развития на крысах оценивали развитие потомства при условии, что материнские особи подвергались воздействию препарата с момента имплантации и далее на протяжении вскармливания до момента прекращения вскармливания детенышей. Поскольку развитие отклонений, вызванных действием лекарственного препарата в данный период времени, может быть отложенным, наблюдения продолжали до наступления половой зрелости потомства. Препарат вводили материнским особям, начиная с 6-го дня беременности по 20-й день вскармливания. Ни на одном из уровней дозы упадацитиниб не оказывал действия на конечные точки, связанные с поведением и репродуктивной функцией материнских особей и потомства.

Период грудного вскармливания

Неизвестно, выделяется ли упадацитиниб или его метаболиты с грудным молоком у женщин. Доступные данные исследований фармакодинамики и токсического воздействия препарата на животных показали выделение упадацитиниба в молоко.

Нельзя исключить риск для новорожденных и детей грудного возраста.

Не следует применять препарат РАНВЭК во время грудного вскармливания.

Данные, полученные в ходе исследований на животных

После введения упадацитиниба кормящим самкам крыс концентрация упадацитиниба в молоке примерно в 30 раз превышала содержание упадацитиниба в плазме крови материнской особи. Около 97% выводимого с молоком вещества представляло собой исходный лекарственный препарат.

Женщины с репродуктивным потенциалом

В исследованиях эмбриофетального развития на животных упадацитиниб оказывал тератогенное действие на крыс и кроликов.

Женщинам с сохраненной детородной функцией необходимо использовать надежные методы контрацепции во время применения препарата РАНВЭК и, по меньшей мере, в течение 4 недель после окончания лечения.

Фертильность

Исследования у крыс не показали негативного воздействия упадацитиниба на репродуктивную функцию самцов и самок с репродуктивным потенциалом.

Противопоказано применение препарата в возрасте до 18 лет, за исключением пациентов с атопическим дерматитом в возрасте от 12 лет и старше.

Следует применять с осторожностью у пациентов в возрасте 65 лет и старше.

У пациентов, соблюдающих режим APT с применением ингибиторов протеазы, переход на прием комбинированного препарата может привести к снижению выраженности ответа на терапию. Таких пациентов нужно наблюдать на предмет возможного повышения вирусной нагрузки и усиления побочных эффектов, поскольку профиль безопасности эфавиренза отличается от такового препаратов класса ингибиторов протеазы.

Пациенты, получающие препарат, могут иметь клинические проявления оппортунистических инфекций или осложнения ВИЧ- инфекции, в связи с чем им необходимо регулярное наблюдение.

Несмотря на то, что стабильная APT, приводящая к устойчивой супрессии вируса, в значительной степени снижает риск передачи вируса при половых контактах, тем не менее, пациенты должны знать, что риск передачи ВИЧ при половых контактах или при контакте с кровью сохраняется и на фоне APT. Поэтому необходимо применять соответствующие меры для предотвращения трансмиссии вируса.

Препарат противопоказан у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени и не рекомендуется пациентам с нарушениями функции печени средней степени тяжести. Поскольку эфавиренз метаболизируется, главным образом, с участием изоферментов CYP, у пациентов с нарушениями функции печени легкой степени тяжести применение препарата рекомендуется с осторожностью. Необходимо тщательное наблюдение за пациентами с легкой степенью печеночной недостаточности для мониторинга побочных эффектов, обусловленных приемом эфавиренза, особенно со стороны нервной системы. Необходим регулярный лабораторный контроль для оценки функции печени.

У пациентов с ранее диагностированными заболеваниями печени, включая хронический активный гепатит, при комбинированной APT нарушения функции печени могут наблюдаться более часто, состояние таких пациентов следует контролировать в соответствии со стандартной практикой. Если наблюдается усугубление заболевания печени или повышение активности печеночных трансаминаз более чем в 5 раз от ВГН, необходимо провести оценку риска токсических эффектов и ожидаемой пользы применения препарата. У таких пациентов может потребоваться перерыв или отмена лечения.

У пациентов, принимающих другие токсичные для печени препараты, рекомендуется мониторинг активности печеночных ферментов.

