Трувада и Фокусин Комби

• лечение ВИЧ-1 и ВИЧ-2 инфекции у взрослых в комплексной терапии с другими антиретровирусными препаратами.

• лечение и снижение риска прогрессирования симптомов, связанных с ДГПЖ;
• профилактика урологических осложнений у пациентов с ДГПЖ:
  • острой задержки мочи;
  • необходимости проведения хирургических вмешательств (ТУР предстательной железы и простатэктомии).

Взрослым по 1 таблетке внутрь, во время приема пищи или натощак.

Пожилым людям

С осторожностью подбирать дозу для пожилых пациентов, учитывая большую частоту нарушений функции печени, почек или сердца, а также сопутствующие заболевания или прием других лекарственных средств.

Пациентам с нарушением функции почек

Для пациентов с легкими нарушениями функции почек (клиренс креатинина 50-80 мл/мин) прием препарата Трувада 1 раз в день является безопасным и эффективным, поэтому нет необходимости корректировать дозу, у этих пациентов необходимо проводить постоянный контроль клиренса креатинина и концентрации фосфатов в сыворотке крови.

У пациентов с клиренсом креатинина от 30 до 49 мл/мин интервал между приемами доз препарата следует корректировать в соответствии с рекомендациями, приведенными в таблице 2.

Таблица 2. Коррекция дозы у пациентов с измененным клиренсом креатинина

¹ при подсчетах использовали идеальную массу тела

Антиретровирусная терапия показана, как правило, в течение всей жизни. Длительность терапии препаратом Трувада определяется индивидуально лечащим врачом.

Препарат Фокусин Комби содержит тамсулозин 0.4 мг в капсулах с модифицированным высвобождением и финастерид 5 мг в таблетках, покрытых пленочной оболочкой.

Препарат предназначен для ежедневного приема внутрь. Суточная доза препарата Фокусин Комби включает 1 капсулу с модифицированным высвобождением тамсулозина 0.4 мг и 1 таблетку, покрытую пленочной оболочкой, финастерида 5 мг.

Тамсулозин 0.4 мг капсулы с модифицированным высвобождением необходимо принимать в одно и то же время суток после приема пищи. Капсулы следует проглатывать целиком, не разламывать и не разжевывать, т.к. это может нарушить замедленное высвобождение действующего вещества.

Финастерид 5 мг таблетки, покрытые пленочной оболочкой, следует принимать вне зависимости от еды в одно и то же время.

Для полного терапевтического эффекта необходимо длительное применение препарата Фокусин Комби. При появлении нежелательных реакций можно перевести пациента на монотерапию финастеридом, однако при усилении выраженности симптомов ДГПЖ рекомендуется вернуться к комбинированному режиму.

• пациентам с клиренсом креатинина <30 мл/мин, а также пациентам, которым необходим гемодиализ;
• период лактации;
• детский возраст до 18 лет;
• повышенная чувствительность к любому из компонентов препарата.

С осторожностью

• пожилой возраст;
• почечная недостаточность с клиренсом креатинина больше 30 мл/мин и меньше 50 мл/мин;
• одновременный прием с диданозином.

Не рекомендуется принимать пациентам с дефицитом лактазы, непереносимостью лактозы, глюкозо-галактозной маль-абсорбцией, так как препарат содержит лактозу.

• ортостатическая гипотензия (в т.ч. в анамнезе);
• печеночная недостаточность тяжелой степени;
• наследственная непереносимость лактозы, лактазная недостаточность или нарушение всасывания глюкозы/галактозы;
• женщины;
• возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены);
• повышенная чувствительность к действующим или вспомогательным веществам препарата.

С осторожностью следует назначать препарат при заболеваниях печени; наличии риска обструктивной уропатии; хронической почечной недостаточности (КК <10 мл/мин); планировании оперативного лечения катаракты; одновременном применении с мощными или умеренно активными ингибиторами изофермента CYP3A4 (например, кетоконазолом, вориконазолом).

Так как Трувада содержит эмтрицитабин и тенофовира дизопроксил фумарат, то при его приеме возможно возникновение побочных реакций, по характеру и степени тяжести сходных с теми, которые возникают при приеме этих антиретровирусных препаратов.

Со стороны системы крови и кроветворных органов: нейтропения, анемия.

Со стороны иммунной системы: аллергические реакции, в том числе ангионевротический отек.

Со стороны обмена веществ: гипофосфатемия, гипергликемия, лактат-ацидоз, гипергриглицеридемия, гипокалиемия.

Со стороны нервной системы: головокружение, головная боль, бессонница, депрессия. Со стороны дыхательной системы: одышка.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: диарея, рвота, тошнота, метеоризм, повышение активности амилазы, боль в животе, вздутие, панкреатит, диспепсия, повышение активности липазы.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: гипербилирубинемия, гепатит, жировая дистрофия печени, повышение активности печеночных трансаминаз (чаще всего аспартатаминотранферазы, АЛТ, гамма-глутамилтранспептидазы).

Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: кожная сыпь, иногда сопровождающаяся зудом (макуло-папулезная сыпь, крапивница, везикулярно-булезная, пустулезная сыпь), изменение цвета кожи (в основном на ладонях и/или подошвах стоп).

Со стороны опорно-двигательного аппарата: повышение уровня креатинкиназы, рабдомиолиз, остеомаляция (проявляется болью в костях, изредка приводит к переломам), мышечная слабость, миопатия.

Со стороны мочевыделительной системы: нарушения функции почек, в том числе острые, почечная недостаточность, острый некроз канальцев почек, синдром Фанкони, почечная тубулопатия проксимального типа, интсрегициальный нефрит, нефрогенный несахарный диабет, повышение концентрации креатинина, протеинурия, полиурия.

Прочие: астения, утомляемость.

Частота нежелательных реакций представлена в соответствии с классификацией MedDRA: очень часто (>10%); часто (≥1% и <10%); нечасто (≥0.1% и <1%); редко (≥0.01% и <0.1%); очень редко (<0.01%); частота неизвестна (определить частоту встречаемости по имеющимся данным не представляется возможным).

