Туджео СолоСтар и Фирмаста НД 300

• сахарный диабет у пациентов 6 лет и старше, требующий лечения инсулином.

Единицы препарата Туджео СолоСтар (инсулина гларгина 300 ЕД/мл) относятся только к препарату Туджео СолоСтар и не эквивалентны другим единицам, выражающим силу действия других аналогов инсулина.

Препарат Туджео СолоСтар следует вводить п/к 1 раз/сут в любое время дня, предпочтительно в одно и то же время.

Препарат Туджео СолоСтар при однократном введении в течение суток позволяет иметь гибкий график проведения инъекций: при необходимости пациенты могут проводить инъекцию в течение 3 ч до или 3 ч после обычного для них времени ее проведения.

Целевые значения концентрации глюкозы в крови, дозы и время приема/введения гипогликемических препаратов должны определяться и корректироваться индивидуально.

Коррекция дозы также может потребоваться, например, при изменении массы тела пациента, его образа жизни, изменении времени введения инсулина или при других состояниях, которые могут увеличить предрасположенность к развитию гипо- или гипергликемии (см. раздел "Особые указания"). Любые изменения дозы инсулина должны проводиться с осторожностью и только под медицинским наблюдением.

Препарат Туджео СолоСтар не является инсулином выбора для лечения диабетического кетоацидоза. В этом случае предпочтение следует отдавать в/в введению инсулина короткого действия.

У всех пациентов с сахарным диабетом рекомендуется проводить мониторинг концентрации глюкозы в крови.

Начало применения препарата Туджео СолоСтар

Пациенты с сахарным диабетом 1 типа

Препарат Туджео СолоСтар должен применяться 1 раз/сут в сочетании с инсулином, вводимым во время приема пищи, и требует индивидуальной коррекция дозы.

Пациенты с сахарным диабетом 2 типа

Рекомендованная начальная доза составляет 0.2 ЕД/кг массы тела 1 раз/сут с последующей индивидуальной коррекцией дозы.

Переход с введения инсулина гларгина 100 ЕД/мл на препарат Туджео СолоСтар и, наоборот, с препарата Туджео СолоСтар на инсулин гларгин 100 ЕД/мл

Инсулин гларгин 100 ЕД/мл и препарат Туджео СолоСтар не эквивалентны по своим фармакокинетическим, фармакодинамическим характеристикам и клиническим эффектам. В связи с этим переход с инсулина гларгина 100 ЕД/мл на препарат Туджео СолоСтар и наоборот, требует наблюдения врача, проведения тщательного метаболического контроля и индивидуальной коррекции дозы препарата.

Переход с инсулина гларгина 100 ЕД/мл на препарат Туджео СолоСтар может быть проведен из расчета единица на единицу, но для достижения целевого диапазона концентраций глюкозы в плазме крови может потребоваться более высокая доза препарата Туджео СолоСтар .

При переходе с применения препарата Туджео СолоСтар на инсулин гларгин 100 ЕД/мл для снижения риска развития гипогликемии доза должна быть уменьшена (приблизительно на 20%) с последующей коррекцией дозы при необходимости.

Рекомендуется проведение тщательного метаболического мониторинга во время и в течение нескольких первых недель после перехода с одного из этих препаратов на другой.

Переход с других базальных инсулинов на препарат Туджео СолоСтар

При переходе со схемы лечения с инсулинами промежуточной и длительной продолжительности действия на схему лечения с препаратом Туджео СолоСтар может потребоваться изменение дозы базального инсулина и коррекция одновременно проводимой гипогликемической терапии (изменение доз и времени введения инсулинов короткого действия или быстродействующих аналогов инсулина, либо доз неинсулиновых гипогликемических препаратов).

Переход с однократного в течение суток введения базальных инсулинов на однократное в течение суток введение препарата Туджео СолоСтар может проводиться из расчета единица на единицу ранее вводимой дозы базального инсулина.

При переходе с двукратного в течение суток введения базальных инсулинов на однократное введение препарата Туджео СолоСтар рекомендуемая начальная доза препарата Туджео СолоСтар составляет 80% общей суточной дозы базального инсулина, лечение которым прекращается.