В течение пострегистрационного периода поступали сообщения о развитии печеночной недостаточности у пациентов, у которых не было заболеваний печени в анамнезе, а также других определяемых факторов риска. Контроль активности печеночных трансаминаз следует проводить у всех пациентов, независимо от наличия факторов риска и/или исходного состояния функции печени.

Пациенты с хроническим вирусным гепатитом В или С, получающие комбинированную APT, относятся к группе высокого риска тяжелых и потенциально смертельных осложнений со стороны печени. Врачам необходимо следовать рекомендациям по лечению ВИЧ-инфекции и выбирать оптимальное лечение для пациентов, инфицированных ВИЧ и вирусом гепатита В. В случае сопутствующей антивирусной терапии гепатита В или С необходимо обратиться к соответствующим инструкциям по применению для этих лекарственных средств.

В фармакодинамических исследованиях установлена противовирусная активность эмтрицитабина и тенофовира в отношении вируса гепатита В при их применении как в монотерапии, так и в комбинированной терапии. Немногочисленные клинические данные свидетельствуют о том, что эмтрицитабин и тенофовир обладают противовирусным действием в отношении вируса гепатита В, когда применяются в составе комбинированной APT с целью лечения ВИЧ-инфекции. Отмена препарата у пациентов с сочетанной инфекцией ВИЧ и вирусом гепатита В может вызвать тяжелое обострение гепатита. За пациентами, инфицированными ВИЧ и вирусом гепатита В, необходимо осуществлять тщательное наблюдение, как клиническое, так и лабораторное, по меньшей мере, в течение 4 месяцев после прекращения терапии препаратом. В ряде случаев может потребоваться возобновление терапии гепатита В. У пациентов с тяжелыми заболеваниями печени или циррозом не рекомендуется отменять лечение, поскольку возникающее после отмены лечения обострение гепатита может привести к декомпенсации функции печени.

Нежелательные явления со стороны психики были зарегистрированы у пациентов, получавших эфавиренз. Пациенты, у которых наблюдались психические расстройства в анамнезе, подвержены большему риску развития серьезных побочных реакций со стороны психики. В частности, тяжелая депрессия отмечалась более часто у пациентов с депрессией в анамнезе. При применении препарата в пострегистрационном периоде сообщали о тяжелой депрессии, смерти в результате самоубийства, бреде и психозоподобном поведении. Пациенты должны быть проинформированы о том, что при возникновении у них таких симптомов, как депрессия, психоз или суицидальные мысли, они должны немедленно обратиться к врачу для оценки возможной связи данных симптомов с приемом эфавиренза; при установлении такой связи необходимо определить, превосходит ли польза от применения препарата потенциальный риск.

Симптомы, включая головокружение, бессонницу, сонливость, нарушение концентрации внимания и необычные сновидения, часто наблюдались в клинических исследованиях у пациентов, получавших эфавиренз в дозе 600 мг ежедневно. Головокружение также наблюдалось в клинических исследованиях эмтрицитабина и тенофовира. Головная боль возникала в клинических исследованиях эмтрицитабина. Неврологические симптомы, связанные с эфавирензом, обычно начинаются в течение первых 2 дней лечения и прекращаются в течение первых 2-4 недель. Пациентов следует информировать о том, что возникающие часто неврологические симптомы носят преходящий характер, исчезают при продолжении лечения и не прогнозируют развития более редких нарушений со стороны психики при дальнейшем лечении.

Судороги наблюдались у пациентов, принимающих эфавиренз, как правило, имевших судороги в анамнезе. Пациентам, которые получают сопутствующие противосудорожные средства, метаболизирующиеся в печени, такие как фенитоин, карбамазепин и фенобарбитал, следует периодически определять концентрации этих препаратов в крови. Следует соблюдать осторожность при назначении препарата всем пациентам, имеющим указания на судороги в анамнезе.

Применение препарата не рекомендуется у пациентов с нарушением функции почек средней и тяжелой степени (КК менее 50 мл/мин). Пациентам с почечной недостаточностью средней и тяжелой степени тяжести требуется коррекция доз эмтрицитабина и тенофовира, которая не может быть достигнута при применении комбинированной таблетки. Применения препарата следует избегать при одновременном или недавнем применении нефротоксических препаратов. В тех случаях, когда одновременного применения препарата и нефротоксических препаратов избежать не удается, необходим еженедельный контроль функции почек.

