Атровент и Вайдаза

• ХОБЛ (в т.ч. хронический обструктивный бронхит, эмфизема легких);
• бронхиальная астма легкой и средней степени тяжести.

Лечение взрослых больных, у которых не может быть выполнена трансплантация гемопоэтических стволовых клеток:

• миелодиспластический синдром (МДС) с высокой или промежуточной-2 степенью риска в соответствии со шкалой IPSS (Международная прогностическая система баллов);
• острый миелоидный лейкоз;
• хронический миеломоноцитарный лейкоз без признаков МДС.

20 капель=1 мл, 1 капля=12.5 мкг ипратропия бромида безводного.

Режим дозирования подбирается индивидуально. Во время лечения пациенты должны находиться под медицинским наблюдением.

Не следует превышать рекомендуемую суточную дозу как во время неотложной, так и поддерживающей терапии.

Если лечение не приводит к существенному улучшению или если состояние пациента ухудшается, необходима консультация врача для выработки нового плана терапии. В случае неожиданного или быстрого усиления одышки пациенту необходимо немедленно проконсультироваться с врачом.

Для поддерживающего лечения взрослым (в т.ч. пациентам пожилого возраста) и детям старше 12 лет назначают по 2 мл (40 капель=500 мкг) 3-4 раза/сут. Максимальная суточная доза - 8 мл (2 мг).

Лечение детей следует проводить под медицинским наблюдением.

Детям в возрасте от 6 до 12 лет назначают по 1 мл (20 капель=250 мкг) 3-4 раза/сут. Максимальная суточная доза - 4 мл (1 мг).

Детям в возрасте до 6 лет назначают по 0.4-1 мл (8-20 капель=100-250 мкг) 3-4 раза/сут. Максимальная суточная доза - 4 мл (1 мг).

Для лечения острого бронхоспазма взрослым (в т.ч. пациентам пожилого возраста) и детям старше 12 лет назначают по 2 мл (40 капель=500 мкг); возможны повторные назначения до стабилизации состояния пациента. Интервал между введениями устанавливается индивидуально лечащим врачом. Атровент можно применять одновременно с ингаляционными бета₂-адреномиметиками.

Лечение детей следует проводить под медицинским наблюдением.

Детям в возрасте от 6 до 12 лет назначают по 1 мл (20 капель=250 мкг); детям в возрасте до 6 лет - по 0.4-1 мл (8-20 капель=100-250 мкг). Возможны повторные назначения до стабилизации состояния пациента. Интервал между введениями устанавливается индивидуально лечащим врачом. Атровент можно применять одновременно с ингаляционными бета₂-адреномиметиками.

Детям в возрасте до 6 лет назначают по 0.4-1 мл (8-20 капель=100-250 мкг) 3-4 раза/сут. Возможны повторные назначения до стабилизации состояния пациента. Интервал между введениями устанавливается индивидуально лечащим врачом. Атровент можно применять одновременно с ингаляционными бета₂-адреномиметиками.

Правила применения препарата

Рекомендуемую дозу препарата следует разбавить 0.9% раствором натрия хлорида до достижения объема препарата 3-4 мл, залить в небулайзер и сделать ингаляцию. Препарат следует разбавлять 0.9% раствором натрия хлорида каждый раз непосредственно перед применением. Оставшийся после ингаляции раствор выливают.

Дозирование может зависеть от метода ингаляций и вида небулайзера. Длительность ингаляции можно контролировать по расходованию разведенного объема.

Атровент можно применять с использованием различных небулайзеров, имеющихся в продаже. При использовании централизованной кислородной системы раствор лучше применять при скорости потока 6-8 л/мин.

Препарат Вайдаза вводят п/к в область плеча, бедра или живота. Места инъекции следует чередовать. Место для очередной инъекции должно находиться более чем на 2.5 см от предыдущего. Вайдаза не должна вводиться в поврежденные, гиперемированные, уплотненные или болезненные участки кожи (в т.ч. в участки кожи с кровоизлияниями).

Перед введением Вайдазы рекомендуется назначить противорвотные препараты.

Рекомендуемая начальная доза препарата Вайдаза при проведении первого цикла терапии для всех пациентов, независимо от значений исходных гематологических показателей, составляет 75 мг/м² поверхности тела и вводится ежедневно в течение 7 дней с последующим перерывом в 21 день (28-дневный терапевтический цикл).

