Трувада и Эффиент

• лечение ВИЧ-1 и ВИЧ-2 инфекции у взрослых в комплексной терапии с другими антиретровирусными препаратами.

• для предупреждения тромботических осложнений у пациентов с острым коронарным синдромом, которым проводится чрескожное коронарное вмешательство:
  • пациентам с нестабильной стенокардией или инфарктом миокарда без подъема сегмента ST, которым проводится чрескожное коронарное вмешательство;
  • пациентам с инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST, которым проводится первичное или отложенное чрескожное коронарное вмешательство.
• для предупреждения тромбоза стента при остром коронарном синдроме.

Взрослым по 1 таблетке внутрь, во время приема пищи или натощак.

Пожилым людям

С осторожностью подбирать дозу для пожилых пациентов, учитывая большую частоту нарушений функции печени, почек или сердца, а также сопутствующие заболевания или прием других лекарственных средств.

Пациентам с нарушением функции почек

Для пациентов с легкими нарушениями функции почек (клиренс креатинина 50-80 мл/мин) прием препарата Трувада 1 раз в день является безопасным и эффективным, поэтому нет необходимости корректировать дозу, у этих пациентов необходимо проводить постоянный контроль клиренса креатинина и концентрации фосфатов в сыворотке крови.

У пациентов с клиренсом креатинина от 30 до 49 мл/мин интервал между приемами доз препарата следует корректировать в соответствии с рекомендациями, приведенными в таблице 2.

Таблица 2. Коррекция дозы у пациентов с измененным клиренсом креатинина

¹ при подсчетах использовали идеальную массу тела

Антиретровирусная терапия показана, как правило, в течение всей жизни. Длительность терапии препаратом Трувада определяется индивидуально лечащим врачом.

Препарат принимают внутрь, независимо от приема пищи. Недопустимо ломать таблетку перед приемом.

Прием прасугрела начинают с однократного приема нагрузочной дозы 60 мг. Далее ежедневно принимают поддерживающую дозу 10 мг.

Пациенты с НС/ИМ БП ST, которым проводится коронарная ангиография в течение 48 ч после госпитализации, должны принимать нагрузочную дозу только во время проведения чрескожного коронарного вмешательства. Пациенты, принимающие прасугрел, также должны ежедневно принимать АСК (75-325 мг/сут).

У пациентов с ОКС, которым было проведено чрескожное коронарное вмешательство, преждевременное прекращение терапии любым антиагрегантом, включая Эффиент , может привести к повышенному риску тромбоза, инфаркта миокарда или смерти вследствие основного заболевания. Рекомендуется продолжать лечение до 12 месяцев, если не возникнут показания для отмены препарата Эффиент .

Пациенты с массой тела менее 60 кг: прием прасугрела начинают с однократной нагрузочной дозы 60 мг. Далее принимают ежедневную поддерживающую дозу 5 мг. Поддерживающая доза 10 мг не рекомендуется (см. раздел "Побочное действие"). Это связано с повышенной экспозицией активного метаболита прасугрела в крови и повышенным риском развития кровотечения у пациентов с массой тела менее 60 кг по сравнению с пациентами с массой тела 60 кг и более.

Пациенты в возрасте 75 лет и старше: применение препарата Эффиент у пациентов в возрасте 75 лет и старше, как правило, не рекомендуется. Если после тщательной индивидуальной оценки лечащим врачом соотношения пользы и риска лечение считается необходимым, в возрастной группе пациентов 75 лет и старше, прием прасугрела начинают с однократной нагрузочной дозы 60 мг, далее назначается ежедневная поддерживающая доза 5 мг. Поддерживающая доза 10 мг не рекомендуется (см. раздел "Побочное действие"). Пациенты в возрасте 75 и старше лет имеют большую склонность к кровотечению и более высокую экспозицию активного метаболита прасугрела (см. разделы "Особые указания", "Побочное действие", "Фармакологическое действие", "Фармакокинетика").

Для пациентов с почечной недостаточностью, включая пациентов с ТПН, коррекции дозы не требуется. Опыт применения прасугрела у пациентов с почечной недостаточностью ограничен.

Для пациентов с легкой и умеренной степенью печеночной недостаточности (класс А и В по шкале Чайлд-Пью) коррекции дозы не требуется. Имеется ограниченный опыт применения прасугрела у пациентов с легкой и умеренной степенью нарушений функции печени. Эффиент противопоказан пациентам с тяжелой степенью нарушения функции печени (класс С по Чайлд-Пью) (см. раздел "Противопоказания").

Применение прасугрела не рекомендуется детям и подросткам в возрасте до 18 лет, т.к. данные об эффективности и безопасности применения у этой группы пациентов недостаточны (см. раздел "Противопоказания").

Доступны ограниченные данные по применению препарата у детей с серповидно-клеточной анемией.

• пациентам с клиренсом креатинина <30 мл/мин, а также пациентам, которым необходим гемодиализ;
• период лактации;
• детский возраст до 18 лет;
• повышенная чувствительность к любому из компонентов препарата.

С осторожностью

• пожилой возраст;
• почечная недостаточность с клиренсом креатинина больше 30 мл/мин и меньше 50 мл/мин;
• одновременный прием с диданозином.

Не рекомендуется принимать пациентам с дефицитом лактазы, непереносимостью лактозы, глюкозо-галактозной маль-абсорбцией, так как препарат содержит лактозу.

• установленная повышенная чувствительность к прасугрелу или к любому компоненту, входящему в состав препарата;
• состояния с повышенным риском кровотечения (патологические кровотечения, например, при пептической язве);
• транзиторная ишемическая атака (ТИА) или инсульт в анамнезе;
• тяжелая печеночная недостаточность (класс С по шкале Чайлд-Пью);
• дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция;
• возраст до 18 лет;
• период грудного вскармливания (см. раздел "Беременность и лактация");
• планируемое срочное АКШ, в связи с тем, что это связано с более высоким риском послеоперационного кровотечения. При проведении планового АКШ рекомендована предшествующая (за 7 дней до планируемой операции) отмена прасугрела.

Так как Трувада содержит эмтрицитабин и тенофовира дизопроксил фумарат, то при его приеме возможно возникновение побочных реакций, по характеру и степени тяжести сходных с теми, которые возникают при приеме этих антиретровирусных препаратов.

Со стороны системы крови и кроветворных органов: нейтропения, анемия.

Со стороны иммунной системы: аллергические реакции, в том числе ангионевротический отек.

Со стороны обмена веществ: гипофосфатемия, гипергликемия, лактат-ацидоз, гипергриглицеридемия, гипокалиемия.

Со стороны нервной системы: головокружение, головная боль, бессонница, депрессия. Со стороны дыхательной системы: одышка.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: диарея, рвота, тошнота, метеоризм, повышение активности амилазы, боль в животе, вздутие, панкреатит, диспепсия, повышение активности липазы.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: гипербилирубинемия, гепатит, жировая дистрофия печени, повышение активности печеночных трансаминаз (чаще всего аспартатаминотранферазы, АЛТ, гамма-глутамилтранспептидазы).

Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: кожная сыпь, иногда сопровождающаяся зудом (макуло-папулезная сыпь, крапивница, везикулярно-булезная, пустулезная сыпь), изменение цвета кожи (в основном на ладонях и/или подошвах стоп).

Со стороны опорно-двигательного аппарата: повышение уровня креатинкиназы, рабдомиолиз, остеомаляция (проявляется болью в костях, изредка приводит к переломам), мышечная слабость, миопатия.

Со стороны мочевыделительной системы: нарушения функции почек, в том числе острые, почечная недостаточность, острый некроз канальцев почек, синдром Фанкони, почечная тубулопатия проксимального типа, интсрегициальный нефрит, нефрогенный несахарный диабет, повышение концентрации креатинина, протеинурия, полиурия.

Прочие: астения, утомляемость.

Побочные эффекты, выявленные в ходе клинических исследований (при лечении острого коронарного синдрома).

Кровотечения, не связанные с АКШ

Частота осложнений и кровотечений^а, не связанных с АКШ (% пациентов):

^а Зафиксированные случаи, определенные по критериям классификации TIMI.

^б При необходимости применялась другая стандартная терапия. В клинических исследованиях 3 фазы все пациенты в соответствии с протоколом также принимали АСК.

^в Любое внутричерепное кровоизлияние или кровотечение с наличием клинических проявлений, сопровождающееся снижением гемоглобина ≥5 г/дл.

^г Угрожающее жизни - подгруппа больших кровотечений по классификации TIMI, которая в т.ч. включает виды кровотечений, представленные ниже. Пациенты могут быть причислены более чем к одной группе.

^д Внутричерепное кровотечение (ВЧК).

^е Кровотечение с наличием клинических проявлений, сопровождающееся снижением гемоглобина на ≥3 г/дл, но <5 г/дл.

Клинические исследования показывают, что при приеме прасугрела в суточной поддерживающей дозе 10 мг или приеме клопидогрела в суточной поддерживающей дозе 75 мг пациентами с ОКС, которым проводилась ЧКВ, пациенты с массой тела менее 60 кг имеют больший риск развития кровотечений, чем пациенты с массой тела 60 кг и более.

При приеме прасугрела в суточной поддерживающей дозе 10 мг или приеме клопидогрела в суточной поддерживающей дозе 75 мг пациентами с ОКС, которым проводилось ЧКВ, частота "больших" и "малых" кровотечений по TIMI, не связанных с АКШ, в двух возрастных группах была следующая:

* Пациенты с ОКС, которым проводилось ЧКВ.

** Пациенты с ОКС, которым не проводилось ЧКВ.

^а 10 мг прасугрела; 5 мг прасугрела при весе <60 кг.

У пациентов с ИМ БП ST, принимавших нагрузочную дозу прасугрела 30 мг в среднем за 4 ч перед коронарной ангиографией и 30 мг во время последующего ЧКВ, во время процедуры отмечался более высокий риск кровотечений, не связанных с АКШ, и отсутствовали дополнительные преимущества по сравнению с пациентами, принимавшими нагрузочную дозу 60 мг во время проведения ЧКВ.

Частота больших и малых кровотечений по классификации TIMI, не связанных с АКШ, у пациентов в течение 7 дней была следующая:

^а При необходимости применялась другая стандартная терапия. В клинических исследованиях все пациенты в соответствии с протоколом также принимали АСК.

^б Любое внутричерепное кровоизлияние или кровотечение с наличием клинических проявлений, сопровождающееся снижением гемоглобина на ≥5 г/дл.

^в Угрожающие жизни - подгруппа больших кровотечений по классификации TIMI, которая в т.ч. включает виды кровотечений, представленные ниже. Пациенты могут быть причислены более чем к одной группе.

^г ВЧК.

^д Кровотечение с наличием клинических проявлений, сопровождающееся снижением гемоглобина на ≥3 г/дл, но <5 г/дл.

Пациенты с ОКС, которым не проводилась ЧКВ, принимали прасугрел или клопидогрел в сочетании с АСК.

У пациентов старше 75 лет с массой тела менее 60 кг, принимавших прасугрел в поддерживающей дозе 5 мг/сут в среднем в течение 15 месяцев (максимум 30 месяцев), частота больших и малых кровотечений по классификации TIMI, не связанных с АКШ в двух весовых категориях была следующая:

^а Поддерживающая доза 5 мг.

^б Поддерживающая доза 10 мг; у пациентов старше 75 лет поддерживающая доза 5 мг.

^в Поддерживающая доза 75 мг.

Частота больших и малых кровотечений по классификации TIMI, не связанных с АКШ, в двух возрастных группах была следующая:

^а Поддерживающая доза 5 мг.

^б Поддерживающая доза 10 мг; у пациентов с массой тела менее 60 кг поддерживающая доза 5 мг.

^в Поддерживающая доза 75 мг.

Кровотечения, связанные с АКШ

В клинических исследованиях частота больших или малых кровотечений по классификации TIMI, связанных с АКШ, составила 14.1% у пациентов, принимавших прасугрел, и 4.5% у пациентов, принимавших клопидогрел. Высокий риск кровотечения у пациентов, принимавших прасугрел, сохранялся до 7 дней с момента приема последней дозы исследуемого препарата.

Количество случаев осложнений и кровотечений^а, связанных с АКШ (% пациентов):

^а Подтвержденные случаи, определенные по критериям классификации TIMI.

Ниже кратко изложены побочные реакции геморрагического и негеморрагического характера и их частота, зарегистрированные во время клинических исследований.

Нежелательные реакции геморрагического характера

Со стороны органа зрения: нечасто (≥0.1% и <1%) - внутриглазное кровоизлияние.

Со стороны сосудов: часто (≥1% и <10%) - гематома.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто (≥1% и <10%) - носовое кровотечение; нечасто (≥0.1% и <1%) - кровохарканье.

Со стороны ЖКТ: часто (≥1% и <10%): желудочно-кишечное кровотечение; нечасто (≥0.1% и <1%): ректальное кровотечение, кровотечение из десен, кровянистый стул (гематохезия), забрюшинное кровотечение.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто (≥1% и <10%) - экхимозы.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: часто (≥1% и <10%) - гематурия.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто (≥1% и <10%): гематома в месте пункции сосуда, кровотечение в месте пункции.

Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций: часто (≥1% и <10%) - ушиб; нечасто (≥0.1% и <1%) - подкожная гематома, кровотечение после проведения процедуры.

Побочные реакции негеморрагического характера

Со стороны крови и лимфатической системы: часто (≥1% и <10%) - анемия; редко (≥0.01% и <0.1%) - тромбоцитопения (содержание тромбоцитов ≤50×10⁹/л).

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто (≥1% и <10%) - сыпь.