Нежелательные реакции на фоне монотерапии тамсулозином

Со стороны нервной системы: часто - головокружение; нечасто - головная боль; редко - обморок.

Со стороны органа зрения: частота неизвестна - нечеткость зрения, нарушение зрения.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - ощущение сердцебиения, ортостатическая гипотензия.

Со стороны дыхательной системы: нечасто - ринит; частота неизвестна - носовое кровотечение.

Со стороны пищеварительной системы: нечасто - тошнота, рвота, запор или диарея; частота неизвестна - сухость во рту.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - кожная сыпь, зуд, крапивница; редко - ангионевротический отек; очень редко - синдром Стивенса-Джонсона; частота неизвестна - многоформная эритема, эксфолиативный дерматит.

Со стороны половых органов и молочной железы: очень редко - приапизм; частота неизвестна - нарушения эякуляции, в т.ч. ретроградная эякуляция, отсутствие семяизвержения.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: нечасто - астенический синдром.

В ходе пострегистрационного применения тамсулозина помимо перечисленных нежелательных реакций были отмечены фибрилляция предсердий, аритмия, тахикардия и одышка (частота возникновения неизвестна).

В пострегистрационный период также были выявлены случаи синдрома интраоперационной нестабильности радужной оболочки глаза - (вариант синдрома узкого зрачка), который развивался во время хирургических операций по поводу катаракты и был ассоциирован с приемом тамсулозина.

Нежелательные реакции на фоне монотерапии финастеридом

Со стороны иммунной системы: частота неизвестна - реакции гиперчувствительности, включая отек губ, языка, глотки и лица.

Нарушения психики: часто - снижение либидо; частота неизвестна - депрессия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: частота неизвестна - ощущение сердцебиения.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: частота неизвестна - повышение активности печеночных ферментов.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - сыпь; частота неизвестна - крапивница, кожный зуд.

Со стороны половых органов и молочной железы: часто - эректильная дисфункция; нечасто - нарушение эякуляции, увеличение и болезненность грудных желез; частота неизвестна - болезненность яичек, сексуальная дисфункция (нарушение эякуляции и эректильная дисфункция), которая может продолжаться после окончания лечения; мужское бесплодие и/или снижение качества семенной жидкости, которое восстанавливается после прекращения лечения.

Влияние на результаты лабораторных и инструментальных исследований

У пациентов, принимающих финастерид, возможно снижение концентрации ПСА в плазме крови. Часто было отмечено снижение объема эякулята.

Кроме того, в ходе клинических исследований и пострегистрационного применения сообщалось о случаях возникновения рака молочной железы у мужчин.

Нежелательные реакции на фоне комбинированного лечения

У пациентов, получающих комбинированное лечение (финастерид и альфа₁-адреноблокатор), описаны те же нежелательные реакции, возникающие с той же частотой, как и при монотерапии финастеридом и альфа₁-адреноблокатором. Полученные результаты показали, что эректильная дисфункция и нарушение эякуляции возникали чаще при комбинированном лечении, тогда как прогрессирование заболевания (включая усиление выраженности симптомов ДГПЖ или необходимость хирургического лечения) возникали чаще при монотерапии.

Трувада - это комбинированный препарат с фиксированной дозой эмтрицитабина и тенофовира дизонроксила фумарата.

Препарат Трувада обладает специфичной активностью по отношению к вирусу иммунодефицита человека (ВИЧ-1 и ВИЧ-2) и вирусу гепатита В.

Механизм действия

Эмтрицитабин представляет собой нуклеозидный аналог цитидина. Тенофовира дизонроксила фумарат in vivo превращается в тенофовир, аналог нуклеозидмонофосфата (нуклеотида) аденозина .монофосфата. И эмтрицитабин, и тенофовир обладают специфичной активностью по отношению к вирусу иммунодефицита человека (ВИЧ-1 и ВИЧ-2), и вирусу гепатита В.

Эмтрицитабин и тенофовир фосфорилируются под действием внутриклеточных ферментов с образованием змтрицитабина трифосфата и тенофовира дифосфата, соответственно. В исследованиях in vitro было показано, что и эмтрицитабин, и тенофовир при их одновременном присутствии в клетках могут быть полностью фосфорилированы. Змфицитабина трифосфат и тенофовира дифосфат ингибируют обратную транскриптазу ВИЧ-1 по конкурентному механизму, результатом чего является терминация синтеза цепи ДНК. И эмтрицитабина трифосфат, и тенофовира дифосфат являются слабыми ингибиторами ДНК-полимераз млекопитающих, не наблюдалось признаков токсичности по отношению к митохондриям in vitro и in vivo.

Противовирусная активность

При использовании комбинированного препарата Трувада (эмтрицитабина и тенофовира дизонроксила фумарата) in vitro отмечался синергизм противовирусной акгивности. В исследованиях комбинированного применения препарата с ингибиторами протеаз ВИЧ и с нуклеозидными и ненуклеозидными аналогами ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ-1 отмечались аддитивные или синергические эффекты.

Эмтрицитабин

Противовирусная активность эмтрицитабина в отношении лабораторных и клинических изолятов штаммов ВИЧ-1 оценивалась на линиях лимфобластоидных клеток (клеточная линия MAGI-CCR5) и мононуклеарных клеток периферической крови. Концентрация эмтрицитабина ЕС₅₀ (ЕС₅₀ - концентрация препарата, необходимая для подавления 50% вирусов), находилась в диапазоне от 0.0013 до 0.64 мкмоль.

В культуре клеток эмтрицитабин проявил противовирусную активность в отношении ВИЧ-1 подтипов А, В, С, D, Е, F, G (EC₅₀ составила 0.007-0.075 мкмоль), а также угнетающее действие на некоторые штаммы ВИЧ-2 (ЕС₅₀ составила 0.007-1.5 мкмоль).

Тенофовира дизопроксила фумарат

Противовирусная активность тенофовира в отношении лабораторных и клинических изолятов ВИЧ-1 оценивалась на линиях лимфобластоидных клеток, первичных моноцитах/макрофагах и лимфоцитах периферической крови. ЕС₅₀ составила 0.04-8.5 мкмоль.