Пациенты с высокими дозами инсулина, вследствие наличия у них антител к человеческому инсулину, могут иметь улучшенную реакцию на препарат Туджео СолоСтар .

Во время перехода на препарат Туджео СолоСтар и в течение нескольких недель после него рекомендуется проведение тщательного метаболического мониторинга.

С улучшением метаболического контроля и возникающего в результате этого увеличения чувствительности к инсулину может потребоваться дополнительная коррекция режима дозирования. Коррекция режима дозирования может также потребоваться, например, при изменении массы тела или образа жизни пациента, при изменении времени введения дозы инсулина или при возникновении других состояний, которые повышают предрасположенность к развитию гипо- и гипергликемии.

Переход с введения препарата Туджео СолоСтар на другие базальные инсулины

Во время перехода с введения препарата Туджео СолоСтар на применение других базальных инсулинов и в течение нескольких недель после него рекомендуется медицинское наблюдение и тщательный метаболический мониторинг.

Рекомендуется обратиться к инструкции по применению лекарственного препарата, на который переводится пациент.

Смешивание и разведение

Препарат Туджео СолоСтар нельзя смешивать с каким-либо другим инсулином. Смешивание приводит к изменению профиля действия препарата Туджео СолоСтар во времени и вызывает преципитацию.

Препарат Туджео СолоСтар нельзя разводить. Разведение может привести к изменению профиля действия препарата Туджео СолоСтар во времени.

Особые группы пациентов

Препарат Туджео СолоСтар можно применять у детей в возрасте 6 лет и старше. При переходе с базального инсулина на препарат Туджео СолоСтар снижение дозы базального инсулина и инсулина короткого действия необходимо учитывать в индивидуальном порядке, чтобы минимизировать риск развития гипогликемии. Безопасность и эффективность препарата Туджео СолоСтар у детей в возрасте до 6 лет не установлены.

Препарат Туджео СолоСтар можно применять у пациентов пожилого возраста. Рекомендуется тщательный мониторинг концентрации глюкозы в крови, дозу инсулина следует подбирать индивидуально. У пациентов пожилого возраста прогрессивное ухудшение функции почек может приводить к постоянному снижению потребности в инсулине (см. разделы "Фармакологическое действие", "Фармакокинетика" и "Особые указания").

Препарат Туджео СолоСтар можно применять у пациентов с почечной недостаточностью. Рекомендуется тщательный мониторинг концентрации глюкозы в крови, дозу инсулина следует подбирать индивидуально. У пациентов с почечной недостаточностью потребность в инсулине может уменьшаться вследствие замедления метаболизма инсулина (см. разделы "Фармакологическое действие", "Фармакокинетика" и "Особые указания").

Препарат Туджео СолоСтар можно применять у пациентов с печеночной недостаточностью. Рекомендуется тщательный мониторинг концентрации глюкозы в крови, дозу инсулина следует подбирать индивидуально. У пациентов с печеночной недостаточностью потребность в инсулине может уменьшаться вследствие уменьшения глюконеогенеза и замедления метаболизма инсулина (см. разделы "Фармакологическое действие", "Фармакокинетика" и "Особые указания").

Способ применения

Препарат Туджео СолоСтар вводится в подкожно-жировую клетчатку живота, плеч или бедер. Места инъекций следует чередовать при каждой новой инъекции в пределах рекомендуемых областей для введения препарата для того, чтобы снизить риск развития липодистрофии и локализованного кожного амилоидоза. Не допускается введение препарата в области липодистрофии и локализованного кожного амилоидоза.

Препарат Туджео СолоСтар не предназначен для в/в введения. Пролонгированное действие инсулина гларгина наблюдается только при его введении в подкожно-жировую клетчатку. В/в введение обычной п/к дозы может вызвать тяжелую гипогликемию.

Препарат Туджео СолоСтар не предназначен для введения с помощью инсулиновой инфузионной помпы.

Препарат Туджео СолоСтар является прозрачным раствором, а не суспензией, поэтому ресуспендирования перед применением не требуется.

С помощью шприц-ручки Туджео СолоСтар можно вводить дозы от 1 до 80 единиц на инъекцию с шагом увеличения дозы в 1 единицу.