В клинических исследованиях продемонстрировано, что при использовании стандартных режимов дозирования прасугрела пациенты, перенесшие ранее инсульт или ТИА, имеют больший риск развития инсульта или ТИА, чем пациенты без этих заболеваний в анамнезе:

Нежелательные реакции, выявленные методом сбора спонтанных сообщений

Редко - реакции гиперчувствительности, включая ангионевротический отек; очень редко - тромботическая тромбоцитопеническая пурпура.

Трувада - это комбинированный препарат с фиксированной дозой эмтрицитабина и тенофовира дизонроксила фумарата.

Препарат Трувада обладает специфичной активностью по отношению к вирусу иммунодефицита человека (ВИЧ-1 и ВИЧ-2) и вирусу гепатита В.

Механизм действия

Эмтрицитабин представляет собой нуклеозидный аналог цитидина. Тенофовира дизонроксила фумарат in vivo превращается в тенофовир, аналог нуклеозидмонофосфата (нуклеотида) аденозина .монофосфата. И эмтрицитабин, и тенофовир обладают специфичной активностью по отношению к вирусу иммунодефицита человека (ВИЧ-1 и ВИЧ-2), и вирусу гепатита В.

Эмтрицитабин и тенофовир фосфорилируются под действием внутриклеточных ферментов с образованием змтрицитабина трифосфата и тенофовира дифосфата, соответственно. В исследованиях in vitro было показано, что и эмтрицитабин, и тенофовир при их одновременном присутствии в клетках могут быть полностью фосфорилированы. Змфицитабина трифосфат и тенофовира дифосфат ингибируют обратную транскриптазу ВИЧ-1 по конкурентному механизму, результатом чего является терминация синтеза цепи ДНК. И эмтрицитабина трифосфат, и тенофовира дифосфат являются слабыми ингибиторами ДНК-полимераз млекопитающих, не наблюдалось признаков токсичности по отношению к митохондриям in vitro и in vivo.

Противовирусная активность

При использовании комбинированного препарата Трувада (эмтрицитабина и тенофовира дизонроксила фумарата) in vitro отмечался синергизм противовирусной акгивности. В исследованиях комбинированного применения препарата с ингибиторами протеаз ВИЧ и с нуклеозидными и ненуклеозидными аналогами ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ-1 отмечались аддитивные или синергические эффекты.

Эмтрицитабин

Противовирусная активность эмтрицитабина в отношении лабораторных и клинических изолятов штаммов ВИЧ-1 оценивалась на линиях лимфобластоидных клеток (клеточная линия MAGI-CCR5) и мононуклеарных клеток периферической крови. Концентрация эмтрицитабина ЕС₅₀ (ЕС₅₀ - концентрация препарата, необходимая для подавления 50% вирусов), находилась в диапазоне от 0.0013 до 0.64 мкмоль.

В культуре клеток эмтрицитабин проявил противовирусную активность в отношении ВИЧ-1 подтипов А, В, С, D, Е, F, G (EC₅₀ составила 0.007-0.075 мкмоль), а также угнетающее действие на некоторые штаммы ВИЧ-2 (ЕС₅₀ составила 0.007-1.5 мкмоль).

Тенофовира дизопроксила фумарат

Противовирусная активность тенофовира в отношении лабораторных и клинических изолятов ВИЧ-1 оценивалась на линиях лимфобластоидных клеток, первичных моноцитах/макрофагах и лимфоцитах периферической крови. ЕС₅₀ составила 0.04-8.5 мкмоль.

В культуре клеток тенофовир проявил противовирусную активность в отношении ВИЧ-1 подтипов А, В, С, D, Е, F, G (ЕС₅₀ находилась в диапазоне 0.5-2.2 мкмоль), а также угнетающее действие на некоторые штаммы ВИЧ-2 (ЕС50 находилась в диапазоне 1.6-4.9 мкмоль).

Резистентность

В исследованиях in vitro и у некоторых больных, инфицированных ВИЧ-1, наблюдалась резистентность к эмтрицитабину и тенофовиру, возникновение которой было обусловлено мутациями (по типу замены) M184V/1 и K65R, соответственно.

Других механизмов появления резистентности к эмтрицитабину или тенофовиру выявлено не было.

Фармакодинамика

Механизм действия

Антиагрегантное средство прасугрел является антагонистом рецепторов класса P2Y12 к аденозин-дифосфату (АДФ) и ингибирует активацию и агрегацию тромбоцитов. Поскольку тромбоциты участвуют в развитии атеросклеротических осложнений, ингибирование их функции способствует уменьшению частоты сердечно-сосудистых осложнений (таких как смерть от сердечно-сосудистой причины, инфаркт миокарда или инсульт).

У 89% здоровых добровольцев и пациентов с атеросклеротическим поражением артерий через 1 ч после приема 60 мг нагрузочной дозы прасугрела достигается не менее чем 50% ингибирование агрегации тромбоцитов. После 3-5 дней приема прасугрела в поддерживающей дозе 10 мг/сут (после предшествующего приема нагрузочной дозы лекарственного препарата), т.е. в среднем равновесном состоянии, подавление агрегации тромбоцитов составляет около 70%.

Агрегация тромбоцитов после окончания терапии прасугрелом постепенно возвращается к базовым значениям: в течение 7-9 дней после однократного приема нагрузочной дозы прасугрела 60 мг и в течение 5 дней после прекращения приема поддерживающей дозы в равновесном состоянии.

Данные о переходе с одного препарата на другой

При переводе на прасугрел после лечения клопидогрелом в суточной дозе 75 мг в течение 10 дней наблюдается сходное или более высокое ингибирование агрегации тромбоцитов. В исследовании у пациентов с острым коронарным синдромом (ОКС), которым выполнялось чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ), перевод с начальной нагрузочной дозы 600 мг клопидогрела или плацебо, принимаемых перед коронарографией, на 60 мг нагрузочной дозы прасугрела, принимаемого во время ЧКВ, приводит к сходному повышению ингибирования агрегации тромбоцитов в течение 72 ч.

Эффективность и безопасность

В клиническом исследовании с участием пациентов с ОКС с риском развития нестабильной стенокардии (НС)/инфаркта миокарда без подъема сегмента ST (ИМ БП ST) и пациентов с инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST (ИМ СП ST), которым проводилось ЧКВ, сравнивались прасугрел и клопидогрел, принимаемые с ацетилсалициловой кислотой (АСК) и другими лекарственными препаратами, согласно стандартам лечения.

При этом пациенты, принимающие прасугрел (60 мг нагрузочная доза, с последующей суточной дозой 10 мг) или клопидогрел (300 мг нагрузочная доза, с последующей суточной дозой 75 мг), проходили лечение в среднем 14.5 месяцев с последующим наблюдением минимум в течение 6 месяцев. Пациенты получали АСК (от 75 до 325 мг 1 раз/сут). Критерий эффективности - время до первого случая нефатального инфаркта, нефатального инсульта или смерти от сердечно-сосудистой причины.