В культуре клеток тенофовир проявил противовирусную активность в отношении ВИЧ-1 подтипов А, В, С, D, Е, F, G (ЕС₅₀ находилась в диапазоне 0.5-2.2 мкмоль), а также угнетающее действие на некоторые штаммы ВИЧ-2 (ЕС50 находилась в диапазоне 1.6-4.9 мкмоль).

Резистентность

В исследованиях in vitro и у некоторых больных, инфицированных ВИЧ-1, наблюдалась резистентность к эмтрицитабину и тенофовиру, возникновение которой было обусловлено мутациями (по типу замены) M184V/1 и K65R, соответственно.

Других механизмов появления резистентности к эмтрицитабину или тенофовиру выявлено не было.

Комбинированный препарат, обладающий альфа-адреноблокирующим и антиандрогенным действием.

Фокусин Комби предназначен для лечения и контроля симптомов доброкачественной гиперплазии предстательной железы (ДГПЖ) при необходимости комбинированного лечения тамсулозином и финастеридом.

Фокусин Комби можно применять только при увеличении предстательной железы (объем предстательной железы более 40 см³). При таком увеличении предстательной железы комбинированное лечение облегчает симптомы ДГПЖ и замедляет клиническое прогрессирование заболевания эффективнее, чем монотерапия финастеридом или блокатором α₁-адренорецепторов.

Тамсулозин избирательно и конкурентно блокирует постсинаптические α_1А-адренорецепторы гладкой мускулатуры предстательной железы, шейки мочевого пузыря и простатической части уретры, а также α_1D-адренорецепторы мочевого пузыря. Такое воздействие приводит к снижению тонуса гладкой мускулатуры предстательной железы, шейки мочевого пузыря и простатической части уретры, улучшению функции детрузора и уменьшению симптомов обструкции и раздражения, связанных с доброкачественной гиперплазией предстательной железы.

Как правило, терапевтический эффект развивается через 2 недели после начала приема препарата, хотя некоторые пациенты отмечают уменьшение выраженности симптомов уже после приема первой дозы.

Способность тамсулозина воздействовать на α_1А-адренорецепторы в 20 раз превосходит его способность воздействовать на α_1В-адренорецепторы гладкой мускулатуры сосудов. Благодаря такой высокой селективности препарат не вызывает какого-либо клинически значимого снижения системного АД как у пациентов с артериальной гипертензией, так и у пациентов с нормальными показателями АД.

Финастерид - синтетическое 4-азастероидное соединение, является специфическим ингибитором 5α-редуктазы II типа - внутриклеточного фермента, который превращает тестостерон в более активный андроген - дигидротестостерон (ДГТ). При ДГПЖ ее увеличение зависит от превращения тестостерона в ДГТ в предстательной железе.

Финастерид высокоэффективно снижает концентрацию ДГТ как в крови, так и в ткани предстательной железы. Подавление образования ДГТ сопровождается уменьшением размеров предстательной железы, увеличением максимальной скорости мочеиспускания и снижением выраженности симптомов, связанных с гиперплазией предстательной железы. Финастерид не обладает сродством к рецепторам андрогенов.

У пациентов с ДГПЖ, которым финастерид в дозе 5 мг/сут назначался в течение 4 лет (исследование MTOPS), наблюдалось снижение концентрации ДГТ в крови примерно на 70%, которое ассоциировалось с уменьшением объема предстательной железы приблизительно на 20%. Кроме этого, приблизительно на 50% снижалась концентрация ПСА по сравнению с его исходной концентрацией, что предполагает уменьшение роста эпителиальных клеток предстательной железы. Снижение концентрации ДГТ и уменьшение выраженности гиперплазии предстательной железы, сопровождающееся снижением концентрации ПСА, сохранялись до 4 лет. В данных исследованиях содержание тестостерона в плазме крови увеличивалось приблизительно на 10-20%, оставаясь в пределах физиологических значений.

Установлено, что длительное применение (более 4 лет) финастерида у пациентов с ДГПЖ при умеренно выраженных или значительно выраженных симптомах заболевания снижало риск урологических осложнений (острая задержка мочи, требующая катетеризации) и частоту проведения хирургического вмешательства (трансуретральная резекция (ТУР) предстательной железы или простатэктомия) на 51%, и сопровождалось выраженным и стойким уменьшением объема предстательной железы, а также стойким увеличением максимальной скорости мочеиспускания и улучшением симптоматики (исследование PLESS).

Одна таблетка препарата Трувада биоэквивалентна одной капсуле эмтрицитабина (200 мг) плюс одной таблетке тенофовира дизопроксила фумарата (300 мг). После приема однократной дозы комбинированного препарата Трувада натощак и с пищей C_max тенофовира дизопроксила фумарата и эмтрицитабина в сыворотке наблюдались в интервале от 0.5 до 3 часов и от 0.5 до 4.1 часа, соответственно. В результате приема таблеток препарата Трувада с пищей увеличивалась его биодоступность, при этом площадь под кривой «концентрация-время» и C_max тенофовира возрастали приблизительно на 35% и 15%, соответственно, а содержание эмтрицитабина не менялось.

Эмтрицитабин

После перорального приема отмечается быстрая и значительная абсорбция эмтрицитабина; C_max в плазме достигается через 1-2 часа после приема. После многократного перорального приема эмтрицитабина у 20 ВИЧ-инфицированных больных C_max эмтрицитабина в плазме при равновесном состоянии (среднее±стандартное отклонение) составляет 1.8±0.7 мкг/мл, а площадь под кривой «концентрация-время» при 24-часовом интервале между приемами препарата составляет 10,0±3,1 час×мкг/мл. Средние значения минимальных концентраций препарата в плазме спустя 24 часа после приема в равновесном состоянии составляют или превышают среднее значение IC₉₀ - концентрации, необходимой для подавления репликации 90% вирусов in vitro.

Значение средней абсолютной биодоступности эмтрицитабина в капсулах по 200 мг при приеме натощак составляет 93%. Содержание эмтрицитабина в крови не изменяется при одновременном приеме эмтрицитабина с пищей.

