Трулисити и Фраксипарин

Препарат Трулисити показан у взрослых пациентов с сахарным диабетом 2 типа с целью улучшения гликемического контроля:

• в качестве монотерапии в случае, если диета и физические упражнения не обеспечивают необходимого гликемического контроля у пациентов, которым не показано применение метформина по причине непереносимости или наличия противопоказаний;
• в составе комбинированной терапии в сочетании с другими гипогликемическими препаратами, включая инсулин, если данные препараты вместе с диетой и физическими упражнениями не обеспечивают необходимого гликемического контроля.

• профилактика тромбоэмболических осложнений:
  • при хирургических и ортопедических вмешательствах;
  • у пациентов с высоким риском тромбообразования (при острой дыхательной недостаточности и/или респираторной инфекции, и/или сердечной недостаточности), находящихся на постельном режиме в связи с острой терапевтической патологией или госпитализированных в отделения реанимации или интенсивной терапии;
• лечение тромбоэмболии легочной артерии средней/тяжелой степени тяжести или проксимального тромбоза глубоких вен нижних конечностей;
• профилактика свертывания крови во время гемодиализа;
• лечение нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без зубца Q.

Препарат Трулисити следует вводить п/к в область живота, бедра или плеча. Препарат нельзя вводить в/в или в/м.

Препарат можно вводить в любое время суток вне зависимости от приема пиши.

Монотерапия

Рекомендуемая доза составляет 0.75 мг 1 раз в неделю.

Комбинированная терапия

Рекомендуемая доза составляет 1.5 мг 1 раз в неделю.

У пациентов в возрасте 75 лет и старше рекомендуемая начальная доза препарата составляет 0.75 мг 1 раз в неделю.

При добавлении дулаглутида к текущей терапии метформином и/или пиоглитазоном прием метформина и/или пиоглитазона можно продолжать в той же дозе. При добавлении дулаглутида к текущей терапии производными сульфонилмочевины или прандиальным инсулином может потребоваться снижение дозы производного сульфонилмочевины или прандиального инсулина для уменьшения риска развития гипогликемии.

Дополнительно контроля гликемии для коррекции дозы дулаглутида не требуется. Дополнительный контроль гликемии может потребоваться для коррекции дозы производных сульфонилмочевины или прандиального инсулина.

Пропуск дозы

Если доза препарата Трулисити была пропущена, ее следует ввести как можно скорее, если до введения следующей запланированной дозы осталось не менее 3 дней (72 ч). Если до введения следующей запланированной дозы остается менее 3 дней (72 ч), необходимо пропустить введение препарата и ввести следующую дозу в соответствии с графиком. В каждом случае пациенты могут возобновить обычный режим введения препарата 1 раз в неделю.

День введения препарата при необходимости можно изменить при условии, что последняя доза была введена не менее 3 дней (72 ч) назад.

Коррекции дозы у пациентов пожилого возраста (старше 65 лет) не требуется. Однако опыт терапии пациентов в возрасте >75 лет очень ограничен, у таких пациентов рекомендованная начальная доза препарата составляет 0.75 мг 1 раз в неделю.

У пациентов с нарушением функции почек легкой или средней степени тяжести коррекция дозы не требуется. Имеется очень ограниченный опыт применения дулаглутида у пациентов с тяжелым нарушением функции почек (расчетная скорость клубочковой фильтрации (СКФ) <30 мл/мин/1.73м²) или терминальной стадией почечной недостаточности, поэтому применение дулаглутида в данной популяции не рекомендовано.

У пациентов с нарушением функции печени коррекция дозы не требуется.

Безопасность и эффективность применения дулаглутида у детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлена. Данные отсутствуют.

Руководство по использованию шприц-ручки

Шприц-ручка для однократного применения препарата Трулисити (шприц-ручка) представляет собой одноразовое предзаполненное устройство для введения препарата, готовое к использованию. Каждая шприц-ручка содержит 1 еженедельную дозу препарата Трулисити (0.75 мг/0.5 мл или 1.5 мг/0.5 мг). Каждая шприц-ручка предназначена для введения только одной дозы.

Препарат Трулисити вводят 1 раз в неделю. Пациенту следует сделать пометку в календаре, чтобы не забыть о введении следующей дозы.

Когда пациент нажимает на зеленую кнопку введения препарата, шприц-ручка автоматически вводит иглу в кожу, вводит препарат и извлекает иглу после завершения инъекции.

Перед тем как приступить к использованию шприц-ручки необходимо:

• достать препарат из холодильника;
• проверить маркировку, чтобы убедиться, что взят правильный препарат, и что его срок годности не истек;
• осмотреть шприц-ручку (не следует использовать ее, если шприц-ручка повреждена или препарат мутный, изменил цвет или содержит частицы);
• вымыть руки.

Выбор места введения препарата

Следует помочь пациенту выбрать место для введения препарата, которое наилучшим образом ему подходит.

Препарат можно вводить в область живота или бедра. Другой человек может сделать инъекцию в область плеча.

Следует менять (чередовать) места введения препарата каждую неделю. Можно использовать один и тот же участок, но обязательно выбирать разные точки для инъекции.

Введение препарата

1. Снять колпачок.

Необходимо убедиться, что шприц-ручка заблокирована.

Снять и выбросить серый колпачок, закрывающий основание.

Не следует надевать колпачок обратно, это может повредить иглу. Не следует прикасаться к игле.

2. Расположить и разблокировать.

Плотно прижать прозрачное основание к поверхности кожи в месте инъекции.

Разблокировать, повернув фиксирующее кольцо.

3. Нажать и удерживать.

Нажать и удерживать зеленую кнопку введения препарата: послышится громкий щелчок.

Необходимо продолжать плотно прижимать прозрачное основание к коже, пока не послышится второй щелчок. Это произойдет, когда игла начнет втягиваться обратно, приблизительно через 5-10 сек.

Убрать шприц-ручку с кожи.

Инъекция завершена, когда станет видна серая часть механизма.

Хранение и обращение

В шприц-ручке имеются стеклянные детали. Следует обращаться с устройством аккуратно. Если пациент уронит его на твердую поверхность, не следует пользоваться шприц-ручкой. Необходимо использовать для инъекции новую шприц-ручку.

Следует хранить шприц-ручку в холодильнике.

Если после приобретения в аптеке хранение в холодильнике невозможно, следует хранить шприц-ручку при температуре не выше 30°С не более 14 дней.

Не замораживать шприц-ручку. Если шприц-ручка была заморожена, не следует ее использовать.

Шприц-ручку следует хранить в оригинальной картонной упаковке для защиты от света, в недоступном для детей месте.

Утилизация шприц-ручки

Шприц-ручку необходимо утилизировать в контейнере для острых предметов или как рекомендовано лечащим врачом.

Не подвергать повторной переработке заполненный контейнер для острых предметов.

Пациента следует проинформировать о возможных способах утилизации препаратов, которые он больше не использует.

Другая информация

Если у пациента имеются нарушения зрения, ему не следует использовать шприц-ручку для однократного применения препарата Трулисити без помощи специально обученного ее использованию лица.

Надропарин следует вводить п/к или в/в болюсно.

Лечение нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без зубца Q: первое введение - в/в.

Гемодиализ: введение в артериальную линию экстракорпорального контура гемодиализа. Не вводить в/м.

Профилактика тромбоэмболических осложнений

При общехирургических вмешательствах

Рекомендуемая доза Фраксипарина составляет 0.3 мл (2850 анти-Ха ME) п/к за 2-4 ч до операции. Затем препарат вводят 1 раз/сут в течение всего периода риска тромбообразования (но не менее 7 дней) и до перевода пациента на амбулаторный режим.

При ортопедических вмешательствах

Фраксипарин назначают п/к из расчета 38 анти-Ха МЕ/кг веса, доза зависит от массы тела пациента (указана в таблице 1 ниже) и может быть увеличена до 50% на 4-й послеоперационный день. Начальная доза назначается за 12 ч до операции, 2-я доза - через 12 ч после завершения операции. Далее Фраксипарин продолжают применять 1 раз/сут в течение всего периода риска тромбообразования до перевода пациента на амбулаторный режим. Минимальный срок терапии составляет 10 дней.

Таблица 1. Дозирование Фраксипарина при профилактике тромбоэмболических осложнений при ортопедических вмешательствах

У пациентов с высоким риском тромбообразования (при острой дыхательной недостаточности и/или респираторной инфекции, и/или сердечной недостаточности), находящихся на постельном режиме в связи с острой терапевтической патологией или госпитализированных в отделения реанимации или интенсивной терапии

Фраксипарин назначают п/к 1 раз/сут. Доза зависит от массы тела пациента и указана в таблице 2 ниже. Фраксипарин применяют в течение всего периода риска тромбообразования.

Таблица 2. Дозирование Фраксипарина при профилактике тромбоэмболических осложнений у пациентов с высоким риском тромбообразования

Для пожилых пациентов целесообразно снижение дозы до 0.3 мл (2 850 анти-Ха ME).

Лечение тромбоэмболии легочной артерии средней/тяжелой степени тяжести или проксимального тромбоза глубоких вен нижних конечностей

При отсутствии противопоказаний необходимо как можно раньше начать терапию пероральными антикоагулянтами. При лечении тромбоэмболии терапия Фраксипарином должна продолжаться до тех пор, пока не будут достигнуты целевые показатели МНО.