Анализ комбинированной конечной точки во всей популяции пациентов с ОКС (объединенная популяция с НС/ИМ БП ST и ИМ СП ST) основывался на демонстрации статистического превосходства прасугрела в сравнении с клопидогрелом в группе пациентов с НС/ИМ БП ST (р <0.05). Эффиент показывает более высокую эффективность по сравнению с клопидогрелом в снижении частоты наступления первичной комбинированной конечной точки так же, как и частоты вторичных конечных точек, включая тромбоз стента. Преимущество прасугрела наблюдается в течение первых 3 дней и сохраняется до конца исследования. Превосходящая эффективность сопровождается увеличением частоты "больших" кровотечений (см. разделы "С осторожностью" и "Побочное действие"). Эффективность прасугрела не зависит от возраста, пола, массы тела, географического региона, сопутствующей терапии, включая гепарин, бивалирудин, в/в ингибиторы GPIIb/IIIa, гиполипидемические препараты, бета-адреноблокаторы и ингибиторы АПФ, дозировки АСК (от 75 до 325 мг 1 раз/сут).

Преимущества проявляются в основном в значительном снижении частоты нефатального инфаркта миокарда. У пациентов с диабетом отмечается также значительное снижение частоты первичной и всех вторичных комбинированных конечных точек (нефатальный инфаркт миокарда, нефатальный инсульт или смерть от сердечно-сосудистой причины). Наблюдаемые преимущества прасугрела менее выражены у пациентов 75 лет и старше, чем у пациентов моложе 75 лет (см. разделы "Фармакокинетика", "Режим дозирования", "С осторожностью" и "Побочное действие"). Для пациентов с диабетом, ИМ СП ST, повышенным риском тромбоза стента или с рецидивами заболевания, входящих в группу пациентов 75 лет и старше, преимущество прасугрела более выражено.

Во всей популяции пациентов с ОКС анализ по каждой вторичной конечной точке показал значительное преимущество прасугрела в сравнении с клопидогрелом по частоте развития таких событий, как выявленный или возможный тромбоз стента на конец исследования, смерть от сердечно-сосудистой причины, нефатальный инфаркт миокарда, нефатальный инсульт, экстренная реваскуляризация целевого сосуда в течение 30 дней или повторная госпитализация по причине коронарно-ишемических событий до окончания исследования.

Анализ частоты случаев смерти по всем причинам не показал никакой значимой разницы между прасугрелом и клопидогрелом в популяции всех пациентов с ОКС.

Применение прасугрела ассоциировалось с 50% снижением тромбоза стента в течение 15-месячного периода последующего наблюдения, как для непокрытых металлических стентов, так и для стентов с лекарственным покрытием.

Несмотря на рост числа кровотечений на фоне терапии прасугрелом, анализ комбинированной конечной точки в виде смерти по любой причине, нефатального инфаркта миокарда, нефатального инсульта и не связанного с аортокоронарным шунтированием (АКШ) "большого" кровотечения по классификации TIMI показывает преимущество лекарственного препарата Эффиент в сравнении с клопидогрелом.

Одна таблетка препарата Трувада биоэквивалентна одной капсуле эмтрицитабина (200 мг) плюс одной таблетке тенофовира дизопроксила фумарата (300 мг). После приема однократной дозы комбинированного препарата Трувада натощак и с пищей C_max тенофовира дизопроксила фумарата и эмтрицитабина в сыворотке наблюдались в интервале от 0.5 до 3 часов и от 0.5 до 4.1 часа, соответственно. В результате приема таблеток препарата Трувада с пищей увеличивалась его биодоступность, при этом площадь под кривой «концентрация-время» и C_max тенофовира возрастали приблизительно на 35% и 15%, соответственно, а содержание эмтрицитабина не менялось.

Эмтрицитабин

После перорального приема отмечается быстрая и значительная абсорбция эмтрицитабина; C_max в плазме достигается через 1-2 часа после приема. После многократного перорального приема эмтрицитабина у 20 ВИЧ-инфицированных больных C_max эмтрицитабина в плазме при равновесном состоянии (среднее±стандартное отклонение) составляет 1.8±0.7 мкг/мл, а площадь под кривой «концентрация-время» при 24-часовом интервале между приемами препарата составляет 10,0±3,1 час×мкг/мл. Средние значения минимальных концентраций препарата в плазме спустя 24 часа после приема в равновесном состоянии составляют или превышают среднее значение IC₉₀ - концентрации, необходимой для подавления репликации 90% вирусов in vitro.

Значение средней абсолютной биодоступности эмтрицитабина в капсулах по 200 мг при приеме натощак составляет 93%. Содержание эмтрицитабина в крови не изменяется при одновременном приеме эмтрицитабина с пищей.

In vitro связывание эмтрицитабина с белками плазмы человека составляет менее 4% и не зависит от концентрации в диапазоне от 0.02 до 200 мкг/мл. Данные исследований in vitro указывают на то, что эмтрицитабин не оказывает ингибирующего влияния на изоферменты цитохрома Р450 человека. Эмтрицитабин в основном выводится почками (приблизительно 86%) и через кишечник (приблизительно 14%). 13% от введенной лозы эмтрицитабина были обнаружены в моче в виде трех предполагаемых метаболитов. Системный клиренс эмтрицитабина в среднем равен 307 мл/мин.

Метаболиты эмтрицитабина включают 3'-сульфоксид диастереомеры (примерно 9% от дозы) и их конъюгат с глюкуроновой кислотой в форме 2-0-глюкуронида (примерно 4% от дозы). После однократного перорального приема дозы T_1/2 эмтрицитабина составляет примерно 10 часов. При последующем дозировании в курсовом режиме значение внутриклеточного T_1/2 эмтрицитабина - 5-трифосфата (активная часть эмтрицитабина) в мононуклеарных клетках периферической крови составляет 39 часов.

Эмтрицитабин выводится путем клубочковой фильтрации и активной канальцевой секреции.

При многократном приеме препарата, содержащего эмтрицитабина в дозах от 25 до 200 мг, параметры его фармакокинстики находятся в пропорциональной зависимости от дозы.

Тенофовира дизопроксила фумарат

После перорального приема, у ВИЧ-инфицированных больных тенофовира дизопроксила фумарат быстро всасывается и превращается в тенофовир. C_max тенофовира в сыворотке достигается через 1 час после приема натощак и через 2 часа после приема с нишей. Биодоступность тенофовира и тенофовира дизопроксила фумарата после приема внутрь натощак составляет приблизительно 25%.

Связывание тенофовира дизопроксила фумарата с белками плазмы человека in vitro составляет менее 0.7% и не зависит от концентрации в пределах 0.01-25 мкг/мл. В in vitro исследованиях было доказано, что ни тенофовира дизопроксила фумарат, ни тенофовир не угнетают ферменты цитохрома Р450 человека. Более того, при концентрациях значительно выше терапевтических (более 300 раз) тенофовир не воздействует на метаболические процессы с участием других изоферментов цитохрома Р450 (цитохром Р3А4, Р2Д6, Р2С9, Р2Е1 и др.). Тенофовира дизопроксила фумарат не воздействует на изоферменты цитохрома Р450 за исключением Р1А1/2, когда наблюдались небольшие, но статистически значимые изменения (6%). Выведение тенофовира главным образом происходит через почки посредством клубочковой фильтрации и активной канальцевой секреции.