In vitro связывание эмтрицитабина с белками плазмы человека составляет менее 4% и не зависит от концентрации в диапазоне от 0.02 до 200 мкг/мл. Данные исследований in vitro указывают на то, что эмтрицитабин не оказывает ингибирующего влияния на изоферменты цитохрома Р450 человека. Эмтрицитабин в основном выводится почками (приблизительно 86%) и через кишечник (приблизительно 14%). 13% от введенной лозы эмтрицитабина были обнаружены в моче в виде трех предполагаемых метаболитов. Системный клиренс эмтрицитабина в среднем равен 307 мл/мин.

Метаболиты эмтрицитабина включают 3'-сульфоксид диастереомеры (примерно 9% от дозы) и их конъюгат с глюкуроновой кислотой в форме 2-0-глюкуронида (примерно 4% от дозы). После однократного перорального приема дозы T_1/2 эмтрицитабина составляет примерно 10 часов. При последующем дозировании в курсовом режиме значение внутриклеточного T_1/2 эмтрицитабина - 5-трифосфата (активная часть эмтрицитабина) в мононуклеарных клетках периферической крови составляет 39 часов.

Эмтрицитабин выводится путем клубочковой фильтрации и активной канальцевой секреции.

При многократном приеме препарата, содержащего эмтрицитабина в дозах от 25 до 200 мг, параметры его фармакокинстики находятся в пропорциональной зависимости от дозы.

Тенофовира дизопроксила фумарат

После перорального приема, у ВИЧ-инфицированных больных тенофовира дизопроксила фумарат быстро всасывается и превращается в тенофовир. C_max тенофовира в сыворотке достигается через 1 час после приема натощак и через 2 часа после приема с нишей. Биодоступность тенофовира и тенофовира дизопроксила фумарата после приема внутрь натощак составляет приблизительно 25%.

Связывание тенофовира дизопроксила фумарата с белками плазмы человека in vitro составляет менее 0.7% и не зависит от концентрации в пределах 0.01-25 мкг/мл. В in vitro исследованиях было доказано, что ни тенофовира дизопроксила фумарат, ни тенофовир не угнетают ферменты цитохрома Р450 человека. Более того, при концентрациях значительно выше терапевтических (более 300 раз) тенофовир не воздействует на метаболические процессы с участием других изоферментов цитохрома Р450 (цитохром Р3А4, Р2Д6, Р2С9, Р2Е1 и др.). Тенофовира дизопроксила фумарат не воздействует на изоферменты цитохрома Р450 за исключением Р1А1/2, когда наблюдались небольшие, но статистически значимые изменения (6%). Выведение тенофовира главным образом происходит через почки посредством клубочковой фильтрации и активной канальцевой секреции.

После однократного перорального приема дозы препарата T_1/2 тенофовира составляет примерно 17 часов.

Исследования показывают, что фармакокинетика тенофовира не зависит от дозы тенофовира дизопроксила фумарата (при режиме дозирования от 75 до 600 мг), также как и в случаях многократного приема препарата при различном режиме дозирования.

Доклинические данные по безопасности

Тенофовира дизопроксила фумарат

Тенофовира дизпроксила фумарат не показал значительной канцерогенной активности в длительных исследованиях на крысах при пероральном приеме. У мышей была отмечена низкая частота возникновения опухолей двенадцатиперстной кишки, которые были расценены как вероятно связанные с высокими концентрациями тенофовира дизопроксила фумарата в желудочно-кишечном тракте при введении препарата в достаточно высокой дозе 600 мг/кг. Механизм образования опухоли у мышей и потенциальное значение этого эффекта применительно к людям до конца не понятны. Тест на клетках лимфомы мыши in vitro тенофовира дизопроксила фумарата показал мутагенное действие, но при изучении мутагенного действия in vitro в бактериальном тесте (тест Эймса) были получены отрицательные результаты. В микроядерном тесте у мышей in vivo при введении тенофовира дизопроксила фумарата самцам в дозировке вплоть до 2000 мг/кг результат был также отрицательным.

Эмтрицитабин

Мутагенность: эмтрицитабин не показал мутагенного или кластерного действия в стандартных тестах генетической токсичности.

Канцерогенность: в исследованиях канцерогенности эмтрицитабина при введении крысам и мышам в течение длительного времени не выявлено какого-либо канцерогенного действия препарата.

Тамсулозин

Всасывание

После приема внутрь тамсулозин быстро и практически полностью всасывается из тонкого кишечника, его биодоступность составляет почти 100%. Прием пищи снижает всасывание препарата, поэтому для достижения надлежащего уровня всасывания препарат следует принимать ежедневно в дозе, указанной в инструкции по медицинскому применению, после завтрака.

После однократного приема тамсулозина внутрь в дозе 0.4 мг С_max в плазме крови достигается через 6 ч. На фоне многократного приема равновесное состояние возникает к 5-му дню, при этом C_max препарата приблизительно в 2-3 раза выше, чем на фоне однократного приема. Хотя данные показатели были получены у пациентов пожилого возраста, предполагается, что у молодых пациентов они аналогичны. При однократном и многократном приеме могут встречаться выраженные индивидуальные колебания концентрации препарата в плазме крови.

Распределение

Связывание с белками плазмы крови составляет 99%. V_d тамсулозина является незначительным и составляет приблизительно 0.2 л/кг.

Фармакокинетика тамсулозина является линейной.

Метаболизм

Тамсулозин не подвергается пресистемному метаболизму и медленно биотрансформируется в печени с образованием фармакологически активных метаболитов, сохраняющих высокую селективность к α_1А-адренорецепторам. Большая часть активного вещества присутствует в крови в неизмененном виде. У крыс выявлена незначительная индукция микросомальных ферментов печени, вызванная тамсулозином. Ни один из метаболитов не обладает большей эффективностью или токсичностью, чем основное вещество.

Выведение

Тамсулозин и его метаболиты преимущественно выводятся почками, приблизительно 9% от принятой дозы препарата выводится в неизмененном виде. T_1/2 препарата из плазмы крови составляет 10 ч после однократного приема капсулы 0.4 мг, после многократного приема - 13 ч.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

При заболеваниях почек коррекция дозы не требуется.