Случаи острой почечной недостаточности после начала применения НПВП в высоких дозах или в случае применения нескольких НПВП были зарегистрированы у пациентов с факторами риска нарушения функции почек и получавших тенофовир. При одновременном применении с НПВП необходим контроль функции почек.

Рекомендуется рассчитывать КК у всех пациентов до начала лечения препаратом, контролировать функцию почек (КК и уровень фосфата в крови) через 2-4 недели от начала лечения, через 3 месяца и в дальнейшем каждые 3-6 месяцев у пациентов без факторов риска развития почечных заболеваний. У пациентов с нарушением функции почек в анамнезе или при наличии риска его развития необходим более частый контроль функции почек. Если концентрация фосфата в сыворотке крови составляет менее 1.5 мг/дл (0.48 ммоль/л) или КК - ниже 50 мл/мин, повторную оценку функции почек следует проводить в течение одной недели, включая определение концентрации глюкозы и калия в крови, глюкозы в моче. Поскольку невозможно принимать отдельные компоненты комбинированного препарата с различным интервалом времени, лечение комбинированным препаратом должно быть приостановлено у пациентов с КК ниже 50 мл/мин или концентрацией фосфата в сыворотке крови ниже 1.0 мг/дл (0.32 ммоль/л). Рассмотреть необходимость перерыва в лечении препаратом следует при прогрессирующем снижении функции почек без очевидной причины. Если требуется отмена одного из компонентов, входящих в состав препарата, или требуется коррекция дозы одного из компонентов, следует применять эфавиренз, эмтрицитабин и тенофовир в виде монопрепаратов.

При проведении клинического исследования тенофовира со ставудином в комбинации с ламивудином в сравнении с эфавирензом у пациентов, ранее не получавших APT, в обеих группах было отмечено некоторое снижение минеральной плотности костной ткани бедра и позвоночника. При этом не было отмечено повышенного риска переломов или других клинически значимых костных аномалий. Патологические изменения в костях (в некоторых случаях приводящие к переломам) могут быть связаны с проксимальной тубулопатией. Если есть подозрение на наличие патологических изменений в костной ткани, необходимо обследование и консультация соответствующего специалиста.

Имеются сообщения о возникновении кожной сыпи от слабой до умеренной степени выраженности при применении отдельных компонентов препарата. Сыпь, обусловленная эфавирензом, обычно исчезала при продолжении терапии. Антигистаминные лекарственные препараты и/или ГКС могут улучшить переносимость терапии и ускорить исчезновение сыпи. Случаи появления тяжелой сыпи, сопровождающейся образованием волдырей, десквамацией или изъязвлением, отмечали менее чем у 1% пациентов, получавших эфавиренз. Многоформная эритема или синдром Стивенса-Джонсона зарегистрированы примерно в 0.1% случаев. В случае возникновения волдырей, десквамаций, лихорадки или вовлечения слизистых оболочек, препарат следует отменить. Опыт применения эфавиренза у пациентов, которым отменили антиретровирусные препараты класса ННИОТ, ограничен. Препарат не рекомендуется тем пациентам, у которых ранее развивались опасные для жизни кожные реакции (например, синдром Стивенса-Джонсона) при приеме других ННИОТ.

Отмечена связь между комбинированной APT и перераспределением подкожно-жировой клетчатки (липодистрофией) у пациентов с ВИЧ-инфекцией. Отдаленные последствия данных эффектов не установлены. Механизм развития в настоящее время не полностью установлен. Предполагается взаимосвязь между висцеральным липоматозом и применением препаратов класса ингибиторов протеазы, а также между липоатрофией и приемом НИОТ. Повышенный риск липодистрофии может быть связан с индивидуальными факторами, такими как пожилой возраст, связь с приемом препарата, в т.ч. большая длительность APT и связанные с ней метаболические нарушения. Клиническая оценка включает выявление признаков перераспределения жировой ткани. В период лечения необходимо контролировать концентрацию липидов и глюкозы крови натощак. Нарушения липидного обмена должны корректироваться в соответствии с клиническими показаниями.