Фраксипарин назначают п/к 2 раза/сут (каждые 12 ч) в течение 10 дней. Доза зависит от массы тела пациента и указана в таблице 3 ниже (из расчета 86 анти-Ха МЕ/кг массы тела).

Таблица 3. Дозирование Фраксипарина при лечении тромбоэмболии легочной артерии средней/тяжелой степени тяжести или проксимального тромбоза глубоких вен нижних конечностей

Профилактика свертывания крови в системе экстракорпорального кровообращения при гемодиализе

Доза Фраксипарина должна быть установлена для каждого пациента индивидуально с учетом технических условий проведения диализа.

Фраксипарин вводится однократно в артериальную линию петли диализа в начале каждого сеанса. Для пациентов, не имеющих повышенного риска развития кровотечения, рекомендуются начальные дозы, достаточные для проведения 4-часового сеанса диализа в зависимости от массы тела (см. таблицу 4).

Таблица 4. Начальные дозы Фраксипарина при профилактике свертывания крови в системе экстракорпорального кровообращения при гемодиализе

У пациентов с повышенным риском кровотечения рекомендовано применять половинную дозу препарата для проведения диализа.

В случае, если сеанс диализа продолжается дольше 4 ч, Фраксипарин может быть введен дополнительно в меньших дозах. При проведении последующих сеансов диализа доза должна подбираться индивидуально в зависимости от наблюдаемых эффектов. Следует наблюдать за пациентом в течение процедуры диализа в связи с возможным возникновением кровотечений или признаков тромбообразования в системе для диализа.

Лечение нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без зубца Q

Фраксипарин назначают п/к 2 раза/сут (каждые 12 ч). Продолжительность лечения обычно составляет 6 дней. В клинических исследованиях пациентам с нестабильной стенокардией/инфарктом миокарда без зубца Q Фраксипарин назначался в комбинации с ацетилсалициловой кислотой в дозе 325 мг/сут.

Начальная доза применяется как однократная в/в болюсная инъекция, последующие дозы вводятся п/к. Дозы зависит от массы тела пациента и указаны в таблице 5 ниже из расчета 86 анти-Ха МЕ/кг массы тела.

Таблица 5. Дозирование Фраксипарина при лечении нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без зубца Q

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

Профилактика тромбоэмболических осложнений при общехирургических вмешательствах, профилактика свертывания крови во время гемодиализа и лечение нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без зубца Q

У пациентов пожилого возраста коррекция доз не требуется, за исключением пациентов с почечной недостаточностью. До начала лечения Фраксипарином рекомендуется провести оценку функции почек.

Профилактика тромбоэмболических осложнений у пациентов с высоким риском тромбообразования (при острой дыхательной недостаточности и/или респираторной инфекции, и/или сердечной недостаточности), находящихся на постельном режиме или госпитализированных в отделения реанимации или интенсивной терапии

У пациентов пожилого возраста может потребоваться снижение дозы до 0.3 мл (2850 анти-Ха ME).

Почечная недостаточность

Профилактика тромбоэмболии

У пациентов с легкой степенью почечной недостаточности (КК ≥50 мл/мин) снижение дозы не требуется.

У пациентов с умеренной и тяжелой почечной недостаточностью наблюдается снижение экскреции надропарина, что приводит к повышенному риску возникновения тромбоэмболии и кровотечений.

Если, учитывая индивидуальные факторы риска развития кровотечений и тромбоэмболии у пациентов с умеренной почечной недостаточностью (КК ≥30 мл/мин и менее 50 мл/мин), лечащий врач принимает решение о снижении дозы, доза должна быть снижена на 25-33%.

Доза Фраксипарина должна быть снижена на 25-33% у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (КК менее 30 мл/мин).

Лечение тромбоэмболии, нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без зубца Q

У пациентов с легкой почечной недостаточностью (КК ≥50 мл/мин) снижение дозы не требуется.

У пациентов с умеренной и тяжелой почечной недостаточностью наблюдается снижение экскреции надропарина, что приводит к повышенному риску развития тромбоэмболии и кровотечений.

Если, учитывая индивидуальные факторы риска кровотечений и тромбоэмболии у пациентов с умеренной почечной недостаточностью (КК ≥30 мл/мин и менее 50 мл/мин), лечащий врач принимает решение о снижении дозы, доза должна быть снижена на 25-33%. Фраксипарин противопоказан пациентам с тяжелой почечной недостаточностью.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Не проводилось специальных исследований для данной группы пациентов.

Общие указания

Особое внимание следует уделять конкретным инструкциям по применению для каждого лекарственного препарата, относящегося к классу низкомолекулярных гепаринов, т.к. для них могут быть использованы различные единицы дозирования (ME или мг). Именно поэтому при длительном лечении недопустимо чередование надропарина с другими НМГ. Необходимо обращать внимание на то, какой именно препарат используется - Фраксипарин или Фраксипарин Форте, т.к. это также влияет на режим дозирования.

Градуированные шприцы предназначены для подбора дозы в зависимости от массы тела пациента.

Фраксипарин не предназначен для в/м введения.

При лечении Фраксипарином должен проводиться клинический мониторинг измерения количества тромбоцитов (см. раздел "Особые указания").

Необходимо следовать рекомендациям относительно времени дозирования Фраксипарина, если пациенту проводится спинальная/эпидуральная анестезия или люмбальная пункция (см. раздел "Особые указания").

Инструкция по самостоятельному выполнению инъекции препарата Фраксипарин

Подготовка к инъекции и техника п/к введения

1. Тщательно вымыть руки с водой и мылом и высушить полотенцем.
2. Извлечь предварительно заполненный шприц из пачки и проверить, что:

• срок годности препарата не истек;
• шприц не был вскрыт и не поврежден.

1. Принять положение сидя или лежа.

Выбрать место в нижней части живота, исключая область примерно 5 см вокруг пупка. Предпочтительно вводить препарат в правую и левую стороны передней брюшной стенки поочередно. Это поможет уменьшить дискомфорт в месте инъекции. Если введение в нижнюю часть живота невозможно, пациенту следует обратиться за советом к лечащему врачу или медицинской сестре.

1. Обработать место инъекции тампоном, смоченным спиртом.
2. Снять защитный колпачок, сначала прокрутив, а затем потянув его по прямой линии от защитного корпуса. Выбросить защитный колпачок.

Если объем раствора в шприце больше, чем необходимо для инъекции, необходимо удалить избыток раствора перед проведением инъекции.

• шприц следует держать иглой вниз;
• осторожно надавливайте на поршень до тех пор, пока нижняя часть поршня не окажется на линии объема, назначенного врачом;
• излишки раствора необходимо выбросить;
• теперь шприц готов к использованию.

Не следует прикасаться к игле после снятия колпачка и не допускать контакта иглы с любыми поверхностями.

В шприце можно заметить пузырьки воздуха. Не следует пытаться удалить пузырьки воздуха перед инъекцией - это может привести к потере части препарата.

1. Аккуратно зажать кожу для формирования складки. Кожную складку необходимо удерживать большим и указательным пальцами до окончания введения препарата.
2. Следует держать шприц крепко. Иглу следует вводить перпендикулярно, а не под углом, на всю длину в зажатую складку кожи.
3. Ввести все содержимое шприца нажатием на поршень. Затем аккуратно удалить иглу и прижать место инъекции тампоном, смоченным спиртом. Не следует растирать место введения препарата после инъекции.
4. После выполнения инъекции на использованный шприц устанавливается система защиты: удерживая использованный шприц в одной руке за защитный корпус, другой рукой потянуть за держатель для высвобождения защелки и сдвигания корпуса для защиты иглы до слышимого щелчка, обозначающего фиксацию защитного корпуса.

Использованный шприц следует утилизировать в соответствии с обычной процедурой утилизации медицинских отходов.

При применении препарата необходимо строго придерживаться рекомендаций, представленных в инструкции, а также указаний врача. При возникновении вопросов пациенту следует обратиться к врачу.

• гиперчувствительность к активному или любому из вспомогательных веществ, входящих в состав препарата;
• сахарный диабет 1 типа;
• диабетический кетоацидоз;
• тяжелые нарушения функции почек;
• хроническая сердечная недостаточность;
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• тяжелые заболевания ЖКТ, в т.ч. тяжелый парез желудка;
• острый панкреатит;
• детский и подростковый возраст до 18 лет.

С осторожностью: у пациентов, принимающих пероральные препараты, которые требуют быстрого всасывания из ЖКТ; у пациентов в возрасте 75 лет и старше.

• наличие в анамнезе тяжелой гепарин-индуцированной тромбоцитопении (ГИТ) II типа, вызванной применением нефракционированного или низкомолекулярного гепарина, или любой тромбоцитопении, вызванной применением надропарина;
• тромбоцитопения в сочетании с положительным тестом на антитромбоцитарные антитела in vitro в присутствии надропарина кальция;
• признаки кровотечения или повышенный риск кровотечения, связанный с нарушением гемостаза (за исключением ДВС-синдрома, не вызванного гепарином);
• органические поражения органов со склонностью к кровоточивости (например, острая язва желудка или двенадцатиперстной кишки);
• внутричерепное кровоизлияние;
• острый инфекционный эндокардит;
• тяжелая почечная недостаточность (КК <30 мл/мин) у пациентов, получающих Фраксипарин для лечения тромбоэмболии и венозных тромбозов, нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без зубца Q;
• травмы или оперативные вмешательства на головном и спинном мозге или на глазах;
• местная и регионарная анестезия при плановой хирургии у пациентов, получающих Фраксипарин с целью лечения тромбоэмболии легочной артерии, тромбоза глубоких вен, нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без зубца Q;
• повышенная чувствительность к надропарину или любому другому компоненту препарата.