После однократного перорального приема дозы препарата T_1/2 тенофовира составляет примерно 17 часов.

Исследования показывают, что фармакокинетика тенофовира не зависит от дозы тенофовира дизопроксила фумарата (при режиме дозирования от 75 до 600 мг), также как и в случаях многократного приема препарата при различном режиме дозирования.

Доклинические данные по безопасности

Тенофовира дизопроксила фумарат

Тенофовира дизпроксила фумарат не показал значительной канцерогенной активности в длительных исследованиях на крысах при пероральном приеме. У мышей была отмечена низкая частота возникновения опухолей двенадцатиперстной кишки, которые были расценены как вероятно связанные с высокими концентрациями тенофовира дизопроксила фумарата в желудочно-кишечном тракте при введении препарата в достаточно высокой дозе 600 мг/кг. Механизм образования опухоли у мышей и потенциальное значение этого эффекта применительно к людям до конца не понятны. Тест на клетках лимфомы мыши in vitro тенофовира дизопроксила фумарата показал мутагенное действие, но при изучении мутагенного действия in vitro в бактериальном тесте (тест Эймса) были получены отрицательные результаты. В микроядерном тесте у мышей in vivo при введении тенофовира дизопроксила фумарата самцам в дозировке вплоть до 2000 мг/кг результат был также отрицательным.

Эмтрицитабин

Мутагенность: эмтрицитабин не показал мутагенного или кластерного действия в стандартных тестах генетической токсичности.

Канцерогенность: в исследованиях канцерогенности эмтрицитабина при введении крысам и мышам в течение длительного времени не выявлено какого-либо канцерогенного действия препарата.

Прасугрел является пролекарством и быстро метаболизируется in vivo до активных и неактивных метаболитов. Величина AUC характеризуется средней и низкой вариабельностью внутри популяции (27%) и у отдельного пациента (19%). Фармакокинетические параметры прасугрела схожи у здоровых добровольцев, пациентов со стабильным течением атеросклеротического процесса и пациентов, перенесших чрескожное коронарное вмешательство.

Всасывание

При приеме внутрь прасугрел быстро всасывается и метаболизируется. Время достижения максимальной концентрации (Т_max) активного метаболита в сыворотке крови достигается приблизительно через 0.5 ч после приема. AUC активного метаболита увеличивается прямо пропорционально терапевтической дозе препарата.

У здоровых добровольцев жирная и высококалорийная пища не влияет на AUC активного метаболита, но С_max уменьшается на 49%, а Т_max увеличивается от 0.5 ч до 1.5 ч. Прием нагрузочной дозы лекарственного препарата Эффиент натощак может обеспечивать более быстрое начало действия (см. раздел "Режим дозирования").

Распределение

Связывание активного метаболита прасугрела с сывороточным альбумином человека составляет 98%.

Метаболизм

Прасугрел не определяется в плазме после приема внутрь. Прасугрел быстро гидролизуется в кишечнике в тиолактон, который затем превращается в активный метаболит в основном изоферментами цитохрома Р450, такими как CYP3A4 и CYP2B6, и в меньшей степени изоферментами CYP2C9 и CYP2C19. Активный метаболит превращается в два неактивных метаболита путем S-метилирования или конъюгации с цистеином.

У здоровых добровольцев, пациентов со стабильным течением атеросклеротического процесса и пациентов, перенесших ЧКВ, принимавших Эффиент , не выявлено влияния генетических вариаций изоферментов CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 или CYP3A5 на фармакокинетические параметры прасугрела или подавление агрегации тромбоцитов.

Выведение

Примерно 68% прасугрела выводится с мочой и около 27% с калом в виде неактивных метаболитов. Т_1/2 активного метаболита составляет около 7.4 ч (интервал от 2 до 15 ч).

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста. Проведенное исследование показывает, что у здоровых добровольцев в возрасте от 20 до 80 лет фармакокинетика прасугрела или ингибирование агрегации тромбоцитов не зависит от возраста пациентов. AUC активного метаболита на 19% выше у очень пожилых пациентов (75 лет и старше) по сравнению с пациентами моложе 75 лет. Прасугрел следует использовать с осторожностью у пациентов 75 лет и старше из-за потенциального риска кровотечения в этой популяции (см. разделы "Режим дозирования" и "Особые указания"). В исследовании с участием пациентов со стабильным течением атеросклеротического процесса AUC активного метаболита в популяции пациентов 75 лет и старше при приеме 5 мг прасугрела примерно вдвое меньше, чем у пациентов в возрасте моложе 65 лет, принимавших 10 мг прасугрела, при этом только у пациентов, принимавших 5 мг, снижается антиагрегантное действие прасугрела.

Масса тела. AUC активного метаболита прасугрела примерно на 30-40% больше у здоровых добровольцев и пациентов с массой тела менее 60 кг по сравнению с имеющими массу тела равную 60 кг или более.

Пол. У здоровых добровольцев и пациентов параметры фармакокинетики прасугрела не отличаются у мужчин и женщин.

Этническая принадлежность. В клинических фармакологических исследованиях AUC активного метаболита (с учетом массы тела) примерно на 19% выше у лиц китайской, японской и корейской национальности по сравнению с представителями европеоидной расы. Различий между лицами китайской, японской и корейской национальности выявлено не было. У представителей негроидной расы и лиц латиноамериканского происхождения экспозиция сопоставима с таковой у лиц европеоидной расы. Коррекции дозы с учетом этнической принадлежности не требуется.

Почечная недостаточность. Для пациентов с почечной недостаточностью, включая пациентов с терминальной почечной недостаточностью (ТПН), коррекции дозы не требуется. Фармакокинетика прасугрела и его ингибирующее действие на агрегацию тромбоцитов сходны у пациентов с умеренной почечной недостаточностью (СКФ 30-49 мл/мин/1.73 м² площади поверхности тела) и у здоровых добровольцев. Ингибирование агрегации тромбоцитов, вызванное прасугрелом, также было сопоставимо у пациентов с ТПН, нуждающихся в проведении гемодиализа, и у здоровых добровольцев, несмотря на то, что у пациентов с ТПН С_max и AUC активного метаболита уменьшались на 51% и 42% соответственно.

Печеночная недостаточность. Для пациентов с легкой и умеренной степенью печеночной недостаточности (класс А и В по шкале Чайлд-Пью) коррекции дозы не требуется. Фармакокинетика прасугрела и его ингибирующее действие на агрегацию тромбоцитов у пациентов с легкой и умеренной степенью печеночной недостаточности и здоровых добровольцев сопоставимы. Фармакокинетика и фармакодинамика прасугрела у пациентов с тяжелой степенью печеночной недостаточности (класс С по шкале Чайлд-Пью) не изучались. Прием прасугрела таким пациентам противопоказан (см. раздел "Противопоказания").