Финастерид

Всасывание

C_max финастерида в плазме крови достигается приблизительно через 2 ч после приема внутрь и в течение 6-8 ч всасывание полностью завершается. Биодоступность финастерида при приеме внутрь составляет приблизительно 80% от в/в референсной дозы и не зависит от приема пищи.

Распределение

Связывание с белками плазмы крови составляет приблизительно 93%. Плазменный клиренс составляет около 165 мл/мин, V_d - 76 л.

При длительной терапии наблюдается медленное накопление финастерида. При ежедневном приеме финастерида внутрь в дозе 5 мг его минимальная C_ss в плазме крови достигает 8-10 нг/мл и с течением времени остается стабильной.

У пациентов, получавших финастерид в течение 7-10 дней, препарат обнаруживался в спинномозговой жидкости. При приеме финастерида в дозе 5 мг/сут препарат обнаруживается также в семенной жидкости. Концентрация финастерида в семенной жидкости колеблется от неопределяемой (<1 нг/мл) до 21 нг/мл, которая не влияла на концентрацию циркулирующего ДГТ у взрослых мужчин.

Метаболизм

Финастерид активно метаболизируется в печени путем окислительной биотрансформации. Два из пяти метаболитов финастерида обладают слабой активностью и отвечают за 20% общего ингибирования 5α-редуктазы.

Выведение

Т_1/2 финастерида в среднем равен 6 ч (4-12 ч). У мужчин после однократного приема внутрь дозы финастерида, меченного ¹⁴С, 39% принятой дозы выводится почками в виде метаболитов (неизмененный финастерид практически не выводится почками), 57% - через кишечник.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

В пожилом возрасте скорость выведения финастерида несколько снижается. С возрастом Т_1/2 увеличивается: у мужчин 18-60 лет средний Т_1/2 составляет 6 ч, а у мужчин старше 70 лет - 8 ч. Данные изменения не имеют клинической значимости, снижения дозы препарата у мужчин пожилого возраста не требуется.

У пациентов с хронической почечной недостаточностью (КК от 9 до 55 мл/мин) распределение меченного ¹⁴С финастерида при однократном приеме не отличалось от такового у здоровых добровольцев. Связывание финастерида с белками плазмы крови также не отличалась у пациентов с нарушением функции почек. При почечной недостаточности часть метаболитов финастерида, которая в норме выводится почками, выводится через кишечник. Это проявляется увеличением количества метаболитов финастерида в кале при соответствующем снижении их концентрации в моче. У пациентов с почечной недостаточностью, находящихся на диализе, коррекции дозы финастерида не требуется.

Показатели фармакокинетики у пациентов с нарушениями функции печени недостаточно исследованы. Поскольку финастерид активно метаболизируется в печени, таким пациентам препарат следует применять с осторожностью.

Препарат Трувада следует применять во время беременности только в том случае, если ожидаемая польза от лечения для матери превышает потенциальный риск для плода.

Не рекомендуется кормить грудью ВИЧ-инфицированным матерям, получавшим терапию препаратом Трувада с целью предупреждения риска постнатальной передачи ВИЧ.

Фокусин Комби нельзя принимать женщинам.

В ходе доклинических исследований внутриутробного развития крыс была доказана способность ингибиторов 5α-редуктазы II типа (в т.ч. финастерида) вызывать аномалии развития наружных половых органов у плода мужского пола. Многие из этих нарушений, такие как гипоспадия, наблюдавшиеся у самцов крыс, которые подверглись внутриутробному воздействию финастерида, сходны с нарушениями, отмечавшимися у младенцев мужского пола с генетически обусловленной недостаточностью 5α-редуктазы II типа. В связи с этим беременным женщинам и женщинам репродуктивного возраста следует избегать контакта с измельченными или потерявшими целостность таблетками, содержащими финастерид. Во избежание контакта с семенной жидкостью мужчины, принимающего финастерид, рекомендуется использовать презерватив, т.к. препарат проникает в сперму.

Общие

Трувада является комбинированным препаратом с фиксированной дозой эмтрицитабина и тенофовира. Поэтому это лекарственное средство не следует применять одновременно с препаратами, которые содержат тенофовир. эмтрицитабин или с препаратами, которые содержат ламивудин или адефовир (из-за их сходства с эмтрицитабином). Это такие препараты, как Виреад (тенофовир), Эмтрива (эмтрицитабин), Атрипла (эфавиренц/эмтрицитабин/тенофовир), Комбивир (ламивудин/зидовудин), Эпивир (ламивудин), Эпивир-HBV (ламивудин), Эпзиком (абакавир/ламивудин), Тризивир (абакавир/ламивудин/зидовудин), Гепсера (адефовир).

Пациентов следует информировать о том, что лечение антиретровирусными препаратами не предотвращает риск передачи ВИЧ другим людям. При половых контактах следует соблюдать соответствующие меры предосторожности.

Лактатацидоз, гепатомегалия со стеатозом

При применении аналогов нуклеозидов в виде монотерапии или совместно с другими антиретровирусными препаратами, были сообщения о лактатацидозе и выраженном увеличении печени со стеатозом, включая летальные случаи. Большинство таких случаев наблюдалось у женщин. Ожирение и применение нуклеозидов длительного действия могут являться факторами риска. При появлении у пациента признаков лактатацидоза, клинических (со стороны пищеварительной системы - тошнота, рвота, боли в животе; общее недомогание, потеря аппетита, потеря веса; нарушение дыхания; неврологические симптомы - нарушение двигательных функций, мышечная слабость) или лабораторных (содержание молочной кислоты в сыворотке крови выше 5 ммоль/л), или выраженной гепатотоксичности (которые могут включать увеличение печени и стеатоз, даже при отсутствии выраженного повышения активности трансаминаз), лечение препаратом следует прекратить.