С осторожностью:

• печеночная недостаточность;
• почечная недостаточность;
• тяжелая артериальная гипертензия;
• пептические язвы в анамнезе или другие заболевания с повышенным риском кровотечения;
• хориоретинальные сосудистые заболевания;
• послеоперационный период после операций на головном и спинном мозге или на глазах;
• при превышении рекомендуемой продолжительности лечения (10 дней);
• несоблюдение рекомендуемых условий лечения (в особенности продолжительности и установления дозы на основе массы тела для курсового применения);
• в комбинации с препаратами, усиливающими риск кровотечения, такими, как ацетилсалициловая кислота и другие салицилаты, НПВП, антиагреганты;
• пожилой возраст;
• пациенты с массой тела менее 40 кг;
• проведение спинальной или эпидуральной анестезии (риск развития гематомы), спинномозговая пункция (в т.ч. недавно перенесенная);
• при длительном применении низкомолекулярных гепаринов в высоких дозах нельзя исключать риск развития остеопороза, особенно у пациентов с повышенным риском развития остеопороза.

Обзор профиля безопасности

В ходе проведенных клинических исследований II и III фазы 4006 пациентов получали дулаглутид в виде монотерапии или в сочетании с другими гипогликемическими препаратами. Наиболее частыми нежелательными реакциями в клинических исследованиях были реакции со стороны ЖКТ, включая тошноту, рвоту и диарею. В целом, данные реакции были легкими или умеренными и временными по характеру.

Приведенные ниже нежелательные реакции были выявлены в ходе оценки результатов клинических исследований II и III фазы: они указаны в таблице в соответствии с поражением органов и систем органов в порядке уменьшения частоты: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100-<1/10); нечасто: (≥1/1000-<1/100); редко (≥1/10 000-<1/1000); очень редко (<1/10 000). Внутри каждой категории нежелательные реакции представлены в порядке уменьшения частоты.

Таблица: Частота нежелательных реакций при применении дулаглутида

* Документированная симптоматическая гипогликемия и концентрация глюкозы крови ≤3.9 ммоль/л.
¹ Только для дулаглутида в дозе 1.5 мг. Частота нежелательных реакций для дулаглутида в дозе 0.75 мг соответствует более низкой категории.

Описание отдельных нежелательных реакций

Гипогликемия

При применении дулаглутида в дозах 0.75 мг или 1.5 мг 1 раз в неделю в виде монотерапни или в сочетании с метформином или метформином и пиоглитазоном частота документированной симптоматической гипогликемии составляла от 5.9% до 10.9% или от 0.14 до 0.62 явлений/пациент/год, случаев тяжелой гипогликемии не отмечалось.

При применении дулаглутида в дозах 0.75 мг или 1.5 мг 1 раз в неделю в сочетании с производными сульфонилмочевины (плюс метформин) частота документированной симптоматической гипогликемии составляла 39.0% и 40.3% или 1.67 и 1.67 явлений/пациент/год соответственно. Частота явлений тяжелой гипогликемии составляла 0% и 0.7% или 0.00 и 0.01 явлений/пациент/год соответственно.

При применении дулаглутида в дозах 0.75 мг или 1.5 мг 1 раз в неделю в сочетании с прандиальным инсулином частота гипогликемии составляла 85.3% и 80.0% или 35.66 и 31.06 явлений/пациент/год соответственно. Частота явлений тяжелой гипогликемии составляла 2.4% и 3.4% или 0.05 и 0.06 явлений/пациент/год соответственно.

Нежелательные реакции со стороны ЖКТ

Совокупная отчетность о явлениях со стороны ЖКТ в течение периода до 104 недель при применении дулаглутида в дозах 0.75 мг или 1.5 мг 1 раз в неделю соответственно, включали тошноту (12.9% и 21.2%), диарею (10.7% и 13.7%) и рвоту (6.9% и 11.5%). Обычно они имели легкую или умеренную степень тяжести, их максимальная частота отмечалась в течение первых 2 недель терапии и быстро снижалась в течение следующих 4 недель, после чего частота оставалась относительно постоянной.

В клинико-фармакологических исследованиях, которые проводились с участием пациентов с сахарным диабетом 2 типа и продолжались до 6 недель, большинство явлений со стороны ЖКТ отмечались в течение первых 2-3 дней после приема первой дозы, их частота снижалась при применении следующих доз.

Острый панкреатит

Частота острого панкреатита в клинических исследованиях II и III фазы составила 0.07% при применении дулаглутида по сравнению с 0.14% при применении плацебо и 0.19% при применении препаратов сравнения, при дополнительной базовой гипогликемической терапии или без нее.

Ферменты поджелудочной железы

Применение дулаглутида связано со средним увеличением активности ферментов поджелудочной железы (липазы и/или панкреатической амилазы) на 11-21% по сравнению с исходными показателями. В отсутствие других признаков и симптомов острого панкреатита повышение активности ферментов поджелудочной железы не является прогностическим фактором для развития острого панкреатита.

Увеличение частоты сердечных сокращений (ЧСС)

При применении дулаглутида в дозах 0.75 мг или 1.5 мг 1 раз в неделю наблюдалось небольшое среднее увеличение ЧСС на 2-4 удара в минуту (уд./мин) и частоты синусовой тахикардии на 1.3% и 1.4% соответственно, которая сопровождалась увеличением по сравнению с исходным показателем на ≥15 уд./мин.

AV-блокада I степени/увеличение интервала PR

При применении дулаглутида в дозах 0.75 мг или 1.5 мг 1 раз в неделю наблюдалось небольшое среднее увеличение интервала PR на 2-3 мс, по сравнению с исходным показателем, и частоты AV-блокады I степени на 1.5% и 2.4% соответственно.

Иммуногенность

В ходе клинических исследований применение дулаглутида сопровождалось выявлением появившихся в ходе терапии антител к дулаглутиду с частотой 1.6%, что указывает на то, что структурные изменения в ГПП-1 и модифицированные участки IgG4 в молекуле дулаглутида наряду с высокой гомологичностью нативному ГПП-1 и нативному IgG4 минимизируют риск развития иммунного ответа при терапии дулаглутидом. Пациенты, у которых вырабатывались антитела к дулаглутиду, обычно имели низкий титр антител; тем не менее, несмотря на небольшое число пациентов, у которых формировались антитела к дулаглутиду, оценка результатов клинических исследований III фазы не выявила явного влияния антител к дулаглутиду на изменение показателя HbAlc.

Гиперчувствительность

В клинических исследованиях II и III фазы явления системной гиперчувствительности (тяжелая крапивница, обширные высыпания, отек лица, отек губ) наблюдались у 0.5% пациентов, которые получали дулаглутид. Ни у одного пациента с системной гиперчувствительностью не вырабатывались антитела к дулаглутиду.

Реакции в месте введения

Реакции в месте введения наблюдались у 1.9% пациентов, получавших дулаглутид. Потенциально иммуноопосредованные нежелательные явления в месте инъекции (например, сыпь, эритема) отмечались у 0.7% пациентов и обычно были легкими.

Досрочное прекращение участия в клинических исследованиях по причине нежелательного явления

В ходе исследований продолжительностью 26 недель частота досрочного прекращения участия по причине нежелательных явлений составляла 2.6% (0.75 мг 1 раз в неделю) и 6.1% (1.5 мг 1 раз в неделю) при применении дулаглутида по сравнению с 3.7% при применении плацебо. На всем протяжении исследования (до 104 недель) частота досрочного прекращения участия по причине нежелательных явлений при применении дулаглутида составляла 5.1% (0.75 мг 1 раз в неделю) и 8.4% (1.5 мг 1 раз в неделю). Наиболее частыми нежелательными реакциями, которые вели к досрочному прекращению участия в группах применения дулаглутида в дозах 0.75 мг или 1.5 мг 1 раз в неделю, были тошнота (1.0% и 1.9%), диарея (0.5 % и 6%) и рвота (0.4% и 0.6%), в основном такие реакции отмечались в течение первых 4-6 недель терапии.

Классификация нежелательных реакций в зависимости от частоты встречаемости: очень часто (>1/10), часто (>1/100, <1/10), нечасто (>1/1000, <1/100), редко (>1/10000, <1/1000), очень редко (<1/10000).

Со стороны крови и лимфатической системы: очень часто - кровотечение¹; редко - тромбоцитопения, включая гепарин-индуцированную тромбоцитопению, тромбоцитоз; очень редко - эозинофилия, обратимая после прекращения лечения.

Со стороны иммунной системы: очень редко - реакции гиперчувствительности (включая ангионевротический отек и кожные реакции, бронхоспазм), анафилактоидные реакции.

Со стороны обмена веществ: очень редко - обратимая гиперкалиемия, связанная с гипоальдостеронизмом, индуцированная гепарином или его производными у пациентов из группы риска.

Со стороны половых органов: очень редко - приапизм.

Со стороны кожи и подкожных тканей: редко - кожная сыпь, крапивница, эритема, кожный зуд.

Лабораторные и инструментальные данные: часто - повышение активности печеночных трансаминаз, как правило, транзиторное.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто - гематомы в месте инъекции²; часто - реакции в месте инъекции; редко - кальциноз в месте инъекции³; очень редко - некроз в месте инъекции.