Счетчик доз шприц-ручки Туджео СолоСтар показывает количество единиц препарата Туджео СолоСтар , которое будет введено. Шприц-ручка Туджео СолоСтар была специально разработана для препарата Туджео СолоСтар , поэтому не требуется никакого дополнительного пересчета доз.

Препарат Туджео СолоСтар никогда не должен извлекаться из картриджа шприц-ручки в шприц (см. разделы "Особые указания").

Нельзя использовать иглы повторно. Перед каждой инъекцией следует присоединять новую стерильную иглу. Повторное использование игл увеличивает риск их закупорки, которая может приводить к введению меньшей дозы или к передозировке. Кроме того, использование новой стерильной иглы для каждой инъекции минимизирует риск ее контаминации и инфицирования.

В случае закупорки иглы пациент должен следовать инструкциям, указанным в ШАГе 3 раздела "Инструкции по пользованию шприц-ручкой Туджео СолоСтар " (см. далее).

Во избежание возможной передачи заболеваний, передающихся через кровь, инсулиновые шприц-ручки не должны использоваться более чем одним пациентом, даже при условии замены иглы.

Для правильного пользования шприц-ручкой Туджео СолоСтар см. ниже "Инструкцию по пользованию шприц-ручкой Туджео СолоСтар ".

Для того, чтобы исключить возможность ошибочного (случайного) введения другого вида инсулина вместо препарата Туджео СолоСтар следует всегда перед каждой инъекцией проверять этикетку на шприц-ручке (на этикетке шприц-ручки Туджео СолоСтар на цветном фоне обозначена концентрация "300 ЕД/мл").

Срок использования препарата в одноразовой шприц-ручке Туджео СолоСтар после первого применения - 4 недели при хранении в защищенном от света месте. Рекомендуется указывать на этикетке шприц-ручки дату ее первого применения.

Инструкция по пользованию шприц-ручкой Туджео СолоСтар (инсулин гларгин 300 ЕД/мл)

Шприц-ручка Туджео СолоСтар содержит инсулин гларгин в концентрации 300 ЕД/мл.

Никогда не следует использовать иглы повторно. При повторном использовании иглы пациент может не получить нужную дозу (введение меньшей дозы) или получить слишком большую дозу (передозировка) в связи с тем, что игла может закупориться.

Никогда не использовать шприц для извлечения инсулина из шприц-ручки. В таком случае пациент может получить слишком большую дозу инсулина. Шкала на большинстве инсулиновых шприцев предназначена только для неконцентрированных инсулинов.

Важная информация

Не следует пользоваться одной шприц-ручкой одновременно с другими людьми, даже при условии замены иглы. Пациент может получить серьезную инфекцию от других людей или передать им серьезную инфекцию, передающуюся через кровь.

Никогда не пользоваться шприц-ручкой, если она повреждена или нет уверенности в том, что она исправна.

Следует всегда проводить тест на безопасность.

Необходимо всегда иметь при себе запасную шприц-ручку и запасные иглы на случай, если они потеряются или станут неисправными.

Перед использованием шприц-ручки пациент должен уточнить у медицинского работника, как правильно проводить п/к инъекцию.

В случае наличия у пациента проблем со зрением может потребоваться помощь других лиц, способных следовать всем рекомендациям данной инструкции по пользованию шприц-ручкой Туджео СолоСтар .

Перед использованием шприц-ручки необходимо прочитать всю инструкцию. Если не следовать всем рекомендациям, можно получить слишком много или слишком мало инсулина.

Дополнительно потребуются: новая стерильная игла (см. Шаг 2), смоченная спиртом салфетка, резистентный к проколам контейнер для использованных игл и шприцев.

Указание мест для проведения инъекций

ШАГ 1: Проверка шприц-ручки

Вынуть новую шприц-ручку из холодильника, как минимум, за 1 ч до проведения инъекции. Введение холодного инсулина является более болезненным.

А. Проверить название инсулина и срок годности на этикетке шприц-ручки.

Необходимо удостовериться в том, в Вашей шприц-ручке нужный Вам инсулин.

Никогда не использовать шприц-ручку после истечения срока годности.

В. Снять колпачок с шприц-ручки.

С. Проверить прозрачность инсулина.

Не следует использовать шприц-ручку, если инсулин мутный, имеет окраску или содержит инородные частицы.