Должно быть проведено не менее 6 терапевтических циклов. Лечение продолжают до тех пор, пока сохраняется его эффективность или до появления симптомов прогрессирования заболевания.

В ходе наблюдения за больными оценивают ответ со стороны показателей крови и возможные проявления токсичности, в частности со стороны крови и почек, которые могут требовать отсрочки следующего курса лечения или коррекции дозы препарата. Ниже представлены возможности модификации дозы препарата Вайдаза при развитии различных видов токсичности.

Модификация дозы при выявлении симптомов гематологической токсичности

Гематологической токсичностью считается максимальное снижение количества клеток в течение данного цикла лечения (надир), если количество тромбоцитов снижается до 50×10⁹/л и ниже и/или абсолютное число нейтрофилов (АЧН) снижается до 1×10⁹/л и ниже.

Восстановлением считается повышение количества клеток в клеточной(ых) линии(ях) на, по крайней мере, половину разницы между исходным количеством клеток и надиром (т.е. количество клеток при восстановлении > надир + (0.5×([исходное количество - надир]).

Пациенты с исходными (до начала терапии Вайдазой) показателями количества лейкоцитов >3×10 ⁹/л, абсолютного количества нейтрофилов >1.5×10 ⁹/л, количества тромбоцитов >75×10 ⁹/л

Если на фоне лечения препаратом Вайдаза у этих пациентов появляются симптомы гематологической токсичности, следующий цикл лечения препаратом откладывается до восстановления количества тромбоцитов и абсолютного количества нейтрофилов до исходных значений. Если продолжительность восстановительного периода не превышает 14 дней, модификации дозы препарата не требуется. Если количество клеток крови не увеличилось до необходимого уровня в течении 14 дней, доза препарата должна быть снижена согласно рекомендациям изложенным ниже. При использовании модифицированной дозы, продолжительность цикла терапии должна восстановиться до 28 дней.

* Восстановление = количество (к-во) ≥ минимальное к-во + (0.5 × [Исходное к-во - минимальное к-во])

Пациенты с исходными (до начала терапии Вайдазой) показателями количества лейкоцитов <3×10 ⁹/л, абсолютного количества нейтрофилов<1.5×10 ⁹/л, количества тромбоцитов <75×10 ⁹/л.

Если перед очередным курсом лечения препаратом Вайдаза наблюдается снижение количества лейкоцитов или абсолютного количества нейтрофилов или тромбоцитов менее или равное 50% от их исходных значений, или более 50%, но при наличии признаков улучшения дифференциации любого клеточного ростка, схема введения препарата Вайдаза и его доза не должны меняться.

Пациентам, у которых количество клеток крови не превысило 50% порога от исходного уровня при отсутствии признаков улучшения дифференцировки клеточных ростков, очередной курс лечения препаратом Вайдаза должен быть отсрочен до восстановления абсолютного количества нейтрофилов и тромбоцитов. Если восстановительный процесс занял не более 14 дней, коррекция дозы препарата Вайдаза не требуется. Если количество клеток крови не достигло желаемого уровня в течение 14 дней, необходимо определение клеточного насыщения костного мозга. При показателе клеточного насыщения > 50% не требуется изменения дозы препарата. Если клеточная насыщенность костного мозга ≤ 50%, введение препарата Вайдаза должно быть отложено, а доза уменьшена согласно приведенным в таблице рекомендациям:

* Восстановление = количество (к-во) ≥ минимальное к-во + (0.5 × [Исходное к-во - минимальное к-во])

После модификации дозы, продолжительность цикла должна быть восстановлена до 28 дней.

Пример расчета индивидуальной дозы азацитидина представлен в таблице ниже:

Особенности применения у отдельных групп пациентов

У пациентов с нарушением функции почек специальных исследований не проводилось. Пациентам с почечной недостаточностью тяжелой степени требуется тщательное мониторирование для контроля нежелательных явлений. Не требуется изменять начальную дозу препарата у пациентов с нарушениями функции почек (например, исходный уровень креатинина сыворотки крови или концентрация мочевины в крови в 2 раза больше ВГН или концентрация бикарбоната менее 20 ммоль/л). Последующая модификация дозы базируется на результатах исследования гематологических параметров и показателей функции почек. При необъяснимом снижении концентрации бикарбонатов в сыворотке менее 20 ммоль/л доза препарата для следующего цикла терапии должна быть уменьшена на 50%. При необъяснимом повышении концентрации креатинина сыворотки крови или концентрации азота мочевины в крови в 2 или более раза от исходных значений или выше ВГН, очередной цикл терапии должен быть отложен до восстановления этих параметров до нормальных или исходных значений, а доза препарата в следующем цикле должна быть уменьшена на 50%.