Пациенты, инфицированные одновременно ВИЧ и вирусом гепатита В

Всем ВИЧ-инфицированным пациентам перед началом антиретровирусной терапии рекомендуется провести анализ на наличие хронического гепатита В. Препарат Трувада не следует применять для лечения хронической инфекции вируса гепатита В. За больными, инфицированными ВИЧ и вирусом гепатита В, должно вестись тщательное наблюдение, как клиническое, так и лабораторное, по меньшей мере, в течение нескольких месяцев после прекращения терапии препаратом Трувада. В ряде случаев может потребоваться возобновление терапии вирусного гепатита В. У больных с тяжелым заболеванием печени не рекомендуется прекращать лечение, поскольку возникающее после отмены терапии обострение гепатита может привести к декомпенсации функции печени.

Пациенты, с нарушением функции почек

Эмтрицитабин и тенофовир выводятся, в основном, почками. Наблюдались нарушения со стороны почек, включая случаи почечной недостаточности, острой почечной недостаточности, повышения уровни креатинкиназы и синдром Фанкони (поражения канальцев почек с тяжелой гипофосфатемией), которые ассоциируются с применением тенофовира.

Всем пациентам рекомендуется определять клиренс креатинина до начала терапии, а также во время терапии препаратом Трувада и по клиническим показаниям. У больных с угрозой почечной недостаточности следует проводить регулярный мониторинг клиренса креатинина и фосфора в сыворотке крови.

Поэтому потенциальную пользу от приема препарата Трувада следует оценивать в сравнении с потенциальным риском токсического влияния на почки.

Не рекомендуется применять препарат Трувада у больных с клиренсом креатинина <30 мл/мин, а также у больных, которым необходим гемодиализ.

Следует избегать приема препарата одновременно с нефротоксическими препаратами или после недавнего применения таковых.

Влияние на костную систему

В клиническом исследовании наблюдалось уменьшение минеральной плотности костной ткани в костях поясничного отдела и бедренных костях во время лечения препаратом Трувада. Большинство случаев снижения минеральной плотности костной ткани наблюдалось на протяжении первых 24-48 недель и сохранялось в течение 144 недель исследования.

Следует наблюдать за состоянием костной ткани ВИЧ-инфицированных пациентов с патологическими переломами костей в анамнезе и риском остеопении. При подозрении на аномалию со стороны костной системы необходимо провести соответствующее обследование.

Липодистрофия

У пациентов, получавших антирстровирусную терапию, наблюдалось перераспределение /накопление жировой клетчатки, включая центральное ожирение, увеличение отложения жировой клетчатки в дорсоцервикальной области («горб буйвола»), уменьшение объема периферической жировой ткани (уменьшение жировой клетчатки в области конечностей), уменьшение подкожного жира в области лица, может быть гипертрофия молочных желез и «кушингоидный внешний вид». Механизм и отдаленные последствия этих эффектов в настоящее время неизвестны. Причинно-следственная связь установлена не была.

Ранняя вирусологическая неэффективность

В клинических исследованиях с участием ВИЧ-инфицированных больных было показано, что ряд терапевтических режимов, предполагающих использование только трех нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы, в целом менее эффективны, чем тройные режимы, предполагающие использование двух нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы в сочетании либо с ненуклеозидным ингибитором обратной транскриптазы, либо с ингибитором протеазы ВИЧ-1. В частности, сообщалось о ранней вирусологической неэффективности и высокой частоте появления мутаций (по типу замены), обуславливающих развитие резистентности. Исходя из этого, режимы, предполагающие применение трех нуклеозидных ингибиторов, следует использовать с осторожностью. За больными, режим терапии которых предусматривает использование только трех нуклеозидных ингибиторов, следует вести тщательное наблюдение; в таких случаях также рекомендуется рассмотреть возможность изменения схемы лечения.

Синдром восстановления иммунитета

У ВИЧ-инфицированных пациентов, получающих комбинированную антиретровирусную терапию, наблюдалось развитие синдрома восстановления иммунитета. На фоне восстановления иммунной функции в начале комбинированной антиретровирусной терапии возможно обострение бессимптомных или остаточных оппортунистических инфекций (инфекция, вызванная Mycobacterium avium и/или Pneumocystis jirovecii, цитомегаловирусная инфекция, пневмония, или туберкулез), что может потребовать дополнительного обследования и лечения. Такие реакции наблюдаются, как правило, в первые несколько недель или месяцев применения антиретровирусной терапии, пациенты при этом должны находиться под тщательным клиническим наблюдением специалистов, имеющих опыт лечения пациентов с ВИЧ заболеваниями.

Влияние на способность к управлению автомобилем и работе с механизмами

Не проводились исследования по изучению воздействия препарата на способность к управлению автотранспортом или другими механизмами. Пациентов следует проинформировать о возможном головокружении при лечении данным препаратом.

Пациентам, принимающим препарат Трувада, необходимо соблюдать меры предосторожности, либо избегать управления транспортными средствами и занятий другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций с учетом профиля побочных эффектов.

До начала лечения препаратом Фокусин Комби у пациента следует исключить другие заболевания, которые проявляются теми же симптомами, что и ДГПЖ. До лечения и регулярно во время лечения необходимо проводить пальцевое ректальное исследование простаты и при необходимости определять содержание ПСА в плазме крови.

Пациентов с большим объемом остаточной мочи и/или выраженным затруднением мочеиспускания необходимо обследовать для выявления обструктивной уропатии.

Меры предосторожности при применении тамсулозина

Как и при применении других блокаторов α₁-адренорецепторов, во время лечения тамсулозином может наблюдаться снижение АД, что в редких случаях может привести к обмороку. Тамсулозин следует применять с осторожностью у пациентов, предрасположенных к ортостатической гипотензии. При первых признаках ортостатической гипотензии (например, головокружение, слабость) следует усадить или уложить пациента до полного исчезновения симптомов.

При лечении пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (КК менее 10 мл/мин) следует соблюдать осторожность, поскольку действие препарата в данной популяции не изучалось.

При развитии ангионевротического отека, а также других иммунологический реакций, таких как синдром Стивенса-Джонсона, применение препарата следует немедленно прекратить. Пациент должен находиться под наблюдением врача до ликвидации данного патологического состояния. Повторное назначение тамсулозина не допускается.