Нуклеозидные и нуклеотидные аналоги продемонстрировали способность вызывать in vitro и in vivo митохондриальные нарушения различной степени. Сообщалось о развитии митохондриальных нарушений у ВИЧ-негативных новорожденных, подвергшихся внутриутробному и/или постнатальному воздействию аналогов нуклеозидов. Среди основных зарегистрированных побочных реакций отмечаются гематологические нарушения (анемия, нейтропения) и метаболические нарушения (гиперлактатемия, гиперлипаземия). Эти изменения часто имеют преходящий характер. Были зарегистрированы некоторые отдаленные неврологические нарушения (гипертония, судороги, поведенческие нарушения). В настоящее время неизвестно, являются ли неврологические нарушения преходящими или постоянными. Все дети, подвергшиеся внутриутробному воздействию нуклеозидных или нуклеотидных аналогов, даже ВИЧ-негативные новорожденные, должны находиться под тщательным клинико-лабораторным наблюдением и, в случае проявления соответствующих признаков или симптомов, пройти тщательное обследование на предмет возможного наличия митохондриальных изменений. Имеющиеся данные не влияют на текущие национальные рекомендации, согласно которым ВИЧ-положительным беременным женщинам необходимо проведение APT с целью профилактики вертикальной передачи ВИЧ.

В начале комбинированной APT у ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом может развиться воспалительный ответ на бессимптомные или остаточные оппортунистические инфекции и вызвать серьезную клиническую патологию или аггравацию симптомов. Обычно такие реакции наблюдаются в течение первых недель или месяцев после начала комбинированной APT. Примерами могут служить цитомегаловирусный ретинит, генерализованные и/или очаговые микобактериальные инфекции и пневмоцистная (Pneumocystis jirovecii) пневмония. Следует отслеживать любые симптомы воспаления и, в случае необходимости, своевременно назначить лечение.

Есть сообщения о случаях возникновения аутоиммунных заболеваний, таких как диффузный токсический зоб. Время развития таких заболеваний от момента начала лечения очень различалось; есть данные о развитии аутоиммунных заболеваний через много месяцев после начала лечения.

Хотя этиология остеонекроза считается многофакторной (включая использование ГКС, употребление алкоголя, наличие тяжелой иммуносупрессии, высокий ИМТ), случаи остеонекроза регистрировались особенно часто у пациентов с прогрессирующей ВИЧ-инфекцией и/или при длительном приеме комбинированной APT. Пациентам следует рекомендовать обращаться за консультацией к врачу при появлении ломоты или боли в суставах, скованности в суставах или затруднениях в движении.

Не рекомендуется применение препарата у пациентов с вирусологической неудачей на фоне любой ранее проведенной APT.

Не рекомендуется применение препарата у пациентов с ВИЧ-1, имеющим мутации K65R, M184V/I или K103N, поскольку присутствие таких мутаций ассоциируется с резистентностью к каждому из трех действующих веществ препарата.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

На фоне приема эфавиренза, эмтрицитабина и тенофовира может возникать головокружение. Эфавиренз может также вызывать нарушение концентрации внимания и сонливость. Пациенты должны быть проинформированы о том, что в случае появления указанных симптомов, им следует воздержаться от выполнения потенциально опасных видов деятельности, таких как управление автомобилем и механизмами.

Тяжелые инфекции

Имеются данные о развитии тяжелых и иногда смертельных инфекций у пациентов с ревматоидным артритом, принимавших препарат РАНВЭК. Наиболее распространенные тяжелые инфекции, которые наблюдались при применении препарата РАНВЭК, включали пневмонию и флегмону (см. раздел "Побочное действие"). При применении препарата РАНВЭК были отмечены такие оппортунистические инфекции, как туберкулез, мультидерматомный опоясывающий лишай, кандидоз ротовой полости/пищевода и криптококкоз.

Не следует применять препарат РАНВЭК для лечения пациентов с тяжелыми инфекциями в активной форме, включая локализованные инфекции. Следует учитывать риски и преимущества проведения терапии до начала применения препарата РАНВЭК у пациентов:

• с хронической или рецидивирующей инфекцией;
• находившихся в контакте с пациентом с туберкулезом;
• с указаниями на тяжелую или оппортунистическую инфекцию в анамнезе;
• которые проживали или путешествовали в районах с повышенным риском инфицирования туберкулезом или эндемическим микозом

или

• с сопутствующими заболеваниями, увеличивающими риск развития инфекции.