Дети и подростки в возрасте до 18 лет. Фармакокинетика и фармакодинамика прасугрела у детей и подростков не изучалась.

Препарат Трувада следует применять во время беременности только в том случае, если ожидаемая польза от лечения для матери превышает потенциальный риск для плода.

Не рекомендуется кормить грудью ВИЧ-инфицированным матерям, получавшим терапию препаратом Трувада с целью предупреждения риска постнатальной передачи ВИЧ.

Клинические исследования с участием беременных или кормящих женщин не проводились.

Исследования на животных не выявили прямого негативного влияния на течение беременности, эмбриональное развитие или послеродовое развитие. Прасугрел может назначаться во время беременности, только если потенциальная польза для матери оправдывает потенциальный риск для плода.

Неизвестно, выделяется ли прасугрел с грудным молоком у человека. Исследования на животных показали выведение из организма прасугрела с грудным молоком. В период грудного вскармливания применение препарата не рекомендовано.

Фертильность

Прасугрел не оказывает никакого влияния на фертильность самцов и самок крыс при пероральном применении в дозе, в 240 раз превышающей рекомендованную суточную поддерживающую дозу для человека (в пересчете на мг/м²).

Празугрел следует с осторожностью назначать пациентам в возрасте 75 лет или старше.

Общие

Трувада является комбинированным препаратом с фиксированной дозой эмтрицитабина и тенофовира. Поэтому это лекарственное средство не следует применять одновременно с препаратами, которые содержат тенофовир. эмтрицитабин или с препаратами, которые содержат ламивудин или адефовир (из-за их сходства с эмтрицитабином). Это такие препараты, как Виреад (тенофовир), Эмтрива (эмтрицитабин), Атрипла (эфавиренц/эмтрицитабин/тенофовир), Комбивир (ламивудин/зидовудин), Эпивир (ламивудин), Эпивир-HBV (ламивудин), Эпзиком (абакавир/ламивудин), Тризивир (абакавир/ламивудин/зидовудин), Гепсера (адефовир).

Пациентов следует информировать о том, что лечение антиретровирусными препаратами не предотвращает риск передачи ВИЧ другим людям. При половых контактах следует соблюдать соответствующие меры предосторожности.

Лактатацидоз, гепатомегалия со стеатозом

При применении аналогов нуклеозидов в виде монотерапии или совместно с другими антиретровирусными препаратами, были сообщения о лактатацидозе и выраженном увеличении печени со стеатозом, включая летальные случаи. Большинство таких случаев наблюдалось у женщин. Ожирение и применение нуклеозидов длительного действия могут являться факторами риска. При появлении у пациента признаков лактатацидоза, клинических (со стороны пищеварительной системы - тошнота, рвота, боли в животе; общее недомогание, потеря аппетита, потеря веса; нарушение дыхания; неврологические симптомы - нарушение двигательных функций, мышечная слабость) или лабораторных (содержание молочной кислоты в сыворотке крови выше 5 ммоль/л), или выраженной гепатотоксичности (которые могут включать увеличение печени и стеатоз, даже при отсутствии выраженного повышения активности трансаминаз), лечение препаратом следует прекратить.

Пациенты, инфицированные одновременно ВИЧ и вирусом гепатита В

Всем ВИЧ-инфицированным пациентам перед началом антиретровирусной терапии рекомендуется провести анализ на наличие хронического гепатита В. Препарат Трувада не следует применять для лечения хронической инфекции вируса гепатита В. За больными, инфицированными ВИЧ и вирусом гепатита В, должно вестись тщательное наблюдение, как клиническое, так и лабораторное, по меньшей мере, в течение нескольких месяцев после прекращения терапии препаратом Трувада. В ряде случаев может потребоваться возобновление терапии вирусного гепатита В. У больных с тяжелым заболеванием печени не рекомендуется прекращать лечение, поскольку возникающее после отмены терапии обострение гепатита может привести к декомпенсации функции печени.

Пациенты, с нарушением функции почек

Эмтрицитабин и тенофовир выводятся, в основном, почками. Наблюдались нарушения со стороны почек, включая случаи почечной недостаточности, острой почечной недостаточности, повышения уровни креатинкиназы и синдром Фанкони (поражения канальцев почек с тяжелой гипофосфатемией), которые ассоциируются с применением тенофовира.

Всем пациентам рекомендуется определять клиренс креатинина до начала терапии, а также во время терапии препаратом Трувада и по клиническим показаниям. У больных с угрозой почечной недостаточности следует проводить регулярный мониторинг клиренса креатинина и фосфора в сыворотке крови.

Поэтому потенциальную пользу от приема препарата Трувада следует оценивать в сравнении с потенциальным риском токсического влияния на почки.

Не рекомендуется применять препарат Трувада у больных с клиренсом креатинина <30 мл/мин, а также у больных, которым необходим гемодиализ.

Следует избегать приема препарата одновременно с нефротоксическими препаратами или после недавнего применения таковых.

Влияние на костную систему

В клиническом исследовании наблюдалось уменьшение минеральной плотности костной ткани в костях поясничного отдела и бедренных костях во время лечения препаратом Трувада. Большинство случаев снижения минеральной плотности костной ткани наблюдалось на протяжении первых 24-48 недель и сохранялось в течение 144 недель исследования.

Следует наблюдать за состоянием костной ткани ВИЧ-инфицированных пациентов с патологическими переломами костей в анамнезе и риском остеопении. При подозрении на аномалию со стороны костной системы необходимо провести соответствующее обследование.

Липодистрофия

У пациентов, получавших антирстровирусную терапию, наблюдалось перераспределение /накопление жировой клетчатки, включая центральное ожирение, увеличение отложения жировой клетчатки в дорсоцервикальной области («горб буйвола»), уменьшение объема периферической жировой ткани (уменьшение жировой клетчатки в области конечностей), уменьшение подкожного жира в области лица, может быть гипертрофия молочных желез и «кушингоидный внешний вид». Механизм и отдаленные последствия этих эффектов в настоящее время неизвестны. Причинно-следственная связь установлена не была.

Ранняя вирусологическая неэффективность

В клинических исследованиях с участием ВИЧ-инфицированных больных было показано, что ряд терапевтических режимов, предполагающих использование только трех нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы, в целом менее эффективны, чем тройные режимы, предполагающие использование двух нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы в сочетании либо с ненуклеозидным ингибитором обратной транскриптазы, либо с ингибитором протеазы ВИЧ-1. В частности, сообщалось о ранней вирусологической неэффективности и высокой частоте появления мутаций (по типу замены), обуславливающих развитие резистентности. Исходя из этого, режимы, предполагающие применение трех нуклеозидных ингибиторов, следует использовать с осторожностью. За больными, режим терапии которых предусматривает использование только трех нуклеозидных ингибиторов, следует вести тщательное наблюдение; в таких случаях также рекомендуется рассмотреть возможность изменения схемы лечения.