D. Протереть резиновую мембрану с помощью смоченной этиловым спиртом салфетки.

Если имеются другие шприц-ручки, особенно важно удостоверится в том, что выбран правильный (нужный Вам) препарат.

ШАГ 2: Присоединение новой иглы

Всегда следует использовать новую стерильную иглу для каждой инъекции. Это поможет предотвратить закупорку иглы, контаминацию и инфекцию. Необходимо всегда использовать иглы, совместимые со шприц-ручкой СолоСтар , например, BD Микро-Файн Плюс (BD Micro-Fine Plus).

A. Взять новую иглу и удалить защитное покрытие.

B. Удерживая иглу прямо перед шприц-ручкой, прикрутить ее на шприц-ручку до упора. Не следует применять чрезмерных усилий при прикручивании иглы.

C. Снять наружный колпачок иглы. Необходимо сохранить его для использования в дальнейшем.

D. Снять внутренний колпачок с иглы и выбросить его.

Обращение с иглами. Необходимо соблюдать осторожность при обращении с иглами - это предотвратит повреждение игл и перекрестное инфицирование.

ШАГ 3: Проведение теста на безопасность

Обязательно перед каждой инъекцией проводить тест на безопасность для проверки правильности работы шприц-ручки и исключения непроходимости иглы, а также для того, чтобы быть уверенным, что будет введена правильная доза инсулина.

A. Набрать 3 ЕД, вращая селектор дозы до тех пор, пока указатель дозы не окажется между цифрами 2 и 4.

B. Нажать до упора на кнопку введения дозы.

Если капля инсулина появляется на кончике иглы, это говорит о том, что шприц-ручка работает правильно.

Если инсулин не показывается на кончике иглы:

• может потребоваться повторение этого шага до 3 раз, перед тем, как покажется инсулин. Если инсулин не появляется на кончике иглы и после третьего повтора этого шага, возможно игла непроходима; тогда следует заменить иглу (см. ШАГ 6 и ШАГ 2) и затем повторить тест на безопасность (ШАГ 3);
• не следует использовать шприц-ручку, если инсулин все же не показывается на кончике иглы. Необходимо использовать новую шприц-ручку;
• никогда не следует использовать шприц для извлечения инсулина из шприц-ручки Туджео СолоСтар .

Возможно появление пузырьков воздуха в инсулине. Это нормально, они не причинят вреда.

ШАГ 4: Набор дозы

Никогда не следует набирать дозу и нажимать на кнопку введения дозы без присоединенной иглы. Это может повредить шприц-ручку.

A. Необходимо удостовериться в том, что игла присоединена и доза установлена на "0".

B. Вращать селектор дозы до тех пор, пока указатель дозы не окажется на одной линии с нужной дозой.

• если селектор дозы был провернут дальше необходимой дозы, можно повернуть его назад;
• если в шприц-ручке нет достаточного количества единиц для нужной дозы, можно ввести ее в двух инъекциях, используя для второй инъекции новую шприц-ручку, или сразу использовать новую шприц-ручку для всей дозы.

Как читать показания окна индикатора дозы:

• четные числа (количества единиц) отображаются напротив указателя дозы;
• нечетные числа (количества единиц) отображаются на линии между четными числами.

Единицы инсулина в шприц-ручке

• В шприц-ручке содержится в общей сложности 450 единиц инсулина. Можно набирать дозы от 1 до 80 единиц с шагом в 1 единицу. Каждая шприц-ручка содержит более одной дозы.
• Можно приблизительно определить количество оставшихся единиц инсулина по расположению поршня на шкале инсулина.

ШАГ 5: Введение дозы

Если возникают затруднения при нажатии на кнопку введения дозы, не следует применять силу, т.к. это может повредить шприц-ручку. См. раздел ниже, где описываются необходимые действия в этой ситуации.

A. Выбрать место для инъекции, как показано на рисунке выше.

B. Ввести иглу в кожу, как было показано медицинским работником.

Не следует прикасаться к кнопке введения дозы.

C. Поместить большой палец на кнопку введения дозы. Затем нажать до упора и удерживать в этом положении.

Не нажимать на кнопку под углом - большой палец может блокировать проворачивание селектора дозы.