¹. Геморрагические проявления чаще всего выявлялись у пациентов с другими факторами риска (см. разделы "Противопоказания" и "Лекарственное взаимодействие").

². В некоторых случаях происходит образование твердых узелков, не связанных с инкапсулированием гепарина. Эти узелки обычно исчезают через несколько дней после появления.

³. Кальциноз чаще встречается у пациентов с нарушением фосфорно-кальциевого обмена, например, у пациентов с хронической почечной недостаточностью.

Механизм действия

Дулаглутид является агонистом рецепторов глюкагоноподобного пептида 1 (ГПП-1) длительного действия. Его молекула состоит из двух идентичных цепей, связанных дисульфидными связями, каждая из которых содержит аналог модифицированного человеческого ГПП-1, ковалентно связанный с фрагментом тяжелой цепи (Fc) модифицированного человеческого иммуноглобулина G4 (IgG4) с помощью небольшой полипептидной цепи. Часть дулаглутида, которая является аналогом ГПП-1, приблизительно на 90% гомологична нативному человеческому ГПП-1. Период полувыведения (Т_1/2) нативного человеческого ГПП-1 вследствие расщепления дипептидилпептидазой-4 (ДПП-4) и почечного клиренса составляет 1.5-2 мин. В отличие от нативного ГПП-1 дулаглутид резистентен к расщеплению ДПП-4 и имеет большой размер, что замедляет абсорбцию и снижает почечный клиренс. Такие особенности строения обеспечивают растворимую форму и Т_1/2 продолжительностью 4.7 дней, благодаря чему препарат подходит для п/к введения 1 раз в неделю. Кроме того, молекула дулаглутида была создана с целью снижения иммунного ответа, опосредованного Fc-рецептором, и снижения иммуногенного потенциала.

Гипогликемический эффект дулаглутида обусловлен несколькими механизмами действия ГПП-1. При повышенной концентрации глюкозы дулаглутид увеличивает содержание внутриклеточного циклического аденозинмонофосфата (цАМФ) в β-клетках поджелудочной железы, что приводит к увеличению секреции инсулина. Дулаглутид подавляет избыточную секрецию глюкагона у пациентов с сахарным диабетом 2 типа, что приводит к снижению выброса глюкозы печенью. Кроме того, дулаглутид замедляет скорость опорожнения желудка.

Фармакодинамика

У пациентов с сахарным диабетом 2 типа, начиная уже с первого введения, дулаглутид улучшает контроль гликемии за счет устойчивого снижения концентрации глюкозы крови натощак, перед едой и после приема пищи, которое поддерживается в течение недели до введения следующей дозы.

Фармакодинамическое исследование дулаглутида показало, что у пациентов с сахарным диабетом 2 типа наблюдалось восстановление первой фазы секреции инсулина до значения, наблюдаемого у здоровых лиц, получавших плацебо, и улучшение второй фазы секреции инсулина в ответ на в/в болюсное введение глюкозы. В том же исследовании было также показано, что при однократном введении дулаглутида в дозе 1.5 мг увеличивалась максимальная секреция инсулина β-клетками поджелудочной железы и улучшалась функция β-клеток у пациентов с сахарным диабетом 2 типа по сравнению с плацебо.

Фармакокинетический профиль и соответствующий фармакодинамический профиль дулаглутида позволяет вводить препарат 1 раз в неделю.

Клиническая эффективность и безопасность

Контроль гликемии

Безопасность и эффективность дулаглутида оценивали в ходе 6 рандомизированных контролируемых исследований III фазы, в которых приняли участие 5171 пациент с сахарным диабетом 2 типа. Из них 958 были в возрасте старше 65 лет, из которых 93 были в возрасте старше 75 лет. Данные исследования включали 3136 пациентов, которые получали дулаглутид, из них 1719 получали дулаглутид в дозе 1.5 мг 1 раз в неделю, а 1417 получали дулаглутид в дозе 0.75 мг 1 раз в неделю. Во всех исследованиях дулаглутид обеспечивал клинически значимое улучшение контроля гликемии, который оценивали по гликированному гемоглобину (HbA1c).

Монотерапия

Применение дулаглутида в монотерапии изучали в ходе клинического исследования с активным контролем продолжительностью 52 недели в сравнении с метформином. Эффективность дулаглутида при применении в дозах 1.5 мг или 0.75 мг 1 раз в неделю превосходила эффективность метформина в дозе 1500-2000 мг/сут в отношении снижения HbA1c, и значимо большее число пациентов достигло целевого показателя HbA1c <7.0% и <6.5% при применении дулаглутида в дозах 1.5 мг или 0.75 мг 1 раз в неделю, чем при применении метформина через 26 недель.

Частота документированных случаев симптоматической гипогликемии при применении дулаглутида в дозах 1.5 мг или 0.75 мг 1 раз в неделю и при применении метформина составила 0.62; 0.15 и 0.09 эпизодов/пациент/год соответственно. Случаев тяжелой гипогликемии при применении дулаглутида не наблюдалось.

Терапия в комбинации с метформином

Безопасность и эффективность дулаглутида оценивали в плацебо-контролируемом и активно-контролируемом клиническом исследовании (ситаглиптин 100 мг/сут) продолжительностью 104 недели, в котором все препараты применяли в комбинации с метформином. Применение дулаглутида в дозах 1.5 мг или 0.75 мг 1 раз в неделю через 52 недели приводило к большему снижению HbA1c по сравнению с применением ситаглиптина, при этом значимо большее число пациентов при применении дулаглутида достигло целевого показателя HbA1c <7.0% и <6.5%. Данные эффекты сохранялись до конца исследования (104 недели).

Частота документированной симптоматической гипогликемии при применении дулаглутида в дозах 1.5 мг или 0.75 мг 1 раз в неделю и при применении ситаглиптина составила 0.19; 0.18 и 0.17 эпизодов/пациент/год соответственно. Случаев тяжелой гипогликемии при применении дулаглутида не наблюдалось.

Безопасность и эффективность дулаглутида также оценивали в ходе активно-контролируемого исследования в сравнении с применением лираглутида в дозе 1.8 мг/сут (начальная доза 0.6 мг/сут; после 1 недели дозу повышали до 1.2 мг/сут, а затем на 2 неделе - до 1.8 мг/сут) продолжительностью 26 недель; оба препарата применяли в сочетании с метформином. Применение дулаглутида в дозе 1.5 мг 1 раз в неделю приводило к сопоставимому снижению HbA1c и числу пациентов, достигавших целевого показателя HbA1c <7.0% и <6.5%, по сравнению с терапией лираглутидом.

Частота документированной симптоматической гипогликемии при применении дулаглутида в дозе 1.5 мг 1 раз в неделю составила 0.12 эпизодов/пациент/год, а при применении лираглутида - 0.29 эпизодов/пациент/год. Случаев тяжелой гипогликемии не наблюдалось.

Терапия в комбинации с метформином и производными сульфонилмочевины

В исследовании с активным контролем продолжительностью 78 недель дулаглутид сравнивали с инсулином гларгин, оба препарата применялись в сочетании с метформином и производными сульфонилмочевины. Через 52 недели применение дулаглутида в дозе 1.5 мг 1 раз в неделю привело к достоверно большему снижению HbA1c по сравнению с применением инсулина гларгин, которое сохранялось и через 78 недель; тогда как снижение HbA1c при применении дулаглутида в дозе 0.75 мг 1 раз в неделю было сопоставимым со снижением HbA1c при применении инсулина гларгин. В группе применения дулаглутида в дозе 1.5 мг достоверно большее число пациентов достигло целевого HbA1c <7.0% или <6.5% через 52 и через 78 недель по сравнению с группой применения инсулина гларгин.

Частота документированных случаев симптоматической гипогликемии при применении дулаглутида в дозах 1.5 мг или 0.75 мг 1 раз в неделю и при применении инсулина гларгин, составила 1.67; 1.67 и 3.02 эпизодов/пациент/год соответственно. При применении дулаглутида в дозе 1.5 мг 1 раз в неделю и при применении инсулина гларгин наблюдалось одинаковое количество случаев тяжелой гипогликемии (по 2 случая).

Терапия в комбинации с метформином и пиоглитазоном

В плацебо-контролируемых исследованиях и исследованиях с активным контролем (доза эксенатида составляла 5 мкг 2 раза/сут в течение первых 4 недель и 10 мкг 2 раза/сут далее), при применении обоих препаратов в сочетании с метформином и пиоглитазоном при введении дулаглутида в дозах 1.5 мг или 0.75 мг 1 раз в неделю продемонстрировано достоверно более значимое снижение HbA1c по сравнению с плацебо и эксенатидом, которое сопровождалось значимо большим числом пациентов, достигавших целевого показателя HbA1c <7.0% или <6.5%.

Частота документированных случаев симптоматической гипогликемии при применении дулаглутида в дозах 1.5 мг или 0.75 мг 1 раз в неделю и при применении эксенатида 2 раза/сут составила 0.19; 0.14 и 0.75 эпизодов/пациент/год соответственно. При применении дулаглутида не наблюдалось случаев тяжелой гипогликемии, при применении эксенатида было отмечено 2 случая тяжелой гипогликемии.