У пациентов с нарушениями функции печени специальных исследований не проводилось. Пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью требуется тщательное мониторирование для своевременного выявления нежелательных явлений. Данной категории пациентов не требуется изменять начальную дозу препарата. Последующая модификация дозы будет зависеть от результатов исследования крови.

Пациентам пожилого возраста не требуется специального режима дозирования. Поскольку у данной категории пациентов вероятность нарушения функции почек выше, во время лечения рекомендуется мониторировать функцию почек.

Не рекомендуется назначать Вайдазу детям и подросткам младше 18 лет ввиду недостаточного клинического опыта.

Правила приготовления раствора и проведения инъекций

Содержимое флакона с препаратом следует растворить в 4 мл воды для инъекций до концентрации 25 мг/1 мл. После добавления во флакон воды для инъекций его необходимо энергично потрясти до получения однородной суспензии белого цвета. При необходимой дозе, превышающей 100 мг, используются 2 флакона с препаратом.

Непосредственно перед введением необходимо повторно перевести содержимое шприца в состояние суспензии. Для этого следует энергично покатать шприц между ладонями до получения однородной суспензии белого цвета. Температура суспензии во время инъекции должна составлять 20-25°С. Не использовать препарат, если он содержит крупные частицы.

Для проведения п/к инъекции рекомендуется использовать иглу 25 калибра, при этом иглу следует ввести под кожу плеча, бедра или живота под углом 45-90°. В одну область следует вводить не более 4 мл растворенного препарата. Дозы более 4 мл следует вводить в 2 разные области.

Суспензию Вайдаза следует готовить немедленно перед использованием. Готовую суспензию хранить при температуре 25°С не более 45 мин или при температуре от 2° до 8°С не более 8 ч. Необходимо, чтобы перед введением температура суспензии в шприце достигла 20-25°С (но не более чем в течение 30 мин). Если данные временные ограничения превышены, приготовленная суспензия должны быть утилизирована соответствующим образом, и новая суспензия должна быть приготовлена.

• повышенная чувствительность к атропину и его производным;
• повышенная чувствительность к ипратропия бромиду и другим компонентам препарата.

С осторожностью следует назначать препарат при закрытоугольной глаукоме, обструкции мочевыводящих путей, гиперплазии предстательной железы, в период грудного вскармливания, детям до 6 лет.

• распространенные метастазы в печени;
• беременность;
• лактация (период грудного вскармливания);
• детский возраст (отсутствие данных по эффективности и безопасности);
• повышенная чувствительность к азацитидину или другим компонентам препарата.

С осторожностью следует применять препарат у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями, заболеваниями легких, с нарушениями функции почек и печени, включая обширные метастатические поражения печени.

Многие из перечисленных нежелательных эффектов могут быть следствием антихолинергических свойств препарата Атровент . Как и при проведении любой ингаляционной терапии, при применении препарата Атровент возможно местное раздражение.

Неблагоприятные реакции определялись на основании данных, полученных в клинических исследованиях и в ходе фармакологического надзора за применением препарата после его регистрации.

Самыми частыми побочными эффектами, о которых сообщалось в клинических исследованиях, были головная боль, раздражение глотки, кашель, сухость во рту, нарушение моторики ЖКТ (включая запор, диарею и рвоту), тошнота и головокружение.

Определение категорий частоты побочных реакций, которые могут возникать во время лечения: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), редко (от ≥1/10 000 до <1/1000), очень редко (<1/10 000); частота неизвестна (частота не может быть оценена на основании имеющихся данных).

Со стороны иммунной системы: нечасто - гиперчувствительность, анафилактические реакции, ангионевротический отек; редко - крапивница.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль, головокружение.