D. Продолжать нажимать на кнопку введения дозы, и, когда в окне дозы появится "0", медленно досчитать до пяти.

Это будет гарантировать введение полной дозы.

E. После удерживания кнопки введения дозы и счета до пяти отпустить кнопку введения дозы. Затем извлечь иглу из кожи.

Если возникают затруднения при нажатии на кнопку введения дозы: следует сменить иглу (см. ШАГ 6 и ШАГ 2), затем провести тест на безопасность (см. ШАГ 3).

Если все равно сохраняются затруднения при нажатии на кнопку введения дозы, следует взять новую шприц-ручку.

ШАГ 6: Удаление иглы

Следует соблюдать осторожность при обращении с иглами - это предотвратит повреждение иглы и перекрестную инфекцию.

Никогда не следует снова надевать на иглу внутренний колпачок иглы.

A. Взять широкий конец наружного колпачка иглы двумя пальцами. Удерживая иглу прямо, ввести ее в наружный колпачок иглы.

Затем плотно прижать колпачок. Если игла вводится в колпачок под углом, она может его проткнуть.

B. Крепко обхватить широкую часть наружного колпачка иглы. Провернуть шприц-ручку несколько раз другой рукой, чтобы снять иглу.

Если не удалось снять иглу с первого раза, следует повторить попытку.

C. Выбросить использованную иглу в плотный (устойчивый к проколам) контейнер, который следует тщательно закрывать, а после заполнения утилизировать согласно указаниям медицинского работника.

D. Закрыть шприц-ручку ее колпачком.

Не следует помещать шприц-ручку в холодильник.

Срок использования

Следует использовать шприц-ручку в течение 4 недель после первого применения.

Хранение шприц-ручки

Перед первым использованием:

• хранить новые шприц-ручки в холодильнике при температуре 2-8°C;
• шприц-ручки нельзя замораживать.

После первого использования:

• хранить шприц-ручку при температуре ниже 30°C;
• никогда не помещать шприц-ручку назад в холодильник;
• никогда не хранить шприц-ручку с присоединенной иглой;
• хранить шприц-ручку, закрытой колпачком.

Обращение со шприц-ручкой Туджео СолоСтар

Следует с осторожностью обращаться со шприц-ручкой:

• не ронять шприц-ручку или избегать ее удара о твердые поверхности;
• при подозрении на повреждение шприц-ручки не пытаться починить ее, следует использовать новую шприц-ручку.

Предохранять шприц-ручку от попадания пыли и грязи:

• можно очищать наружную поверхность шприц-ручки, протирая ее влажной тканью;
• не замачивать, не мыть и не смазывать шприц-ручку - это может повредить ее.

Утилизация шприц-ручки:

• снять иглу, перед тем как выбросить шприц-ручку;
• утилизировать использованные шприц-ручки согласно указаниями медицинского работника.

Внутрь 1 раз/сут.

Применяют при недостаточной эффективности ирбесартана или гидрохлоротиазида при монотерапии.

Начальная доза комбинации ирбесартан+гидрохлоротиазид составляет 150 мг/12.5 мг 1 раз/сут. Максимальная суточная доза - 300 мг/25 мг 1 раз/сут.

• повышенная чувствительность к инсулину гларгину или к любому из вспомогательных веществ препарата;
• возраст до 6 лет (в связи с отсутствием клинических данных по эффективности и безопасности применения).

С осторожностью

У беременных женщин (возможность изменения потребности в инсулине в течение беременности и после родов); пациентов пожилого возраста (см. разделы "Фармакологическое действие", "Фармакокинетика", "Режим дозирования" и "Особые указания"); пациентов с некомпенсированными эндокринными нарушениями (такими как гипотиреоз, недостаточность аденогипофиза и коры надпочечников); при заболеваниях, сопровождающихся рвотой или диареей; при выраженном стенозе коронарных артерий или сосудов головного мозга; при пролиферативной ретинопатии (особенно если пациентам не проводилось фотокоагуляции); при почечной недостаточности; при тяжелой печеночной недостаточности (см. раздел "Особые указания").