Терапия в комбинации с инсулином, с метформином или без метформина

В клиническом исследовании пациенты, которые получали инсулин 1 или 2 раза/сут до начала исследования, прекращали прежний режим терапии и были рандомизированы в группы применения дулаглутида 1 раз в неделю или инсулина гларгин 1 раз/сут; оба режима терапии проводились в сочетании с прандиальным инсулином лизпро, вводимым 3 раза/сут в комбинации с метформином или без метформина. Через 26 недель эффективность дулаглутида при применении в дозах 1.5 мг или 0.75 мг 1 раз в неделю превосходила эффективность инсулина гларгин в отношении снижения HbA1c, такой же эффект сохранялся и к 52 неделе исследования. Среднее изменение HbA1c для групп применения дулаглутида в дозе 1.5 мг или 0.75 мг 1 раз в неделю и группы применения инсулина гларгин 1 раз/сут составило: -1.64% [р<0.025], -1.59% [р<0.025] и -1.41% соответственно, через 26 недель; -1.48% [р<0.025], -1.42% [р<0.025] и -1.23% соответственно, через 52 недели. Большее число пациентов при применении дулаглутида достигало целевого показателя HbA1c <7.0% или <6.5% через 26 недель и <7.0% через 52 недели, чем при применении инсулина гларгин.

Частота документированных случаев симптоматической гипогликемии при применении дулаглутида в дозах 1.5 мг или 0.75 мг 1 раз в неделю и при применении инсулина гларгин, составила 31.06: 35.66 и 40.95 эпизодов/пациент/год соответственно. 10 пациентов сообщили о тяжелой гипогликемии при применении дулаглутида в дозе 1.5 мг 1 раз в неделю, 7 пациентов - при применении дулаглутида в дозе 0.75 мг 1 раз в неделю, и 15 пациентов - при применении инсулина гларгин.

Концентрация глюкозы крови натощак

Применение дулаглутида приводило к достоверно большему снижению концентрации глюкозы крови натощак по сравнению с исходным значением. Основной эффект в отношении концентрации глюкозы крови натощак наблюдался через 2 недели. Улучшение концентрации глюкозы крови натощак сохранялось на протяжении самого длительного периода исследования -104 недели.

Концентрация глюкозы крови после еды (постпрандиальная гликемия)

Применение дулаглутида приводило к значимому снижению средней постпрандиальной гликемии по сравнению с исходной (изменение гликемии от исходного значения до первичной временной точки составило от -1.95 ммоль/л до -4.23 ммоль/л).

Функция β-клеток поджелудочной железы

Результаты клинических исследований показали улучшение функции β-клеток поджелудочной железы при применении дулаглутида, определенное с помощью гомеостатической модели оценки (НОМА2-%В). Эффект в отношении функции β- клеток сохранялся в течение самого длительного периода исследования - 104 недели.

Масса тела

При применении дулаглутида в дозе 1,5 мг 1 раз в неделю отмечалось устойчивое снижение массы тела на протяжении исследования (изменение среднего значения от исходного значения до финальной временной точки составило от - 0.35 кг до -2.90 кг). Изменение массы тела при применении дулаглутида в дозе 0.75 мг 1 раз в неделю варьировало от 0.86 кг до -2.63 кг. Снижение массы тела наблюдалось у пациентов, которые получали дулаглутид, независимо от появления тошноты, хотя численно снижение было больше в группе пациентов, у которых наблюдалась тошнота.

Результаты, основанные на опросе пациентов

Дулаглутид значительно улучшал общий показатель удовлетворенности терапией по сравнению с терапией эксенатидом 2 раза/сут. Кроме того, выявленная частота гипергликемии и гипогликемии при применении дулаглутида была значимо ниже, чем при применении эксенатида 2 раза/сут.

Артериальное давление (АД)

Влияние дулаглутида на АД оценивали в ходе исследования с участием 755 пациентов с сахарным диабетом 2 типа с помощью амбулаторного контроля АД. Терапия дулаглутидом сопровождалась снижением систолического АД (разница -2.8 мм рт.ст. по сравнению с плацебо) через 16 недель. Разницы в диастолическом АД не наблюдалось. Сходные результаты для систолического и диастолического АД были показаны в конечной точке исследования - 26 недель.

Риск для сердечно-сосудистой системы

По результатам мета-анализа исследований II и III фазы у 51 пациента (дулаглутид: 26 (N=3885); все препараты сравнения: 25 (N=2125)) наблюдалось хотя бы одно явление со стороны сердечно-сосудистой системы (смерть, вызванная нарушениями со стороны сердечно-сосудистой системы; нелетальный инфаркт миокарда, нелетальный инсульт или госпитализация по причине нестабильной стенокардии). Результаты показали, что при применении дулаглутида риск нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы не увеличивался по сравнению с терапией препаратами сравнения (отношение рисков: 0.57; доверительный интервал: (0.30: 1.10)).

Доклиническая безопасность

Доклинические исследования дулаглутида не выявили особого риска для человека согласно стандартным исследованиям фармакологической безопасности и токсичности многократных доз.

В ходе 6-месячного исследования канцерогенности на трансгенных мышах не наблюдалось онкогенного ответа. В ходе 2-летнего исследования канцерогенности на крысах при концентрации дулаглутида, в ≥7 раз превышающей терапевтическую дозу дулаглутида у человека, составляющую 1.5 мг 1 раз в неделю, дулаглутид вызывал значимое дозозависимое увеличение частоты С-клеточных опухолей щитовидной железы (аденомы и карциномы). Значимость таких результатов для человека на данный момент не известна.

В ходе исследований фертильности при дозах, которые ассоциировались со снижением потребления пищи и прироста массы тела у матери, наблюдалось снижение числа желтых тел и увеличение продолжительности эстрального цикла; однако влияния на показатели фертильности и зачатия или на эмбриональное развитие не наблюдалось. В ходе исследований репродуктивной токсичности у крыс и кроликов наблюдалось влияние на формирование скелета и снижение роста плода при экспозиции дулаглутида, которая в 11-44 раза превышала клиническую, но врожденных аномалий не наблюдалось. Введение дулаглутида крысам в течение периода беременности и лактации вызывало дефицит памяти у потомков женского пола при экспозиции, которая в 16 раз превышала предложенную клиническую экспозицию.

Надропарин - низкомолекулярный гепарин (НМГ), полученный путем деполимеризации из стандартного гепарина. Представляет собой гликозаминогликан со средней молекулярной массой приблизительно 4300 дальтон.

Проявляет высокую способность к связыванию с белком плазмы крови антитромбином III (АТ III). Это связывание приводит к ускоренному ингибированию фактора Xа, чем и обусловлен высокий антитромботический потенциал надропарина.

Другие механизмы, обеспечивающие антитромботический эффект надропарина, включают активацию ингибитора превращения тканевого фактора (TFPI), активацию фибринолиза посредством прямого высвобождения активатора тканевого плазминогена из эндотелиальных клеток и модификацию реологических свойств крови (снижение вязкости крови и увеличение проницаемости мембран тромбоцитов и гранулоцитов).

Надропарин характеризуется более высокой активностью в отношении фактора Xа по сравнению с активностью в отношении фактора. Обладает как немедленной, так и продленной антитромботической активностью.

По сравнению с нефракционированным гепарином (НФГ) надропарин обладает меньшим влиянием на функции тромбоцитов и их способность к агрегации и мало выраженным влиянием на первичный гемостаз.

Всасывание

После п/к введения пациентам с сахарным диабетом 2 типа максимальная концентрация (C_max) дулаглутида в плазме наблюдается через 48 ч. После многократного п/к введения дулаглутида в дозе 1.5 мг пациентам с сахарным диабетом 2 типа средняя C_max и площадь под кривой "концентрация-время" (AUC) составляли приблизительно 114 нг/мл и 14 000 нг×ч/мл соответственно. Равновесная концентрация (C_ss) в плазме наблюдалась после 2-4 недель введения дулаглутида в дозе 1.5 мг 1 раз в неделю. Концентрации после п/к введения однократной дозы дулаглутида (1.5 мг) в область живота, бедра или плеча были сопоставимы. Средняя абсолютная биодоступность дулаглутида после однократного п/к введения в дозе 1.5 мг или 0.75 мг составляла 47% и 65% соответственно.

Распределение

После п/к введения дулаглутида в дозах 0.75 мг или 1.5 мг пациентам с сахарным диабетом 2 типа в равновесном состоянии средний V_d составлял приблизительно 19.2 л и 17.4 л соответственно.

Метаболизм

Считается, что дулаглутид расщепляется на составляющие аминокислоты через основные пути катаболизма белков.

Выведение

Средний клиренс дулаглутида у человека в равновесном состоянии после введения в дозах 0.75 мг или 1.5 мг составлял 0.073 л/ч и 0.107 л/ч соответственно, с T_1/2 4.5 и 4.7 дней соответственно.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста (старше 65 лет)

Возраст пациента не оказывал клинически значимого влияния на фармакокинетические и фармакодинамические свойства дулаглутида.

Пол и расовая принадлежность

Пол и расовая принадлежность не оказывали клинически значимого влияния на фармакокинетику дулаглутида.

Масса тела или индекс массы тела (ИМТ)

Фармакокинетический анализ показал статистически значимую обратную связь между массой тела или ИМТ и терапией дулаглутилом, однако клинически значимого влияния массы тела или ИМТ на контроль гликемии отмечено не было.