Со стороны органа зрения: нечасто - нечеткое зрение, мидриаз, увеличение внутриглазного давления, глаукома, боль в глазах, появление ореола вокруг предметов, гиперемия конъюнктивы, отек роговицы; редко - нарушение аккомодации.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - ощущение сердцебиения, наджелудочковая тахикардия; редко - фибрилляция предсердий, увеличение ЧСС.

Со стороны дыхательной системы: часто - раздражение слизистой оболочки глотки, кашель; нечасто - бронхоспазм, парадоксальный бронхоспазм, ларингоспазм, отек глотки, сухость глотки.

Со стороны пищеварительной системы: часто - сухость во рту, тошнота, нарушение моторики ЖКТ; нечасто - диарея, запор, рвота, стоматит, отек слизистой оболочки полости рта.

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто - задержка мочи.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - сыпь, зуд.

Наиболее часто: гематологические реакции (71.4%), включая тромбоцитопению, нейтропению и лейкопению (обычно 3-4 степени тяжести); желудочно-кишечные осложнения (60.6%), включая тошноту и рвоту (обычно 1-2 степени тяжести) или локальные реакции в месте введения (77.1%; степень тяжести 1-2); серьезные нежелательные реакции - фебрильная нейтропения (8%), анемия (2.3%), а также - сепсис на фоне нейтропении, пневмония, тромбоцитопения и кровотечения (например, внутричерепные).

Определение частоты побочных реакций: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10 000, <1/1000), очень редко (<1/10 000); неизвестно (оценить по имеющимся данным невозможно).

Со стороны системы кроветворения: очень часто - нейтропения, фебрильная нейтропения, лейкопения, тромбоцитопения, анемия; часто – панцитопения.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - диарея, запор, тошнота, рвота, боль в животе, анорексия; часто - желудочно-кишечное кровотечение, геморроидальное кровотечение, стоматит, кровоточивость десен, диспепсия.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто - печеночная недостаточность, прогрессирующая печеночная кома.

Со стороны нервной системы: очень часто - головокружение, головная боль; часто - внутричерепное кровотечение, сонливость,

Со стороны психики: спутанность сознания, тревожность, бессонница.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - повышение или снижение АД, гематомы.

Со стороны дыхательной системы: очень часто - одышка; часто - одышка при физической нагрузке, боль в гортани и глотке; редко - интерстициальные заболевания легких.

Со стороны мочевыделительной системы: часто - гематурия, почечная недостаточность, повышение концентрации креатинина; нечасто - почечноканальцевый ацидоз.

Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: очень часто - петехии, зуд, сыпь, экхимозы; часто - пурпура, алопеция, эритема, пятнистая сыпь.

Со стороны костно-мышечной системы: очень часто - артралгия; часто - боли в костях, миалгия.

Со стороны органа зрения: часто - внутриглазные кровотечения, кровоизлияния в конъюнктиву.

Инфекции: очень часто - пневмония, назофарингит; часто - сепсис на фоне нейтропении, инфекции верхних дыхательных путей и мочевыводящих путей, воспаление подкожной клетчатки, синусит, фарингит, ринит, простой герпес.

Со стороны иммунной системы: нечасто - реакции гиперчувствительности.

Со стороны обмена веществ: очень часто - анорексия, часто - гипокалиемия; редко - синдром лизиса опухоли.

Местные реакции: очень часто - боль и покраснение, неспецифические реакции в месте инъекции; часто - кровоточивость, кровоизлияние, гематома, уплотнение, воспаление, сыпь, зуд, изменение цвета кожных покровов, образование узелков и болезненность в месте введения; редко - некроз тканей в месте введения.

Прочие: очень часто - слабость, лихорадка, боли в области грудной клетки; часто - уменьшение массы тела.

Бронхолитическое средство. Блокирует м-холинорецепторы гладкой мускулатуры трахеобронхиального дерева и подавляет рефлекторную бронхоконстрикцию. Имея структурное сходство с молекулой ацетилхолина, является его конкурентным антагонистом.

Антихолинергические средства предотвращают увеличение внутриклеточной концентрации ионов кальция, что происходит вследствие взаимодействия ацетилхолина с мускариновыми рецепторами, расположенными в гладких мышцах бронхов.

Высвобождение ионов кальция происходит с помощью медиаторов, в число которых входит ИТФ (инозитола трифосфат) и ДАГ (диацилглицерол).