Необходимо осуществлять тщательное наблюдение за пациентами на предмет развития признаков или симптомов развития инфекции во время и после терапии препаратом РАНВЭК. В случае развития у пациента тяжелой или оппортунистической инфекции следует прервать прием препарата. В случае развития у пациента нового инфекционного заболевания во время терапии препаратом РАНВЭК необходимо быстро провести полное, подходящее для больных с ослабленным иммунитетом диагностическое обследование и начать соответствующую терапию. Следует осуществлять тщательное наблюдение за пациентом и прервать прием препарата РАНВЭК, если пациент не отвечает на противоинфекционную терапию. Возобновление приема препарата РАНВЭК возможно после обеспечения полного контроля инфекционного заболевания.

Туберкулез

Перед началом терапии препаратом РАНВЭК следует провести обследование пациентов на предмет наличия туберкулеза. Не следует назначать терапию препаратом РАНВЭК пациентам с активной формой туберкулеза. При наличии у пациентов ранее не леченной латентной формы туберкулеза перед началом терапии препаратом РАНВЭК следует рассмотреть применение противотуберкулезной терапии.

Рекомендуется проконсультироваться с врачом с опытом лечения туберкулеза для решения вопроса о необходимости противотуберкулезной терапии у конкретного пациента. Необходимо тщательное наблюдение за пациентами с целью выявления признаков и симптомов туберкулеза, включая пациентов с отрицательным результатом теста на наличие латентной формы туберкулеза до начала терапии.

Реактивация вирусной инфекции

В клинических исследованиях были отмечены случаи реактивации вирусных инфекций (например, опоясывающего герпеса) (см. раздел "Побочное действие"). Наблюдался более высокий риск развития опоясывающего герпеса у пациентов, получавших упадацитиниб в Японии. Если у пациента развился опоясывающий герпес, следует рассмотреть возможность временного прерывания терапии препаратом РАНВЭК до разрешения эпизода заболевания.

Перед началом и во время терапии препаратом РАНВЭК пациентов следует обследовать на предмет наличия вирусного гепатита и, необходимо мониторировать пациентов на предмет реактивации вирусной инфекции в соответствии с клиническими рекомендациями. Пациенты с положительным результатом анализа на наличие антител к антигену вируса гепатита С или на содержание РНК вируса гепатита С были исключены из клинических исследований. Пациенты с положительным результатом анализа на наличие антител к поверхностному антигену вируса гепатита В или на содержание ДНК вируса гепатита В были исключены из клинических исследований. При обнаружении ДНК гепатита В во время приема препарата РАНВЭК следует проконсультироваться со специалистом по лечению заболеваний печени.

Вакцинация

Данные о реакции пациентов, принимающих препарат, на вакцинирование живыми или инактивированными вакцинами отсутствуют. Применение живых аттенуированных вакцин во время или непосредственно перед началом терапии препаратом РАНВЭК не рекомендуется. Перед применением препарата всем пациентам рекомендуется пройти полную вакцинацию в соответствии с действующими рекомендациями по иммунизации, в т.ч. профилактическую вакцинацию против опоясывающего герпеса (см. данные об инактивированной пневмококковой 13-валентной конъюгированной вакцине при одновременном применении с упадацитинибом в разделе "Фармакологическое действие").

Злокачественные новообразования

У пациентов с ревматоидным артритом повышен риск развития злокачественных новообразований, включая лимфомы. Применение иммунодепрессантов может увеличить риск развития злокачественных новообразований, включая лимфомы.

В крупном рандомизированном исследовании с активным контролем, включавшем пациентов с ревматоидным артритом в возрасте 50 лет и старше, и имеющих, по крайней мере, один дополнительный фактор сердечно-сосудистого риска, при применении другого ингибитора JAK – тофацитиниба – наблюдалось увеличение частоты злокачественных новообразований, особенно рака легкого, лимфомы и немеланоцитарного рака кожи (НМРК) по сравнению с ингибиторами фактора некроза опухоли (ФНО).

В клинических исследованиях препарата РАНВЭК наблюдалось развитие злокачественных новообразований (см. раздел "Побочное действие"). При приеме препарата РАНВЭК в дозе 30 мг наблюдалась более высокая частота развития злокачественных новообразований – за счет случаев НМРК - по сравнению с приемом РАНВЭК в дозе 15 мг.