Синдром восстановления иммунитета

У ВИЧ-инфицированных пациентов, получающих комбинированную антиретровирусную терапию, наблюдалось развитие синдрома восстановления иммунитета. На фоне восстановления иммунной функции в начале комбинированной антиретровирусной терапии возможно обострение бессимптомных или остаточных оппортунистических инфекций (инфекция, вызванная Mycobacterium avium и/или Pneumocystis jirovecii, цитомегаловирусная инфекция, пневмония, или туберкулез), что может потребовать дополнительного обследования и лечения. Такие реакции наблюдаются, как правило, в первые несколько недель или месяцев применения антиретровирусной терапии, пациенты при этом должны находиться под тщательным клиническим наблюдением специалистов, имеющих опыт лечения пациентов с ВИЧ заболеваниями.

Влияние на способность к управлению автомобилем и работе с механизмами

Не проводились исследования по изучению воздействия препарата на способность к управлению автотранспортом или другими механизмами. Пациентов следует проинформировать о возможном головокружении при лечении данным препаратом.

Пациентам, принимающим препарат Трувада, необходимо соблюдать меры предосторожности, либо избегать управления транспортными средствами и занятий другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций с учетом профиля побочных эффектов.

Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура

Сообщалось о развитии тромботической тромбоцитопенической пурпуры (ТТП) при применении прасугрела. ТТП - серьезное состояние, требующее срочного начала терапии.

Хирургические вмешательства

При планировании хирургических вмешательств или назначении новых лекарственных препаратов пациентам следует сообщать врачам, в т.ч. стоматологам, о применении прасугрела.

Если пациенту необходимо проведение планового хирургического вмешательства и антиагрегантный эффект нежелателен, следует прекратить прием препарата Эффиент за 7 дней до хирургического вмешательства. У пациентов при проведении АКШ может наблюдаться увеличение частоты (в 3 раза) и тяжести кровотечений в течение 7 дней после отмены прасугрела (см. раздел "Побочное действие").

Пользу и риск при применении прасугрела следует тщательно оценивать для пациентов, у которых не была определена коронарная анатомия и возможно проведение неотложного АКШ.

Риск кровотечения

Согласно данным клинических исследований у пациентов с ИМ БП ST, принимавших нагрузочную дозу прасугрела в среднем за 4 ч перед диагностической коронарной ангиографией увеличивался риск больших и малых кровотечений по сравнению с пациентами, принимавшими нагрузочную дозу прасугрела во время проведения чрескожного коронарного вмешательства.

Поэтому пациентам с НС/ИМ/БП ST, которым коронарная ангиография выполняется в течение 48 ч после госпитализации, нагрузочную дозу следует назначать во время проведения чрескожного коронарного вмешательства (см. разделы "Режим дозирования", "Побочное действие" и "Фармакологические свойства").

Пациентов следует предупреждать о возможном увеличении времени кровотечения на фоне приема прасугрела (в комбинации с АСК) и о необходимости информировать врача о любых возникших кровотечениях.

Для пациентов с активным кровотечением, которым требуется ингибирование фармакологического эффекта прасугрела, может быть проведено переливание тромбоцитарной массы.

У пациентов с почечной недостаточностью, включая хроническую почечную недостаточность, а также у пациентов с умеренной почечной недостаточностью повышен риск развития кровотечения. Поэтому у данных пациентов применять препарат следует с осторожностью.

Факторы риска кровотечений см. в разделе "Противопоказания" и ниже в подразделе "С осторожностью".

Гиперчувствительность, включая ангионевротический отек

Сообщалось о случаях гиперчувствительности, включая ангионевротический отек, у пациентов, принимавших прасугрел, в т.ч. у пациентов с реакцией гиперчувствительности к клопидогрелу. Рекомендуется контролировать симптомы гиперчувствительности у пациентов с ранее выявленной аллергией на тиенопиридины (см. раздел "Побочное действие").

Лактоза

Пациенты с редкими наследственными проблемами непереносимости галактозы, дефицитом лактазы, глюкозо-галактозной мальабсорбцией не следует принимать Эффиент .

Морфин и другие опиоиды

У пациентов, одновременно принимавших прасугрел и морфин, наблюдалось снижение эффективности прасугрела (см.раздел "Лекарственное взаимодействие")

С осторожностью

Риск кровотечения

Прасугрел следует с осторожностью назначать пациентам:

• в возрасте 75 лет и старше;
• с массой тела менее 60 кг;
• с предрасположенностью к кровотечению (например, вследствие недавней травмы, недавней хирургической операции, недавнего или повторного желудочно-кишечного кровотечения, язвы желудка или двенадцатиперстной кишки в фазе обострения);
• с умеренной печеночной недостаточностью или почечной недостаточностью (включая ТПН);
• одновременно принимающим препараты, которые могут увеличить риск кровотечения, включая непрямые антикоагулянты и антиагреганты, НПВП и фибринолитики;
• если пациенту назначена плановая операция и антиагрегантный эффект нежелателен, необходимо прекратить прием прасугрела не менее, чем за 7 дней до операции.

Прасугрел следует с осторожностью применять у пациентов с тромботической тромбоцитопенической пурпурой в анамнезе.

Прасугрел следует с особой осторожностью и только под медицинским наблюдением принимать пациентам, имеющим в анамнезе ангионевротический отек, либо другие реакции гиперчувствительности, связанные с приемом тиенопиридинов.

Прасугрел следует с осторожностью применять во время беременности из-за отсутствия клинических данных (см. раздел "Беременность и лактация").

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Влияние прасугрела на способность управлять транспортными средствами и механизмами не установлено.

Следует с осторожностью назначать препарат Трувада с диданозином. Совместное применение тенофовира и диданозина в дозе 400 мг/сут приводит к усилению действия диданозина. В результате увеличения содержания препарата в организме, за больными, одновременно получающими терапию тенофовиром и диданозином, следует вести тщательное наблюдение побочных эффектов, связанных с диданозином (панкреатит, лактатцидоз). У пациентов, которые получали тенофовир и диданозин в дозе 400 мг в сутки, наблюдалось уменьшение количества CD4+ лимфоцитов. Взрослым пациентам с массой тела более 60 кг, дозу диданозина следует уменьшить до 250 мг в сутки. Пациентам, у которых появились побочные явления, связанные с диданозином, следует прекратить прием диданозина.

Атазанавир и лопинавир/ритонавир способны повышать концентрацию тенофовира, поэтому необходимо тщательное наблюдение за состоянием пациентов, которые принимают препарат Трувада одновременно с этими препаратами. При совместном назначении рекомендуется принимать атазанавир, в комбинации с ритонавиром (атазанавир 300 мг/ритонавир 100 мг). Не следует принимать одновременно атазанавир и препарат Трувада без ритонавира.

В исследованиях, проведенных на здоровых добровольцах, не наблюдалось клинически значимых лекарственных взаимодействий между эмтрицитабином и индинавиром, либо ставудином, фамцикловиром и зидовудином. Также не наблюдалось клинически значимых лекарственных взаимодействий между тенофовира дизопроксила фумаратом и абакавиром, либо эфавиренцем, эмтрицитабином, индинавиром, лопинавиром/ритонавиром. метадоном, нсльфинавиром, пероральными контрацептивами, рибавирином, саквинавиром/ритонавиром.