Эффективно предупреждает бронхоспазм, возникающий в результате вдыхания сигаретного дыма, холодного воздуха, действия различных препаратов, а также устраняет бронхоспазм, связанный с влиянием блуждающего нерва. При ингаляционном применении практически не оказывает резорбтивного действия. Бронходилатация, возникающая после ингаляции препарата Атровент , является, главным образом, следствием местного и специфического воздействия препарата на легкие, а не результатом его системного влияния. Ипратропия бромид не оказывает отрицательного влияния на секрецию слизи в дыхательных путях, мукоцилиарный клиренс и газообмен.

В контролируемых 85-90-дневных исследованиях, проводившихся у пациентов с бронхоспазмом, обусловленным ХОБЛ, хроническим бронхитом и эмфиземой легких, существенное улучшение функции легких наблюдалось в течение 15 мин, достигало максимума через 1-2 ч и сохранялось до 4-6 ч.

Противоопухолевый препарат. Антиметаболит. Противоопухолевое действие азацитидина обусловлено разнообразными механизмами, включая цитотоксичность в отношении патологически измененных гематопоэтических клеток костного мозга и гипометилирование ДНК. Механизмы, участвующие в реализации цитотоксического действия азацитидина, включают ингибирование синтеза ДНК, РНК и белка, инкорпорацию препарата в ДНК и РНК, а также активацию путей повреждения ДНК. Непролиферирующие клетки практически не чувствительны к азацитидину. Инкорпорация азацитидина в ДНК приводит к инактивации метилтрансферазы ДНК, в результате чего происходит гипометилирование ДНК. Гипометилирование ДНК в аберрантно метилированных генах, присутствующее и в регуляторном цикле нормальных клеток, их дифференциации и клеточной смерти, может вызывать ре-экспрессию гена и восстановление свойств подавления опухолевого роста у самих раковых клеток. Клиническая значимость механизма гипометилирования ДНК в сравнении с цитотоксическим и другими эффектами азацитидина еще не установлена.

Клиническая эффективность и безопасность Вайдазы была подтверждена результатами многоцентрового рандомизированного исследования III фазы. У больных с миелодиспластическим синдромом, хроническим миеломоноцитарным лейкозом и острым миелолейкозом терапия Вайдазой превосходила современную традиционную терапию по всем критериям эффективности, включая продолжительность жизни и общую частоту ответа на лечение.

Терапевтический эффект препарата Атровент является следствием его местного действия в дыхательных путях. Развитие бронходилатации не параллельно фармакокинетическим показателям.

Всасывание

После ингаляции в легкие обычно попадает (в зависимости от лекарственной формы и метода ингаляции) 10-30% вводимой дозы препарата. Большая часть дозы проглатывается и поступает в ЖКТ. Часть дозы препарата, попадающая в легкие, быстро достигает системного кровотока (в течение нескольких минут).

Суммарная почечная экскреция (в течение 24 ч) исходного соединения составляет приблизительно 46% дозы, вводимой в/в, менее 1% дозы, применяемой внутрь и приблизительно 3-13% ингаляционной дозы препарата. Исходя из этих данных рассчитано, что общая системная биодоступность ипратропия бромида, применяемого внутрь и ингаляционно, составляет 2% и 7-28% соответственно. Таким образом, влияние проглатываемой части тиотропия бромида на системное воздействие незначительно.

Распределение

Связывание с белками плазмы минимальное (менее 20%).

Кинетические параметры, описывающие распределение ипратропия бромида, вычислялись на основании его концентраций в плазме после в/в введения. Наблюдается быстрое двухфазное снижение концентрации в плазме. Кажущийся V_d в равновесном состоянии составляет приблизительно 176 л (около 2.4 л/кг).

Ипратропия бромид, являющийся четвертичным соединением аммония, не проникает через плацентарный барьер и через ГЭБ.

Метаболизм

После в/в введения примерно 60% дозы метаболизируется путем окисления, главным образом в печени.

Известные метаболиты, образующиеся путем гидролиза, дегидратации или отделения гидроксиметильной группы от троповой кислоты, и выводящиеся с мочой, связываются с мускариновыми рецепторами слабо, и считаются неактивными.