Следует оценить пользу и риск применения препарата перед началом терапии у пациентов с диагностированным злокачественным новообразованием, кроме успешно излеченного НМРК, и перед продолжением терапии препаратом РАНВЭК у пациентов, злокачественное новообразование у которых развилось в ходе терапии.

Немеланоцитарный рак кожи

У пациентов, получавших лечение препаратом РАНВЭК, были отмечены случаи развития НМРК. Рекомендуется проводить регулярное обследование кожи пациентов с повышенным риском развития рака кожи.

Значимые сердечно-сосудистые события (MACE)

В крупном рандомизированном исследовании с активным контролем у пациентов с ревматоидным артритом в возрасте 50 лет и старше, имеющих как минимум один дополнительный фактор риска сердечно-сосудистого заболевания, при приеме другого ингибитора JAK - тофацитиниба – наблюдалась более высокая частота развития значимых сердечно-сосудистых событий (MACE), включая инфаркт миокарда, по сравнению с пациентами, получавшими ингибиторы ФНО.

Необходимо оценить риски и преимущества терапии препаратом РАНВЭК до ее начала у пациентов с факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний или при рассмотрении вопроса о продолжении лечения препаратом РАНВЭК у пациентов, у которых наблюдались MACE.

Венозная тромбоэмболия

У пациентов, принимающих ингибиторы JAK, включая препарат РАНВЭК, были зарегистрированы случаи тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии.

В крупном рандомизированном исследовании с активным контролем у пациентов с ревматоидным артритом в возрасте 50 лет и старше, имеющих как минимум один дополнительный фактор риска сердечно-сосудистого заболевания, при приеме другого ингибитора JAK– тофацитиниба – наблюдалось дозозависимое повышение частоты развития венозного тромбоза и тромбоэмболии по сравнению с ингибиторами ФНО.

При возникновении данных клинических признаков необходимо незамедлительно обследовать пациента и назначить соответствующее лечение.

Реакции гиперчувствительности

В ходе клинических исследований у пациентов, получавших препарат РАНВЭК, сообщалось о серьезных реакциях гиперчувствительности, таких как анафилаксия и ангионевротический отек. В случае возникновения клинически значимой реакции гиперчувствительности, необходимо прекратить прием препарата РАНВЭК и начать соответствующую терапию (см. раздел "Побочное действие".

Лабораторные показатели

Нейтропения: терапия препаратом РАНВЭК сопровождалась увеличением частоты развития нейтропении (АЧН менее 1000 клеток/мм³). Прямая связь между количеством нейтрофилов и возникновением тяжелых инфекций не установлена.

Лимфопения: в клинических исследованиях препарата РАНВЭК наблюдались случаи снижения АЧЛ до значений менее 500 клеток/мм³. Не было установлено связи между снижением количества лимфоцитов до нижней границы нормы с развитием тяжелой инфекции.

Анемия: в клинических исследованиях препарата РАНВЭК были отмечены случаи снижения уровня гемоглобина до 8 г/дл и ниже.

Большинство упомянутых выше изменений лабораторных показателей были преходящими и достигали нормы при временном прерывании терапии.

Необходимо оценить на начальном этапе, а затем в соответствии с обычным ведением пациентов целесообразность применения препарата РАНВЭК. Лечение не следует начинать или следует временно прервать у пациентов, которые соответствуют критериям, указанным в Таблице 4 (см. раздел "Режим дозирования").

Липиды

Терапия препаратом РАНВЭК сопровождалась увеличением концентрации липидов, включая уровень общего холестерина, ЛПНП и ЛПВП (см. раздел "Побочное действие"). При использовании терапии статинами повышенный уровень ЛПНП снижался до значений, наблюдавшихся до начала лечения. Влияние наблюдавшегося увеличения концентрации липидов на частоту развития сердечно-сосудистых заболеваний и смертность от сердечно-сосудистых заболеваний, не установлено.

Пациентов следует наблюдать через 12 недель после начала терапии и далее в соответствии с клиническими рекомендациями по гиперлипидемии.