Тенофовир в основном выводится из организма через почки, совместное применение тенофовира с препаратами, которые влияют на функцию почек или уменьшают/прекращают активную канальцевую секрецию, может увеличить концентрацию тенофовира в сыворотке крови и /или увеличить концентрацию совместно применяемых препаратов, выводимых через почки.

Варфарин

Совместное применение препарата Эффиент с производными кумарина, иными, чем варфарин, не изучалось. В связи с возможностью увеличения риска кровотечения, одновременное применение варфарина и прасугрела должно проводиться с особой осторожностью.

НПВП

Прием прасугрела на фоне постоянной терапии НПВП не исследовался. В связи с возможностью увеличения риска кровотечения, применение прасугрела на фоне постоянной терапии НПВП (включая ингибиторы ЦОГ-2) должно проводиться с особой осторожностью.

Другие виды сочетанного применения препаратов

Прасугрел можно одновременно применять с препаратами, которые метаболизируются изоферментами цитохрома Р450, включая статины, или с препаратами, являющимися индукторами или ингибиторами изоферментов цитохрома Р450.

Прасугрел также можно одновременно применять с АСК, гепарином, дигоксином и препаратами, повышающими рН желудочного сока, включая ингибиторы протонной помпы, и блокаторами гистаминовых H₂-рецепторов. Несмотря на то, что специфическое взаимодействие не изучалось, в клиническом исследовании препарат Эффиент назначался совместно с низкомолекулярным гепарином, бивалирудином и ингибиторами гликопротеина IIb/IIIa (нет доступной информации о типе применявшихся ингибиторов гликопротеина IIb/IIIa) без признаков клинически значимого нежелательного взаимодействия.

Ацетилсалициловая кислота

Эффиент следует принимать совместно с ацетилсалициловой кислотой. Хотя при фармакодинамическом взаимодействии с АСК возможен повышенный риск кровотечения, эффективность и безопасность прасугрела продемонстрирована у пациентов, принимавших прасугрел совместно с АСК.

Гепарин

Однократное в/в введение болюсной дозы нефракционированного гепарина (100 ЕД/кг) существенно не изменяет прасугрел-опосредованного ингибирования агрегации тромбоцитов. Точно так же прасугрел существенно не изменяет влияние гепарина на коагуляцию. Таким образом, оба лекарственных средства можно применять совместно. Повышенный риск развития кровотечения возможен при одновременном применении лекарственного препарата Эффиент с гепарином.

Статины

Аторвастин (80 мг/сут) не изменят фармакокинетику прасугрела и его ингибирование агрегации тромбоцитов. Поэтому можно предположить, что статины, которые являются субстратами CYP3A, не окажут влияния на фармакокинетику прасугрела или его ингибирование агрегации тромбоцитов.

Лекарственные средства, повышающие рН желудочного сока

Ежедневное совместное применение ранитидина (блокатора гистаминовых Н₂-рецепторов) или лансопразола (ингибитора протонного насоса) не изменяло AUC активного метаболита прасугрела и T_max, но снижало C_max на 14% на 29% соответственно. В клиническом исследовании лекарственный препарат Эффиент назначался безотносительно совместного применения ингибитора протонной помпы или блокатора гистаминовых Н₂-рецепторов. Назначение нагрузочной дозы 60 мг прасугрела без совместного использования ингибиторов протонной помпы может обеспечить наиболее быстрое начало действия препарата.

Ингибиторы цитохрома CYP3A

Кетоконазол (400 мг/сут), который является избирательным и мощным ингибитором изоферментов CYP3A4 и CYP3A5, не затрагивал прасугрел-опосредованную блокировку агрегации тромбоцитов или AUC активного метаболита прасугрела и время достижения T_max, но снижал C_max на 34-46%. Таким образом, не ожидается значимого влияния ингибиторов CYP3A, таких как фунгициды класса азолов, ингибиторы протеазы ВИЧ, кларитромицин, телитромицин, верапамил, дилтиазем, индинавир, ципрофлоксацин и сок грейпфрута, на фармакокинетику активного метаболита прасугрела.

Индукторы цитохрома Р450

Рифампицин (600 мг/сут), мощный индуктор CYP3A и CYP2В6, и индуктор CYP2С9, CYP2С19 и CYP2С8, существенно не изменяет фармакокинетику прасугрела. Таким образом, не ожидается существенного влияния таких известных индукторов CYP3А как рифампицин, карбамазепин и других индукторов цитохрома Р450 на фармакокинетику активного метаболита прасугрела.

Морфин и другие опиоиды

Замедление и снижение экспозиции пероральных ингибиторов P2Y12, включая прасугрел и его активный метаболит, наблюдались у пациентов с острым коронарным синдромом, получавших морфин. Это взаимодействие может быть связано со снижением моторики ЖКТ и применимо и к другим опиоидам. Его клиническая значимость неизвестна, но имеющиеся данные указывают на возможность снижения эффективности прасугрела у пациентов, получающих совместно прасугрел и морфин. У пациентов с острым коронарным синдромом, которым необходимо введение морфина и для которых быстрое ингибирование P2Y12 представляется критичным, можно рассмотреть применение парентерального ингибитора P2Y12.

Влияние лекарственного препарата Эффиент на другие лекарственные препараты

Дигоксин. Прасугрел не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику дигоксина.

Лекарственные препараты, метаболизирующиеся изоферментом CYP2C9. Прасугрел не является ингибитором CYP2C9, также как он не влияет на фармакокинетику 8-варфарина. В связи с возможностью повышенного риска кровотечения, варфарин следует с осторожностью назначать одновременно с лекарственным препаратом Эффиент (см.раздел “Особые указания").

Лекарственные средства, метаболизирующиеся изоферментом CYP2B6. Прасугрел - слабый ингибитор изофермента CYP2B6. У здоровых субъектов прасугрел на 23% снижал экспозицию гидроксибупропиона - метаболита бупропиона, образованного изоферментом CYP2B6. Такой эффект может быть клинически выраженным только, когда прасугрел применяется совместно с препаратами, имеющими узкий терапевтический диапазон и метаболизирующимися исключительно изоферментом CYP2B6 (например, циклофосфамид или эфавиренз).

Клинические данные по применению препарата Трувада в дозах, превышающих терапевтические дозы, отсутствуют.

В случае передозировки пациент должен находиться под наблюдением врача для выявления признаков токсичности. При необходимости - проводить стандартную поддерживающую терапию. Гемодиализом выводится до 30% дозы эмтрицитабина и приблизительно 10% дозы тенофовира дизопроксила фумарата.

Симптомы: возможно увеличение времени кровотечения и связанные с этим осложнения.

Лечение: информации об обратимости фармакологического эффекта прасугрела нет, однако, если требуется срочное снижение времени кровотечения, может быть проведено переливание тромбоцитарной массы и/или других препаратов крови.