Выведение

Т_1/2 в терминальной фазе составляет приблизительно 1.6 ч. Общий клиренс ипратропия бромида составляет 2.3 мл/мин, а почечный клиренс - 0.9 л/мин. Суммарная почечная экскреция (в течение 6 дней) меченой изотопом дозы (включая исходное соединение и все метаболиты) составляла после в/в введения 72.1%, после приема внутрь - 9.3%, а после ингаляционного применения - 3.2%. Общая меченая изотопом доза, выделявшаяся через кишечник, составляла после в/в введения 6.3%, после приема внутрь - 88.5%, а после ингаляционного применения - 69.4%. Таким образом, экскреция меченной изотопом дозы после в/в введения осуществляется, в основном, почками. Т_1/2 исходного соединения и метаболитов составляет 3.6 ч.

Всасывание

После п/к введения азацитидин быстро абсорбируется, достигая C_max 750±403 нг/мл через 0.5 ч после введения. Абсолютная биодоступность азацитидина при п/к введении составляет 89% по отношению к данному показателю при в/в введении на основании результатов определения AUC.

Метаболизм

Результаты исследования in vitro показали, что в метаболизме азацитидина не участвуют изоферменты системы цитохрома Р450, UDP-глюкуронилтрансфераза, сульфотрансфераза и глютатионтрансфераза. Азацитидин метаболизируется путем спонтанного гидролиза и дезаминирования, которое индуцируется цитидиндезаминазой.

Выведение

Азацитидин быстро выводится из организма, его T_1/2 после п/к введения составляет 41±8 мин. Большая часть азацитидина (50-85%) и/или его метаболитов выводится почками. Через кишечник выводится менее 1% препарата. Данных о поступлении азацитидина в грудное молоко нет.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Влияние нарушения функции печени или почек, а также возраста, пола или расы на фармакокинетические параметры азацитидина не изучалось.

Безопасность препарата Атровент при беременности у человека не установлена. При назначении препарата во время возможной или подтвержденной беременности следует учитывать соотношение предполагаемой пользы от назначения препарата и возможного риска для плода.

В доклинических исследованиях не было обнаружено эмбриотоксического или тератогенного влияния препарата после его ингаляционного применения в дозах, значительно превышающих дозы, рекомендуемые у человека.

Неизвестно, экскретируется ли ипратропия бромид с грудным молоком. Однако маловероятно, что ипратропия бромид, особенно при ингаляционном применении, может поступать с молоком в организм ребенка в существенных количествах. Но во время применения препарата Атровент кормящим грудью матерям следует соблюдать осторожность.

Клинические данные о влиянии ипратропия бромида на фертильность отсутствуют. Во время применения ипратропия бромида в доклинических исследованиях отрицательного воздействия на фертильность не обнаружено.

Препарат противопоказан при беременности и в период грудного вскармливания.

Мужчины и женщины детородного возраста должны использовать эффективные методы контрацепции во время лечения и в течение 3 месяцев после его окончания. Мужчинам следует рекомендовать рассмотреть возможность консервации образцов собственной спермы перед началом лечения.

Назначать с осторожностью детям в возрасте до 6 лет.

Атровент можно применять для комбинированных ингаляций одновременно с амброксолом (раствор для ингаляций), бромгексином (раствор для ингаляций) и препаратом Беротек (раствор для ингаляций).

Гиперчувствительность

После применения препарата Атровент могут возникать реакции гиперчувствительности немедленного типа, на что указывают редкие случаи сыпи, крапивницы, ангионевротического отека, отека ротоглотки, бронхоспазма и анафилаксии.

Парадоксальный бронхоспазм

Атровент , как и другие ингаляционные лекарственные препараты, способен вызывать парадоксальный бронхоспазм, который может угрожать жизни. В случае возникновения парадоксального бронхоспазма применение препарата Атровент следует немедленно прекратить и назначить альтернативную терапию.

Осложнения со стороны глаз

С осторожностью следует применять Атровент у пациентов, предрасположенных к развитию закрытоугольной глаукомы.

Известны отдельные сообщения об осложнениях со стороны глаз (в т.ч. о развитии мидриаза, увеличении внутриглазного давления, развитии закрытоугольной глаукомы, болей в глазах) в тех случаях, когда ингалируемый ипратропия бромид (применявшийся отдельно или в комбинации с агонистом бета₂-адренорецепторов) попадал в глаза.