Повышение активности печеночных ферментов

Терапия препаратом РАНВЭК сопровождалась увеличением частоты повышения уровня печеночных ферментов по сравнению с приемом плацебо.

Необходимо оценить на начальном этапе, а затем в соответствии с обычным ведением пациентов целесообразность применения препарата РАНВЭК. Рекомендуется незамедлительно изучить причину повышения уровня печеночных ферментов, чтобы выявить возможные случаи медикаментозного поражения печени.

Если во время рутинного ведения пациента наблюдается повышение активности АЛТ или ACT, и есть подозрение на медикаментозное поражение печени, следует прервать терапию препаратом РАНВЭК до тех пор, пока этот диагноз не будет исключен.

Иммунодепрессанты

Совместное применение препарата РАНВЭК с другими иммунодепрессантами, такими как азатиоприн, циклоспорин, такролимус, ГИБП или другими ингибиторами JAK, не изучалось в клинических исследованиях, поэтому не рекомендуется, поскольку нельзя исключить риск, связанный с аддитивным иммуносупрессивным действием.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Препарат РАНВЭК не оказывает влияния или оказывает незначительное влияние на способность к вождению транспортных средств и управлению механизмами.

Препарат содержит эфавиренз, эмтрицитабин и тенофовир, поэтому любое взаимодействие, которое наблюдалось с соответствующими монокомпонентными препаратами, может возникать также при применении комбинированного препарата. Исследования лекарственного взаимодействия для этих веществ проводились только у взрослых.

Препарат не следует принимать одновременно с другими препаратами, содержащими эмтрицитабин или тенофовир, а также содержащими эфавиренз, кроме тех случаев, когда требуется коррекция дозы, например, при одновременном приеме с рифампицином.

Поскольку эмтрицитабин является аналогом цитидина, комбинированный препарат не следует принимать одновременно с другими аналогами цитидина, такими как ламивудин. Препарат не следует принимать одновременно с адефовира дипивоксилом.

Эфавиренз является индуктором изоферментов системы цитохрома Р450 CYP3A4, CYP2B6 и UGT1А1 in vivo. При одновременном применении эфавиренз снижает концентрацию в плазме веществ, которые являются субстратами этих изоферментов. Эфавиренз может быть индуктором изоферментов CYP2C19 и CYP2C9; однако ингибирование наблюдалось в исследованиях in vitro, эффект одновременного применения с субстратами этих ферментов неясен.

Экспозиция эфавиренза может увеличиваться при одновременном применении с некоторыми лекарственными препаратами (например, ритонавиром) или продуктами (например, грейпфрутовым соком), которые ингибируют активность изоферментов CYP3A4 и CYP2B6. Одновременный прием с препаратами растительного происхождения и веществами, которые являются индукторами этих ферментов (например, экстрактами Гинкго Билоба и Зверобоем продырявленным, Hypericum perforatum), может привести к повышению исходно сниженной концентрации эфавиренза в плазме крови.

Исследования in vitro и клинические исследования фармакокинетического взаимодействия показали, что вероятность CYP- опосредованного взаимодействия при одновременном применении эмтрицитабина и тенофовира с другими лекарственными препаратами невелика.

Эфавиренз не связывается с каннабиноидными рецепторами. Есть сообщения о ложноположительных результатах скринингового теста мочи на каннабиноиды у неинфицированных добровольцев и ВИЧ-инфицированных пациентов, получавших эфавиренз. Для подтверждения положительных результатов скрининговых тестов на каннабиноиды рекомендуется применение более специфичных методов анализа - газовой хроматографии или масс-спектрометрии.

Препарат не следует применять одновременно с терфенадином, астемизолом, цизапридом, мидазоламом, триазоламом, пимозидом, бепридилом или алкалоидами спорыньи (например, эрготамином, дигидроэрготамином, эргоновином и метилэргоновином), т.к. ингибирование метаболизма этих средств может привести к серьезным, угрожающим жизни реакциям.

Одновременное применение эфавиренза в стандартных дозах и вориконазола противопоказано. Т.к. препарат содержит компоненты с фиксированными дозировками, доза эфавиренза не может быть изменена; поэтому вориконазол и комбинированный препарат не следует применять одновременно.