Пациенты с нарушением функции почек

Фармакокинетику дулаглутида оценивали в ходе клинико-фармакологического исследования, в целом она была сходной у здоровых участников и у пациентов с нарушением функции почек от легкой до тяжелой степени (КК <30 мл/мин), включая терминальную стадию почечной недостаточности (при проведении гемодиализа). В клинических исследованиях профиль безопасности дулаглутида у пациентов с нарушением функции почек средней степени был сходен с профилем безопасности в общей популяции пациентов с сахарным диабетом 2 типа. Данные исследования не включали пациентов с тяжелым нарушением функции почек или с терминальной стадией почечной недостаточности.

Пациенты с нарушением функции печени

Фармакокинетику дулаглутида оценивали в ходе клинико-фармакологического исследования, в котором у пациентов с нарушением функции печени наблюдалось статистически значимое снижение средних значений C_max и AUC на 30% и 33% соответственно, по сравнению со здоровыми пациентами. При ухудшении функции печени увеличивалось время достижения C_max (Т_max) дулаглутида. Фармакокинетические показатели дулаглутида не зависели от степени нарушения функции печени. Такие изменения не считались клинически значимыми.

Дети

Исследования фармакокинетики дулаглутида у детей не проводились.

Фармакокинетические свойства надропарина определяются на основе биологической активности, т.е. измерения анти-Ха-факторной активности.

Всасывание

После п/к введения максимальная анти-Ха активность (C_max) достигается через 3-5 ч. Биодоступность практически полная (около 98%). При в/в введении максимальная анти-Ха активность достигается менее чем через 10 мин, T_1/2 составляет около 2 ч.

Выведение

После п/к введения T_1/2 составляет около 3.5 ч. Однако анти-Ха активность сохраняется в течение как минимум 18 ч после инъекции надропарина в дозе 1900 анти-Ха ME.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Пациенты пожилого возраста. Как правило, функция почек снижается с возрастом, поэтому элиминация надропарина может замедляться. Возможная почечная недостаточность в этой группе пациентов требует оценки и соответствующей коррекции дозы.

Пациенты с почечной недостаточностью. В клиническом исследовании по изучению фармакокинетики надропарина при в/в введении пациентам с почечной недостаточностью различной степени тяжести была установлена корреляция между клиренсом надропарина и клиренсом креатинина. У пациентов с умеренной почечной недостаточностью (КК 36-43 мл/мин) AUC и Т_1/2 были увеличены на 52% и 39% соответственно по сравнению со здоровыми добровольцами. У этих пациентов плазменный клиренс надропарина был снижен до 63% от нормальных значений. В исследовании наблюдался широкий диапазон межиндивидуальной вариабельности. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (КК 10-20 мл/мин) AUC и Т_1/2 были повышены до 95% и 112% соответственно по сравнению со здоровыми добровольцами. Плазменный клиренс надропарина у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью был снижен до 50% от наблюдаемого у пациентов с нормальной функцией почек. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (КК 3-6 мл/мин), находящихся на гемодиализе, AUC и Т_1/2 были увеличены на 62% и 65% соответственно по сравнению со здоровыми добровольцами. Плазменный клиренс надропарина у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью, находящихся на гемодиализе, был снижен до 67% от нормальных значений.

Беременность

Данные о применении дулаглутида у беременных женщин отсутствуют или их объем ограничен. Исследования на животных показали наличие репродуктивной токсичности, поэтому применение дулаглутида противопоказано во время беременности.

Грудное вскармливание

Сведения о проникновении дулаглутида в грудное молоко отсутствуют. Нельзя исключить риск для новорожденных/грудных детей. Применение дулаглутида в период грудного вскармливания противопоказано.

Беременность

Опыты на животных не показали тератогенного или фетотоксического эффектов надропарина.

Применение для профилактики в I триместре беременности. Имеющихся клинических данных недостаточно для оценки возможного тератогенного и фетотоксического эффектов надропарина у человека при применении в профилактических дозах в I триместре беременности и в терапевтических дозах в течение всей беременности. Поэтому следует избегать применения препарата в профилактических дозах в I триместре беременности и в терапевтических дозах в течение всей беременности.

Применение для профилактики во II и III триместрах беременности. При применении надропарина в течение II и III триместров беременности у ограниченного числа пациенток не было выявлено признаков тератогенного или фетотоксического воздействия препарата. Однако для оценки влияния надропарина необходимы дальнейшие исследования. Поэтому применять Фраксипарин в профилактических дозах во II и III триместрах беременности следует только в случае необходимости.

При необходимости применения эпидуральной анестезии рекомендуется приостановление профилактического лечения гепарином не менее чем за 12 ч до анестезии.

Грудное вскармливание

В настоящее время имеются лишь ограниченные данные по выделению надропарина с грудным молоком, хотя всасывание надропарина у новорожденных маловероятно. В связи с этим применение надропарина в период грудного вскармливания не противопоказано.

Фертильность

Данные клинических исследований о влиянии надропарина на фертильность отсутствуют.

С осторожностью следует назначать препарат пациентам в возрасте 75 лет и старше.

С осторожностью следует применять препарат пациентам пожилого возраста.

Дулаглутид не рекомендуется применять у пациентов с сахарным диабетом 1 типа или для лечения диабетического кетоацидоза.

Нарушения со стороны ЖКТ

Применение агонистов рецепторов ГПП-1 может быть связано с нежелательными реакциями со стороны ЖКТ. Это следует учитывать при применении дулаглутида у пациентов с нарушением функции почек, т.к. диспептические явления (тошнота, рвота и/или диарея) могут вызвать обезвоживание, которое может привести к ухудшению функции почек. Применение дулаглутида у пациентов с тяжелыми заболеваниями ЖКТ, включая тяжелый парез желудка, не изучалось, поэтому препарат не рекомендован данной группе пациентов.

Острый панкреатит

Применение агонистов рецепторов ГПП-1 связано с риском развития острого панкреатита. В клинических исследованиях отмечались случаи острого панкреатита, связанные с терапией дулаглутидом.

Пациентов следует информировать о характерных симптомах острого панкреатита, включая постоянные сильные боли в области живота. При подозрении на панкреатит терапию дулаглутидом следует прекратить. При подтверждении диагноза панкреатита дулаглутид следует отменить без возобновления терапии. В отсутствие других признаков и характерных симптомов острого панкреатита повышение активности ферментов поджелудочной железы само по себе не является прогностическим фактором для острого панкреатита.

Гипогликемия

У пациентов, получающих дулаглутид одновременно с производными сульфонилмочевины или инсулином, может быть повышен риск гипогликемии. Риск гипогликемии можно снизить за счет уменьшения дозы производных сульфонилмочевины или инсулина.

Неизученные группы пациентов

Опыт применения дулаглутида у пациентов с хронической сердечной недостаточностью ограничен.

Содержание натрия

Препарат содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на дозу 1.5 мг, т.е. практически не содержит натрия.

Фертильность

Данные о влиянии дулаглутида на фертильность у человека отсутствуют. У крыс не наблюдалось прямого влияния на спаривание или фертильность после применения дулаглутида.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Дулаглутид оказывает минимальное влияние или не оказывает влияния на способность управлять транспортными средствами и механизмами. При применении дулаглутида в сочетании с производными сульфонилмочевины или инсулином рекомендуется соблюдать осторожность во избежание развития гипогликемии при управлении транспортными средствами и механизмами.

Гепарин-индуцированная тромбоцитопения

Поскольку при применении гепаринов существует возможность развития гепарин-индуцированной тромбоцитопении, в течение всего курса лечения препаратом Фраксипарин необходимо мониторировать количество тромбоцитов.

Сообщалось о редких случаях тромбоцитопении, в т.ч. тяжелой, которые могли быть связаны с артериальным или венозным тромбозами. Возможность развития гепарин-индуцированной тромбоцитопении важно учитывать в следующих случаях:

• при тромбоцитопении;
• при значительном уменьшении содержания тромбоцитов (на 30-50% по сравнению с нормальными показателями);
• при отрицательной динамике клинических проявлений тромбоза, по поводу которого пациент получает лечение;
• при возникновении тромбоза на фоне лечения флебита, легочной эмболии, тромбоза артерий нижних конечностей, инфаркта миокарда или инсульта;
• при ДВС-синдроме.

В этих случаях необходимо немедленно организовать постоянный мониторинг содержания тромбоцитов. Применение надропарина при этом следует прекратить.

Указанные эффекты имеют иммуноаллергическую природу и обычно отмечаются между 5-м и 21-м днем лечения, но могут возникать и раньше, если у пациента имелась гепарин-индуцированная тромбоцитопения в анамнезе. Также сообщалось об отдельных случаях развития гепарин-индуцированной тромбоцитопении после 21 дня лечения.

При наличии гепарин-индуцированной тромбоцитопении в анамнезе (на фоне нефракционированных или низкомолекулярных гепаринов) лечение препаратом Фраксипарин при необходимости может быть назначено. Однако в этой ситуации показаны строгий клинический мониторинг и, как минимум, ежедневное измерение числа тромбоцитов. При возникновении тромбоцитопении применение препарата Фраксипарин следует немедленно прекратить.

Если на фоне гепаринов (нефракционированных или низкомолекулярных) возникает тромбоцитопения, следует рассмотреть возможность назначения антикоагулянтов других групп. Если другие препараты недоступны, а лечение антикоагулянтами необходимо продолжить, возможно применение другого низкомолекулярного гепарина. В этом случае следует ежедневно наблюдать за числом тромбоцитов в крови и лечение должно быть прекращено как можно раньше, поскольку признаки исходной тромбоцитопении продолжают наблюдаться после замены препарата.