Симптомами острой закрытоугольной глаукомы могут быть боль или дискомфорт в глазах, затуманивание зрения, появление ореола у предметов и цветных пятен перед глазами в сочетании с покраснением глаз вследствие инъекции сосудов конъюнктивы и отеком роговицы. Если развивается любая комбинация этих симптомов, показано применение глазных капель, снижающих внутриглазное давление, и немедленная консультация специалиста.

Следует соблюдать осторожность с целью предотвращения попадания раствора в глаза. Рекомендуется, чтобы раствор, использующийся с помощью небулайзера, применялся через мундштук. Если мундштук отсутствует и используется маска небулайзера, она должна применяться должным образом.

Влияние на мочевыводящие пути

С осторожностью следует применять Атровент у пациентов с имеющейся обструкцией мочевыводящих путей (например, при гиперплазии предстательной железы или обструкции шейки мочевого пузыря).

Нарушения моторики ЖКТ

У пациентов с муковисцидозом возможна предрасположенность к нарушениям моторики ЖКТ.

Местные эффекты

Препарат Атровент содержит консервант бензалкония хлорид, и стабилизатор динатрия эдетата дигидрат. Во время ингаляции эти компоненты могут вызывать бронхоспазм у чувствительных пациентов с гиперреактивностью дыхательных путей.

Пациента следует проинформировать о том, что если ингаляции недостаточно эффективны или произошло ухудшение состояния, следует обратиться к врачу для изменения плана лечения. В случае внезапного возникновения и быстрого прогрессирования одышки пациент также должен немедленно обратиться к врачу.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Исследования по изучению влияния препарата на способность управлять транспортными средствами и механизмами не проводились.

Следует соблюдать осторожность при выполнении данных видов деятельности, т.к. возможно развитие головокружения, тремора, нарушения аккомодации глаз, мидриаза и нечеткого зрения. При возникновении указанных выше нежелательных ощущений пациент должен воздержаться от таких потенциально опасных действий, как управление транспортными средствами и механизмами.

Лечение препаратом Вайдаза должно проводиться под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевых препаратов.

Безопасность и эффективность Вайдазы у пациентов, страдающих тяжелой застойной сердечной недостаточностью, другими выраженными сердечно-сосудистыми или легочными заболеваниями не установлена.

До начала терапии и перед началом каждого цикла должны быть получены результаты исследования функциональной активности печени и креатинина сыворотки крови, а также данные развернутого анализа крови. Регулярные анализы крови показаны для мониторирования эффективности и безопасности лечения.

Наиболее частыми побочными эффектами при лечении азацитидином являлись гематологические реакции, включая тромбоцитопению, нейтропению и лейкопению (обычно 3-4 степени тяжести). Наибольший риск развития этих реакций отмечается во время первых двух циклов терапии, после чего они с меньшей частотой возникают у пациентов с восстановившимися гематологическими показателями. Большинство гематологических реакций разрешается при отсрочке очередного цикла лечения, профилактическом назначении антибиотиков и/или колониестимулирующего фактора при нейтропении и гемотрансфузий при анемии или тромбоцитопении.

Развернутый анализ крови должен проводиться для контроля эффективности лечения и возможных побочных реакций как минимум перед каждым циклом лечения. После проведения первого лечебного цикла дозировка для последующего лечения рассчитывается на основе исходных показателей и их динамики в процессе лечения.

Медицинский персонал и пациент должны получить указания о необходимости контроля температуры тела (лихорадки) и симптомов позволяющих диагностировать кровотечение.

Миелосупрессия может привести к нейтропении и увеличению риска инфекции. У пациентов на фоне лечения азацитидином отмечались серьезные побочные реакции, такие как сепсис на фоне нейтропении (0.8%) и пневмония (2.5%). В случае инфекционных осложнений возможно назначение этиотропного лечения и колониестимулирующего фактора при нейтропении.

У пациентов, получающих лечение азацитидином, могут развиваться кровотечения, в т.ч. относящиеся к категории серьезных побочных реакций, такие как желудочно-кишечные (0.8%) и внутричерепные кровотечения (0.5%). Необходимо осуществлять контроль симптомов, позволяющих диагностировать кровотечения, особенно у пациентов с исходной тромбоцитопенией или тромбоцитопенией, возникшей на фоне лечения.

У пациентов, получавших лечение азацитидином, отмечались реакции гиперчувствительности, относящиеся к категории серьезных (0.25%). В случае развития анафилактических реакций лечение азацитидином должно быть немедленно остановлено и назначено симптоматическое лечение.