Синдром интраоперационной нестабильности радужной оболочки глаза (вариант синдрома узкого зрачка) наблюдался во время операции по поводу катаракты у некоторых пациентов, принимающих тамсулозин. Синдром интраоперационной нестабильности радужной оболочки глаза может повысить частоту осложнений во время или после операции. Не рекомендуется начинать лечение тамсулозином у пациентов, которым планируется хирургическое лечение катаракты. Прекращение приема тамсулозина за 1-2 недели до операции обычно уменьшает риск осложнений, однако польза от прекращения лечения на настоящий момент остается неизвестной. Для профилактики развития синдрома интраоперационной нестабильности радужной оболочки глаза хирург и офтальмолог в предоперационном периоде должны выяснить, принимал ли пациент тамсулозин ранее или продолжает его прием. Это позволит предпринять соответствующие меры во время планирования и в ходе оперативного вмешательства.

Тамсулозин не должен применяться в комбинации с мощными ингибиторами изофермента CYP3A4 у пациентов с фенотипом "медленного метаболизма" по изоферменту CYP2D6.

Следует соблюдать осторожность при приеме тамсулозина с мощными и умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4.

Меры предосторожности при применении финастерида

Влияние на содержание ПСА и диагностику рака предстательной железы. До настоящего времени не доказаны клинические преимущества применения финастерида у пациентов с раком предстательной железы. В контролируемых клинических исследованиях у пациентов с ДГПЖ и повышенной концентрацией ПСА на основании показателей концентрации ПСА в плазме крови и результатов биопсии предстательной железы было установлено, что применение финастерида не изменяет частоту выявления рака предстательной железы и не влияет на частоту его возникновения у пациентов, принимавших финастерид или плацебо.

Перед началом лечения и периодически в процессе лечения финастеридом рекомендуется проводить пальцевое ректальное исследование и применять другие методы диагностики рака предстательной железы. Также для выявления рака предстательной железы определяют содержание ПСА в плазме крови. В целом исходная концентрация ПСА выше 10 нг/мл говорит о необходимости дальнейшего обследования пациента и проведения биопсии. При концентрации ПСА в пределах 4-10 нг/мл рекомендуется обследование пациента. Концентрация ПСА у мужчин с раком предстательной железы и без него может значительно совпадать, поэтому у мужчин с ДГПЖ нормальные значения ПСА не позволяют исключить рак предстательной железы, независимо от лечения препаратом финастерид. Исходная концентрация ПСА ниже 4 нг/мл также не исключает рак предстательной железы.

Финастерид в дозе 5 мг/сут вызывает уменьшение плазменной концентрации ПСА приблизительно на 50% у пациентов с ДГПЖ даже при наличии рака предстательной железы. Данный факт необходимо учитывать при оценке показателя ПСА у пациентов с ДГПЖ, получающих лечение финастеридом, т.к. снижение концентрации ПСА не исключает наличия сопутствующего рака предстательной железы. Данное снижение можно предвидеть при любой концентрации ПСА, хотя оно может варьировать среди пациентов. Анализ значений ПСА более чем у 3000 пациентов в исследовании PLESS подтвердил, что у пациентов, принимавших финастерид в течение 6 месяцев или более, значения ПСА должны быть удвоены для их сопоставления с нормальными значениями данного показателя у пациентов, не получающих лечения. Эта коррекция сохраняет чувствительность и специфичность анализа ПСА и возможность выявления рака предстательной железы.

Любое сохраняющееся увеличение концентрации ПСА в плазме крови у пациентов, получающих лечение финастеридом, требует тщательного обследования для выяснения причины, которая может заключаться в несоблюдении режима приема препарата.

Концентрация ПСА в плазме крови коррелирует с возрастом пациентов и объемом предстательной железы, а объем простаты коррелирует с возрастом пациента. При оценке результатов лабораторных исследований необходимо учитывать, что у пациентов, получающих лечение финастеридом, 5 мг, содержание ПСА в плазме крови снижается. У большинства пациентов в течение первых месяцев терапии отмечается быстрое снижение показателя ПСА с его последующей стабилизацией на новом исходном уровне.

Финастерид существенно не снижает процент свободного ПСА (отношение содержания свободного ПСА к общему ПСА). Данный показатель сохраняется даже на фоне лечения. Если для диагностики рака предстательной железы используют процент свободного ПСА, коррекция значений данного показателя необязательна.

Рак молочной железы у мужчин

В ходе клинических исследований и пострегистрационного изучения применения финастерида были отмечены случаи рака грудной железы. Пациент должен быть информирован о том, что при любых изменениях ткани грудной железы (например, уплотнение, боль, гинекомастия, выделения из соска) следует без промедления обратиться к врачу.

Использование в педиатрии

Применение препарата Фокусин Комби у детей противопоказано. Безопасность и эффективность тамсулозина и финастерида у детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлены.

Лактоза

Таблетки финастерида содержат лактозы моногидрат. Пациенты с редкой наследственной непереносимостью лактозы, дефицитом лактазы или нарушением всасывания глюкозы/галактозы не должны принимать этот препарат.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

О неблагоприятном влиянии финастерида на способность управлять транспортными средствами и механизмами не сообщалось. Подобное действие тамсулозина не изучали. Однако следует учитывать возможность появления у пациентов головокружения, обмороков, нарушений зрения. Им следует временно воздержаться от управления транспортными средствами и работы с механизмами с повышенным риском травматизма.

Следует с осторожностью назначать препарат Трувада с диданозином. Совместное применение тенофовира и диданозина в дозе 400 мг/сут приводит к усилению действия диданозина. В результате увеличения содержания препарата в организме, за больными, одновременно получающими терапию тенофовиром и диданозином, следует вести тщательное наблюдение побочных эффектов, связанных с диданозином (панкреатит, лактатцидоз). У пациентов, которые получали тенофовир и диданозин в дозе 400 мг в сутки, наблюдалось уменьшение количества CD4+ лимфоцитов. Взрослым пациентам с массой тела более 60 кг, дозу диданозина следует уменьшить до 250 мг в сутки. Пациентам, у которых появились побочные явления, связанные с диданозином, следует прекратить прием диданозина.