Контроль агрегации тромбоцитов, основанный на тестах in vitro, имеет ограниченное значение при диагностике гепарин-индуцированной тромбоцитопении.

Следует проявлять осторожность при назначении препарата Фраксипарин в следующих ситуациях, поскольку они могут быть связаны с повышенным риском:

• печеночная недостаточность;
• тяжелая артериальная гипертензия;
• наличие в анамнезе язвенной болезни или других органических поражений, которые могут кровоточить;
• хориоретинальные сосудистые заболевания;
• период после операции на головном мозге, спинном мозге или глазах;
• пожилой возраст;
• пациенты с массой тела менее 40 кг.

Контроль числа тромбоцитов у пациентов, получающих НМГ и имеющих факторы риска гепарин-индуцированной тромбоцитопении

Для своевременного обнаружения гепарин-индуцированной тромбоцитопении в ходе лечения оптимально проводить мониторинг состояния пациентов следующим образом:

• После хирургического вмешательства или травмы (за последние 3 месяца): при применении надропарина с целью лечения или профилактики необходим регулярный биологический мониторинг, т.к. заболеваемость гепарин-индуцированной тромбоцитопенией у таких пациентов составляет 0.1% и даже >1%. Определение концентрации тромбоцитов необходимо проводить:
  • до начала лечения НМГ или в первые 24 ч после начала лечения;
  • 2 раза в неделю в течение первого месяца лечения (период максимального риска);
  • 1 раз в неделю до окончания лечения в случае длительной терапии.
• При отсутствии хирургического вмешательства или травмы за последние 3 месяца: при применении надропарина с целью лечения или профилактики регулярный биологический мониторинг необходим в следующих случаях:
  • при наличии в анамнезе терапии НФГ или НМГ за последние 6 месяцев - ввиду заболеваемости гепарин-индуцированной тромбоцитопенией >0.1% и даже >1%;
  • при наличии сопутствующих заболеваний - ввиду потенциальной опасности гепарин-индуцированной тромбоцитопении у таких пациентов.

В остальных случаях, ввиду низкой заболеваемости гепарин-индуцированной тромбоцитопенией (<0.1%), определение числа тромбоцитов необходимо проводить:

• до начала лечения НМГ или в первые 24 ч после начала терапии;
• при появлении специфических клинических признаков гепарин-индуцированной тромбоцитопении (артериальная или венозная тромбоэмболия, болезненное поражение кожи в месте инъекции, признаки аллергии и гиперчувствительности в ходе терапии). Следует сообщать пациентам о возможности появления подобных клинических признаков и необходимости обратиться к своему врачу в случае их появления.

• Возможность развития гепарин-индуцированной тромбоцитопении следует рассмотреть при снижении содержания тромбоцитов до уровня <150000/мм³ (150×10⁹/л) или на 30-50% по сравнению с исходным значением.
• При легкой почечной недостаточности (КК ≥50 мл/мин) нет необходимости снижать дозу надропарина.

Любое значительное снижение числа тромбоцитов (на 30-50% от исходного значения) требует срочного внимания еще до того, как уровень достигнет критического порогового значения. В случае снижения числа тромбоцитов необходимо:

1) немедленно оценить динамику тромбоцитопении;

2) прекратить применение гепарина, если подтверждено продолжающееся снижение уровня тромбоцитов при отсутствии других очевидных причин тромбоцитопении;

3) провести профилактику или лечение тромботического осложнения гепарин-индуцированной тромбоцитопении.

Если необходимо дальнейшее лечение антикоагулянтами, следует заменить гепарин антикоагулянтом другого класса в профилактической или терапевтической дозе в зависимости от ситуации.

В случае замены гепарина на антагонисты витамина К (АВК) последние следует назначать только после нормализации уровня тромбоцитов, т.к. в противном случае существует риск усиления тромботического эффекта.

Замена гепарина антагонистами витамина К

Необходимо обеспечить тщательный клинический и лабораторный мониторинг (протромбиновое время по Квику и МНО) для контроля действия АВК.

Т.к. полное действие антагонистов витамина К проявляется по истечении некоторого периода времени, следует продолжать введение гепарина в эквивалентной дозе, пока это необходимо для достижения уровня МНО, допустимого при данном показании, при двух последовательных измерениях.

Пациенты с почечной недостаточностью

Т.к. надропарин в основном выводится почками, это приводит к уменьшению экскреции надропарина у пациентов с почечной недостаточностью. Поэтому у такой группы пациентов присутствует больший риск кровотечения и требуется большая осторожность при лечении. Решение об уменьшении или сохранении дозы для пациента с КК от 30 до 50 мл/мин принимается врачом, который должен оценить индивидуальный риск кровотечения для пациента по сравнению с риском развития тромбоэмболии.

Пациенты пожилого возраста

Перед началом лечения препаратом Фраксипарин необходимо оценить функцию почек.

Гиперкалиемия

Гепарины могут подавлять секрецию альдостерона, что может привести к гиперкалиемии, особенно у пациентов с повышенной концентрацией калия в крови или у пациентов с риском повышения содержания калия в крови (например, пациенты с сахарным диабетом, хронической почечной недостаточностью, метаболическим ацидозом или пациенты, принимающие препараты, которые могут вызывать гиперкалиемию (в т.ч. ингибиторы АПФ, НПВП)). Риск гиперкалиемии повышается при длительной терапии, но обычно обратим при отмене. У пациентов, находящихся в группе риска, следует контролировать концентрацию калия в крови.

Спинальная/эпидуральная анестезия/спинномозговая пункция и сопутствующие лекарственные препараты

Риск возникновения спинальных/эпидуральных гематом после применения надропарина, приводящих к неврологическим расстройствам, в т.ч. длительным или постоянным параличам, повышается у пациентов с установленными эпидуральными катетерами или сопутствующим применением других лекарственных препаратов, которые могут повлиять на гемостаз, таких как НПВС, антиагрегантные средства или другие антикоагулянты. Риск также увеличивается при проведении травматичных или повторных эпидуральных или спинномозговых пункций.

Поэтому вопрос о комбинированном применении нейроаксиальной блокады и антикоагулянтов должен решаться индивидуально после оценки соотношения польза/риск в следующих ситуациях:

• у пациентов, которые уже получают антикоагулянты, должна быть обоснована необходимость спинальной или эпидуральной анестезии;
• у пациентов, которым планируется элективное хирургическое вмешательство с применением спинальной или эпидуральной анестезии, должна быть обоснована необходимость введения антикоагулянтов.

Если пациенту проводится люмбальная пункция или спинальная или эпидуральная анестезия, следует соблюдать интервал минимум 12 ч между введением Фраксипарина в профилактических дозах или 24 ч в терапевтических дозах и введением или удалением спинального/эпидурального катетера или иглы. Для пациентов с почечной недостаточностью могут рассматриваться боле длительные интервалы.

Необходимо тщательное наблюдение за пациентом с целью выявления признаков и симптомов неврологических нарушений, таких как боль в спине, сенсорные или двигательные нарушения (онемение или слабость нижних конечностей), проблемы с мочевым пузырем и/или кишечником. Пациентов следует проинструктировать о необходимости информирования врача при появлении неврологических симптомов.

При обнаружении нарушений в неврологическом статусе пациента требуется срочная соответствующая терапия, включая декомпрессию спинного мозга.

Салицилаты, НПВП и антиагрегантные средства

При профилактике или лечении венозных тромбоэмболий, а также при профилактике свертывания крови в системе экстракорпорального кровообращения при гемодиализе не рекомендуется совместное назначение Фраксипарина с такими препаратами, как ацетилсалициловая кислота, другие салицилаты, НПВС и антиагрегантные средства, т.к. это может увеличить риск развития кровотечений. Если таких комбинаций нельзя избежать, необходимо проводить тщательное клиническое и биологическое наблюдение.

В клинических исследованиях у пациентов с нестабильной стенокардией и инфарктом миокарда без повышения зубца Q надропарин применялся в комбинации с ацетилсалициловой кислотой в дозах, не превышающих 325 мг/сут.

Некроз кожи

О кожных некрозах сообщалось очень редко. Этому предшествовали пурпура или инфильтрированные или болезненные эритематозные пятна с присутствием или отсутствием общих признаков. В таких случаях лечение должно быть немедленно прекращено.

Аллергия на латекс

Колпачок иглы предварительно заполненного шприца состоит из натуральной обезвоженной резины - производного латекса, что может явиться причиной аллергической реакции.

Пациенты с механическими клапанными протезами (включая беременных женщин)

Применение надропарина кальция для профилактики тромбообразования у пациентов с механическими искусственными клапанами сердца изучено недостаточно. В связи с невозможностью оценить эффективность и безопасность, применение препарата Фраксипарин для снижения риска тромбозов и эмболий у пациентов с механическими искусственными клапанами сердца не рекомендуется.

Беременные женщины с механическими искусственными клапанами сердца имеют высокий риск развития тромбозов и эмболий. Имеющийся ограниченный опыт применения надропарина кальция не позволяет рекомендовать применение препарата Фраксипарин для снижения риска тромбозов и эмболий у беременных женщин с механическими искусственными клапанами сердца.

Низкая масса тела

Перед началом лечения Фраксипарином необходимо оценить функцию почек.