Большинство побочных реакций со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки отмечались в месте инъекции. Большинство подобных реакций возникало во время двух первых циклов лечения, при этом отмечалась тенденция к их уменьшению при продолжении лечения. Такие местные побочные реакции как сыпь, воспаление, зуд в месте инъекции, эритема могут потребовать назначения антигистаминных препаратов, кортикостероидов и НПВС.

На фоне лечения азацитидином у пациентов с распространенными метастатическими поражениями печени отмечены случаи развития печеночной комы с летальным исходом.

У пациентов, получавших лечение азацитидином, в редких случаях отмечались нарушения функции почек, включавшие различные состояния от повышения уровня креатинина и почечноканальцевого ацидоза до развития почечной недостаточности, в т.ч. с летальным исходом.

При необъяснимом снижении уровня бикарбонатов в сыворотке, необъяснимом повышении уровня креатинина сыворотки крови или концентрации мочевины в крови очередной цикл терапии должен быть отложен до восстановления этих параметров до нормальных или исходных значений, а доза препарата в следующем цикле должна быть уменьшена. Т.к. азацитидин и его метаболиты выводятся преимущественно почками, пациенты с почечной недостаточностью должны тщательно мониторироваться для контроля нежелательных явлений.

На фоне лечения азацитидином наиболее часто отмечались запор, диарея, тошнота и рвота. Эти побочные реакции купировались с помощью симптоматических средств: противорвотных - при тошноте и рвоте, противодиарейных - при диарее, и слабительных - при запоре.

Вайдаза - это цитотоксическое лекарственное средство, с которым, как и с другими токсическими веществами, следует обращаться с осторожностью. Любой неиспользованный или расходный материал должен быть утилизирован согласно местным требованиям.

При контакте восстановленного раствора азацитидина с кожей, немедленно тщательно промыть ее с мылом и водой. При контакте со слизистой оболочкой - тщательно промыть ее водой.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Исследования по изучению влияния на способность к управлению транспортными средствами и использованию механизмов не проводились. Учитывая возможность развития слабости на фоне лечения препаратом Вайдаза, пациенты должны проявлять особую осторожность при управлении автомобилем и работе с механизмами.

Длительное совместное применение ингаляций препарата Атровент с другими антихолинергическими препаратами не изучалось, поэтому длительное совместное применение не рекомендуется.

Бета-адренергические средства и ксантиновые производные могут усиливать бронхолитический эффект препарата Атровент .

В случае одновременного применения с помощью небулайзера ипратропия бромида и бета-адреномиметиков у пациентов с закрытоугольной глаукомой в анамнезе может повышаться риск развития острой глаукомы.

Атровент раствор для ингаляций не следует назначать одновременно с ингаляционным раствором кромоглициевой кислоты, учитывая возможность преципитации.

Антихолинергический эффект усиливается при одновременном применении с противопаркинсоническими средствами, хинидином, трициклическими антидепрессантами.

Не проводилось целенаправленных клинических исследований взаимодействия азацитидина с другими лекарственными препаратами. Данные исследований in vitro свидетельствуют о том, что участие изоферментов системы цитохрома Р450, UDP-глюкуронилтрансферазы, сульфотрансферазы и глютатионтрансферазы в метаболизме азацитидина маловероятно. В связи с этим, взаимодействие in vivo с данными ферментами, участвующими в метаболизме, не представляется клинически значимым.

Симптомы: специфических симптомов передозировки не выявлено. Учитывая широту терапевтического действия и местный способ применения препарата Атровент , появление каких-либо серьезных антихолинергических симптомов маловероятно. Возможны незначительные проявления системного антихолинергического действия (в т.ч. сухость во рту, нарушение зрения, увеличение ЧСС).

Лечение: проведение симптоматической терапии.

Симптомы: сообщалось об одном случае передозировки азацитидина в ходе клинического исследования. У больного отмечалась диарея, тошнота и рвота после однократного внутривенного введения препарата в дозе 290 мг/м², которая превышает рекомендованную начальную дозу почти в 4 раза.

Лечение: рекомендуется мониторировать уровень соответствующих клеток крови и назначать, при необходимости, поддерживающее лечение. Не существует специфического антидота при передозировке азацитидина.