Атазанавир и лопинавир/ритонавир способны повышать концентрацию тенофовира, поэтому необходимо тщательное наблюдение за состоянием пациентов, которые принимают препарат Трувада одновременно с этими препаратами. При совместном назначении рекомендуется принимать атазанавир, в комбинации с ритонавиром (атазанавир 300 мг/ритонавир 100 мг). Не следует принимать одновременно атазанавир и препарат Трувада без ритонавира.

В исследованиях, проведенных на здоровых добровольцах, не наблюдалось клинически значимых лекарственных взаимодействий между эмтрицитабином и индинавиром, либо ставудином, фамцикловиром и зидовудином. Также не наблюдалось клинически значимых лекарственных взаимодействий между тенофовира дизопроксила фумаратом и абакавиром, либо эфавиренцем, эмтрицитабином, индинавиром, лопинавиром/ритонавиром. метадоном, нсльфинавиром, пероральными контрацептивами, рибавирином, саквинавиром/ритонавиром.

Тенофовир в основном выводится из организма через почки, совместное применение тенофовира с препаратами, которые влияют на функцию почек или уменьшают/прекращают активную канальцевую секрецию, может увеличить концентрацию тенофовира в сыворотке крови и /или увеличить концентрацию совместно применяемых препаратов, выводимых через почки.

В исследованиях in vitro печеночных микросомальных фракций (модель метаболизма препарата ферментативной системой цитохрома Р450) определили, что тамсулозин не вступает в фармакокинетическое взаимодействие с финастеридом во время метаболизма в печени.

Взаимодействие тамсулозина с другими лекарственными препаратами

Не обнаружено лекарственного взаимодействия при одновременном применении тамсулозина с атенололом, эналаприлом или теофиллином.

Совместное применение с циметидином может вызвать повышение концентрации тамсулозина в плазме крови, в то время как фуросемид вызывает ее снижение. Тем не менее изменять дозу препарата не требуется, т.к. концентрация тамсулозина остается в пределах нормы.

In vitro диазепам, пропранолол, трихлорметиазид, хлормадинон, амитриптилин, диклофенак, глибенкламид, симвастатин и варфарин не изменяют содержание свободной фракции тамсулозина в плазме крови человека. Также тамсулозин не изменяет содержание в плазме крови свободной фракции диазепама, трихлорметиазида, пропранолола и хлормадинона.

Диклофенак и варфарин могут повысить скорость выведения тамсулозина. Совместное применение тамсулозина и мощных ингибиторов изофермента CYP3A4 может вызывать повышение системной экспозиции тамсулозина. Одновременный прием тамсулозина с кетоконазолом (мощным ингибитором изофермента CYP3A4) приводило к увеличению AUC и C_max тамсулозина в 2.8 и 2.2 раза соответственно.

Тамсулозин не следует применять в комбинации с мощными ингибиторами изофермента CYP3A4 у пациентов с "медленным метаболизмом" изофермента CYP2D6.

Следует соблюдать осторожность при совместном использовании тамсулозина с мощными или умеренно активными ингибиторами изофермента CYP3A4.

Совместное применение тамсулозина гидрохлорида с пароксетином, мощным ингибитором CYP2D6, привело к увеличению C_max и AUC тамсулозина в 1.3 и 1.6 раз соответственно, однако данное повышение не является клинически значимым.

Существует вероятность, что совместное применение других альфа₁-адреноблокаторов с тамсулозином может усилить гипотензивный эффект.

Взаимодействие финастерида с другими лекарственными препаратами

Клинически значимого взаимодействия финастерида с другими препаратами выявлено не было. Финастерид метаболизируется преимущественно с участием изофермента CYP3A4 системы цитохрома P450, не оказывая существенного влияния на функцию этой системы. Хотя риск влияния финастерида на фармакокинетику других препаратов оценивается как невысокий, существует вероятность того, что ингибиторы или индукторы изофермента CYP3A4 будут оказывать воздействие на концентрацию финастерида в плазме крови. Тем не менее, учитывая установленные интервалы безопасности, представляется маловероятным, что повышение концентрации финастерида в плазме крови, связанное с сопутствующим применением таких ингибиторов, будет иметь клиническое значение. В клинических исследованиях были подвергнуты тестированию препараты: пропранолол, дигоксин, глибенкламид, варфарин, теофиллин, феназон, при этом клинически значимого взаимодействия с финастеридом обнаружено не было.

Клинические данные по применению препарата Трувада в дозах, превышающих терапевтические дозы, отсутствуют.

В случае передозировки пациент должен находиться под наблюдением врача для выявления признаков токсичности. При необходимости - проводить стандартную поддерживающую терапию. Гемодиализом выводится до 30% дозы эмтрицитабина и приблизительно 10% дозы тенофовира дизопроксила фумарата.

Не описано случаев одновременной передозировки финастеридом и тамсулозином.

Тамсулозин

Не имеется клинических данных о передозировке тамсулозином.

Симптомы: теоретически острая передозировка тамсулозином может вызвать выраженную артериальную гипотензию, которая может привести к сердечно-сосудистым нарушениям.

Лечение: для восстановления АД и сердечного ритма пациента необходимо уложить на спину, ноги приподнять. При необходимости следует использовать плазмозамещающие препараты и, в зависимости от состояния пациента, сосудосуживающие препараты. Рекомендуется контролировать функцию почек и провести общие мероприятия, направленные на поддержание жизненно важных функций. Диализ не показан из-за значительного связывания тамсулозина с белками плазмы крови. Если препарат был принят недавно, целесообразно вызвать рвоту. После приема большого количества препарата следует промыть желудок и назначить активированный уголь и осмотическое слабительное (например, сульфат натрия).

Финастерид

Однократное применение финастерида 400 мг и многократный прием в дозе до 80 мг/сут в течение 3 месяцев не были сопряжены с нежелательными реакциями. При передозировке специфического лечения не требуется.