Одновременное применение препарата и Зверобоя продырявленного или препаратов на основе Зверобоя продырявленного противопоказано. Концентрация эфавиренза в плазме может снижаться при одновременном применении Зверобоя продырявленного в результате индукции активности метаболизирующих препарат ферментов и/или транспортных белков под действием Зверобоя продырявленного. Если пациент уже принимает препараты на основе Зверобоя продырявленного, прием таких препаратов следует прекратить, определить вирусную нагрузку и, если возможно, концентрацию эфавиренза. Концентрация эфавиренза может увеличиться после прекращения приема препаратов Зверобоя продырявленного. Индуцирующий активность ферментов эффект может сохраняться не менее 2 недель после прекращения применения Зверобоя продырявленного.

Не рекомендуется одновременное применение препарата с комбинацией атазанавир/ритонавир.

Одновременное применение препарата и диданозина не рекомендуется.

Т.к. эмтрицитабин и тенофовир элиминируются преимущественно через почки, одновременное применение препарата с лекарственными средствами, снижающими почечную функцию или конкурирующими за активную канальцевую секрецию (например, цидофовир), может увеличивать концентрации эмтрицитабина, тенофовира и/или одновременно применяемых лекарственных средств. Препарат не следует назначать одновременно или вскоре после применения нефротоксических лекарственных препаратов (в т.ч. аминогликозиды, амфотерицин В, ганцикловир, фоскарнет натрия, пентамидин, ванкомицин, цидофовир или иитерлейкин-2).

Клинически значимого фармакокинетического взаимодействия между эфавирензом и азитромицином, цетиризином, фосампренавиром/ритонавиром, лоразепамом, нелфинавиром, зидовудином, антацидами, содержащими алюминия/магния гидроксид, фамотидином или флуконазолом не обнаружено.

Клинически значимого фармакокинетического взаимодействия между эмтрицитабином и ставудином, зидовудином или фамцикловиром не обнаружено.

Не обнаружено также клинически значимого фармакокинетического взаимодействия между тенофовиром и эмтрицитабином, нелфинавиром или рибавирином.

Мощные ингибиторы CYP3A4

При совместном применении препарата РАНВЭК с мощными ингибиторами CYP3A4 (например, кетоконазолом и кларитромицином и грейпфрутом) наблюдается увеличение концентрации упадацитиниба в плазме крови (см. раздел "Фармакологическое действие"). Следует с осторожностью применять препарат РАНВЭК в дозе 15 мг 1 раз/сут у пациентов, получающих длительное лечение мощными ингибиторами CYP3A4. РАНВЭК в дозе 30 мг 1 раз/сут не рекомендуется принимать пациентам с атопическим дерматитом, получающим длительное лечение мощными ингибиторами CYP3A4. Для пациентов с язвенным колитом, принимающих мощные ингибиторы CYP3A4, рекомендуемая индукционная доза составляет 30 мг 1 раз/сут (до 16 недель), а рекомендуемая поддерживающая доза -15 мг 1 раз/сут. Необходимо избегать приема пищи или напитков, содержащих грейпфрут, во время терапии препаратом РАНВЭК.

Мощные индукторы CYP3A4

При совместном применении препарата РАНВЭК с мощными индукторами CYP3A4 (например, рифампицин) наблюдается снижение концентрации упадацитиниба в плазме крови. Совместное применение может привести к снижению терапевтического эффекта препарата РАНВЭК (см. раздел "Фармакологическое действие"). Необходимо наблюдать пациентов на предмет изменений состояния здоровья при совместном применении препарата РАНВЭК с мощными индукторами CYP3A4.

В рамках клинических исследований максимальная доза упадацитиниба была эквивалентной 60 мг по показателю суточной AUC при приеме 1 раз/сут препарата пролонгированного действия. Наблюдавшиеся нежелательные явления были сопоставимы с таковыми, наблюдавшимися при введении более низких доз. Специфической токсичности не обнаружено. Ожидалось, что около 90% введенной дозы упадацитиниба (в диапазоне доз, оцениваемых в клинических исследованиях) будет выводиться в течение 24 ч.

В случае передозировки рекомендуется наблюдать пациента на предмет развития признаков и симптомов развития нежелательных явлений. Пациентам, у которых развились нежелательные реакции, следует назначить соответствующее лечение.