Пациенты с ожирением

У пациентов с ожирением существует повышенный риск возникновения тромбоэмболических осложнений. Безопасность и эффективность профилактических доз препарата Фраксипарин не полностью оценены у пациентов с ожирением (ИМТ >30 кг/м²) и рекомендации по подбору дозы отсутствуют. Поэтому рекомендуется наблюдение данных пациентов на предмет появления признаков и симптомов тромбоэмболических осложнений.

Использование в педиатрии

В настоящее время недостаточно клинических данных об эффективности и безопасности применения препарата у пациентов до 18 лет, в связи с чем назначение Фраксипарина детям и подросткам не рекомендуется.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Нет данных о влиянии препарата Фраксипарин на способность управлять транспортными средствами, механизмами.

Дулаглутид вызывает задержку скорости опорожнения желудка, следовательно, обладает способностью воздействовать на всасывание пероральных препаратов при одновременном применении. Дулаглутид следует применять с осторожностью у пациентов, принимающих пероральные препараты, которые требуют быстрого всасывания из ЖКТ. Задержка скорости опорожнения желудка может незначительно увеличить экспозицию препаратов с замедленным высвобождением за счет увеличения времени высвобождения препарата.

Парацетамол

После введения первой дозы дулаглутида в дозах 1 или 3 мг C_max парацетамола снижалась на 36% и 50% соответственно, а медиана T_max достигалась позднее (через 3 и 4 ч соответственно). После одновременного применения с дулаглутидом в дозе до 3 мг в равновесном состоянии не наблюдалось статистически значимой разницы значений AUC_(0-∞) (площадь под кривой "концентрация-время" от 0 до 12 ч), C_max или T_max парацетамола. При применении с дулаглутидом коррекции дозы парацетамола не требуется.

Аторвастатин

Одновременное применение дулаглутида с аторвастатином вызывало снижение C_max и AUC_(0-12) аторвастатина и его основного метаболита о-гидроксиаторвастатина до 70% и 21% соответственно. Средний T_1/2 аторвастатина и о-гидроксиаторвастатина после введения дулаглутида увеличивался на 17% и 41% соответственно. Такие изменения не считаются клинически значимыми. При совместном применении с дулаглутидом коррекции дозы аторвастатина не требуется.

Дигоксин

После одновременного применения дигоксина в равновесном состоянии с двумя последовательными дозами дулаглутида общая экспозиция (AUC_t) и T_max дигоксина не изменялись; C_max снижалась на 22% максимально. Считается, что такое изменение не имеет клинических последствий. При применении с дулаглутидом коррекции дозы дигоксина не требуется.

Гипотензивные препараты

Одновременное применение многократных доз дулаглутида с лизиноприлом в равновесном состоянии не вызывало клинически значимых изменений AUC или C_max лизиноприла. Статистически значимая задержка T_max лизиноприла приблизительно на 1 ч наблюдалась в 3 и 24 дни исследования. При одновременном применении однократной дозы дулаглутида с метопрололом AUC или C_max метопролола увеличивались на 19% и 32% соответственно. Несмотря на то, что C_max метопролола достигалось на 1 ч позже, такое изменение не было статистически значимым. Данные изменения не считались значимыми с клинической точки зрения; таким образом, коррекции дозы лизиноприла или метопролола при применении с дулаглутидом не требуется.

Варфарин

После одновременного применения с дулаглутидом концентрация S- и R-варфарина, а также C_max R-варфарина не изменялись, а C_max S-варфарина снижалась до 22%, площадь под кривой "концентрация-время" для международного нормализованного отношения (AUC_МНО) увеличивалась на 2%, что, вероятно, не имеет клинического значения, влияния на максимальное значение международного нормализованного отношения (МНО_max) не наблюдалось. Время ответа по международному нормализованному отношению (TMHO_max) удлинялось на 6 ч, что согласуется с задержкой T_max приблизительно на 4 и 6 ч для S- и R-варфарина соответственно. Такие изменения не считаются клинически значимыми. Коррекции дозы варфарина при применении с дулаглутидом не требуется.

Пероральные контрацептивы

Одновременное применение дулаглутида с пероральными контрацептивами (норгестимат 0.18 мг/этинилэстрадиол 0.025 мг) не оказывало влияния на общую экспозицию норэлгестромина и эгинилэстрадиола. Для норэлгестромина и этинилэстрадиола наблюдалось статистически значимое снижение C_max на 26% и13% и задержка T_max на 2 и 0.30 ч соответственно.

Такие наблюдения не считаются клинически значимыми. Коррекции дозы пероральных контрацептивов при применении с дулаглутидом не требуется.

Метформин

После одновременного применения многократных доз дулаглутида и метформина с обычным высвобождением в равновесном состоянии AUC_t увеличивалась до 15%. а C_max снижалась до 12%, T_max не изменялось. Такие изменения соответствуют задержке опорожнения желудка, которую вызывает дулаглутид, и находятся в пределах вариабельности фармакокинетики метформина и поэтому не считаются клинически значимыми. Коррекции дозы метформина обычного высвобождения при одновременном применении с дулаглутидом не требуется.

Ситаглиптин

При одновременном применении с однократной дозой дулаглутида концентрация ситаглиптина не изменялась. После одновременного применения с двумя последовательными дозами дулаглутида AUC_0-t и C_max ситаглиптина снижались приблизительно на 7.4% и 23.1% соответственно. T_max ситаглиптина увеличивалось приблизительно на 0.5 ч после одновременного применения с дулаглутидом по сравнению с монотерапией ситаглиптином.

Ситаглиптин может вызывать ингибирование на 80% ДПП-4 в течение 24 ч. При одновременном применении дулаглутида и ситаглиптина экспозиция и C_max дулаглутида увеличивались приблизительно на 38% и 27% соответственно, а медианное T_max увеличивалось примерно до 24 ч. Таким образом, дулаглутид обладает высокой степенью защиты от инактивации ДПП-4.

Применение некоторых препаратов и классов препаратов увеличивает риск развития гиперкалиемии. К таким препаратам относятся: соли калия, калийсберегающие диуретики, ингибиторы АПФ, блокаторы рецепторов ангиотензина II, НПВП, гепарины (низкомолекулярные или нефракционированные), циклоспорин и такролимус, триметоприм.

Развитие гиперкалиемии может зависеть от сочетания нескольких факторов риска.

При комбинации перечисленных выше препаратов с надропарином повышается риск развития гиперкалиемии.

Нерекомендуемые комбинации

Применение надропарина не рекомендуется пациентам, использующим другие препараты, которые могут увеличить риск кровотечения:

• ацетилсалициловая кислота в дозах, применяемых для обезболивания и другие салицилаты;
• НПВП и ГКС для системного применения;
• антиагреганты (абциксимаб, ацетилсалициловая кислота в дозах, применяемых для предотвращения свертывания по кардиологическим и неврологическим показаниям, берапрост, клопидогрел, эптифибатид, илопрост, тиклопидин, тирофибан).

Совместное применение надропарина с данными препаратами повышает риск развития кровотечений, т.к. салицилаты и НПВП угнетают активность тромбоцитов и отрицательно воздействуют на слизистую желудка и двенадцатиперстной кишки.

Для обезболивания и снижения температуры следует применять препараты, не содержащие салицилатов (например, парацетамол).

В ходе клинических исследований при лечении нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без зубца Q надропарин применяли в комбинации с ацетилсалициловой кислотой в дозах, не превышающих 325 мг/сут.

При необходимости совместного применения надропарина с НПВП следует обеспечить тщательный клинический мониторинг.

Совместное применение надропарина с декстраном 40 (для парентерального применения) повышает риск развития кровотечений, поскольку декстран 40 угнетает активность тромбоцитов.

Комбинации, которые следует применять с осторожностью

Следует с осторожностью назначать надропарин пациентам, принимающим пероральные антикоагулянты, т.к. такое сочетание приводит к взаимному усилению эффекта.

При замене надропарина пероральным антикоагулянтом следует обеспечить усиленное клиническое наблюдение и продолжать применение надропарина до стабилизации МНО до требуемого значения.

Комбинации, которые следует принимать во внимание

Совместное применение надропарина с препаратами, влияющими на гемостаз на различных уровнях, повышает риск кровотечений. Таким образом, у пациентов всех возрастов совместное применение НМГ в терапевтических дозах с антикоагулянтами для перорального применения, антиагрегантами (абциксимаб, НПВП, ацетилсалициловая кислота, клопидогрел, эптифибатид, илопрост, тиклопидин, тирофибан) и тромболитиками требует тщательного клинического наблюдения и лабораторного мониторинга.

Симптомы передозировки дулаглутида в клинических исследованиях включали нарушения со стороны ЖКТ и гипогликемию.

Лечение: в случае передозировки необходимо начать симптоматическую терапию в соответствии с клиническими признаками и симптомами.

Симптомы: основным клиническим признаком передозировки при п/к и в/в введении является кровотечение; необходимо следить за числом тромбоцитов и другими параметрами свертывающей системы крови.

Лечение: незначительные кровотечения не требуют специальной терапии (обычно достаточно снизить дозу или отсрочить последующее введение препарата). Протамин сульфат оказывает выраженное нейтрализующее действие по отношению к антикоагулянтным эффектам гепарина, однако в некоторых случаях анти-Ха активность может частично восстановиться. Применение протамина сульфата необходимо только в тяжелых случаях. Следует учитывать, что 0.6 мл протамина сульфата нейтрализует около 950 анти-Ха ME надропарина. Доза протамина сульфата рассчитывается с учетом времени, прошедшего после введения гепарина, с возможным снижением дозы антидота.