Почечная недостаточность тяжелой степени (КК ≤30 мл/мин); анурия; одновременное применение с лекарственными препаратами, содержащими алискирен, у пациентов с сахарным диабетом или с почечной недостаточностью средней или тяжелой степени (СКФ <60 мл/мин/1.73 м²); одновременное применение с ингибиторами АПФ у пациентов с диабетической нефропатией; беременность; период лактации (грудного вскармливания); возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены); повышенная чувствительность к активным веществам; повышенная чувствительность к другим производным сульфонамида.

С осторожностью: стеноз аортального или митрального клапана; гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия; гиповолемия или гипонатриемия, возникающие при интенсивной терапии дикретиками, гемодиализе, соблюдении диеты с ограничением потребления поваренной соли, диарее, рвоте (опасность чрезмерного снижения АД); пациенты с функцией почек, зависящей от активности РААС, в т.ч. пациенты с артериальной гипертензией с двусторонним или односторонним стенозом почечных артерий или пациенты с хронической сердечной недостаточностью III-IV ФК (по классификации NYHA); ИБС и/или атеросклеротическое поражение сосудов головного мозга (риск усиления ишемии миокарда или головного мозга, вплоть до развития инфаркта миокарда или инсульта при чрезмерном снижении АД); почечная недостаточность легкой и средней степени (КК от 60 до 30 мл/мин) (риск увеличения азотемии, повышения концентрации мочевой кислоты в крови, в связи с наличием в составе препарата гидрохлоротиазида, и развития гиперкалиемии, в связи с наличием в составе препарата ирбесартана); состояние после трансплантации почки (отсутствие опыта клинического применения); печеночная недостаточность любой степени тяжести или прогрессирующие заболевания печени (в связи с наличием в составе препарата гидрохлоротиазида, т.к. даже незначительные нарушения водно-электролитного баланса у таких пациентов могут спровоцировать печеночную кому); сахарный диабет (в связи с наличием в составе препарата гидрохлоротиазида возможно снижение толерантности к глюкозе, повышение потребности в инсулине и пероральных гипогликемических средствах); подагра (в связи с наличием в составе препарата гидрохлоротиазида возможно повышение концентрации солей мочевой кислоты в крови); гиперкалиемия; одновременное применение калийсберегающих препаратов и/или содержащих калий заменителей соли (риск развития гиперкалиемии); системная красная волчанка (в связи с наличием в составе препарата гидрохлоротиазида, т.к. имеются сообщения об обострении или утяжелении течения системной красной волчанки при применении тиазидных диуретиков); одновременное применение других гипотензивных препаратов (возможность потенцирования их антигипертензивного действия); симпатэктомия (риск усиления антигипертензивного эффекта гидрохлоротиазида); одновременное применение ингибиторов АПФ или алискирена; аллергическая реакция на пенициллины и сульфаниламиды в анамнезе (фактор риска развития идиосинкразической реакции, наблюдавшейся при применении сульфаниламидов или производных сульфонамида, и проявляющейся в виде острой закрытоугольной глаукомы).

Указанные ниже нежелательные реакции наблюдались во время клинических исследований, проведенных с препаратом Туджео СолоСтар и во время клинического применения инсулина гларгина 100 ЕД/мл. Эти нежелательные реакции представлены по системам органов (в соответствии с классификацией MedDRA) в соответствии с рекомендованными ВОЗ следующими градациями частоты возникновения: очень часто (≥10%); часто (≥1%; <10%); нечасто (≥0.1%; <1%); редко (≥0.01%; <0.1%); очень редко (<0.01%), частота неизвестна (определить частоту встречаемости нежелательных реакций по имеющимся данным не представляется возможным).

Со стороны обмена веществ

Гипогликемия - наиболее часто встречающаяся нежелательная реакция при инсулинотерапии, может возникнуть, если доза инсулина оказывается слишком высокой, по сравнению с потребностью в нем.

Как и при применении других инсулинов, эпизоды тяжелой гипогликемии, особенно повторяющиеся, могут приводить к неврологическим нарушениям. Эпизоды длительной и выраженной гипогликемии могут угрожать жизни пациентов.

У многих пациентов признакам и симптомам нейрогликопении (чувство усталости, неадекватная утомляемость или слабость, снижение способности к концентрации внимания, сонливость, зрительные расстройства, головная боль, тошнота, спутанность сознания или его потеря, судорожный синдром) предшествуют признаки адренергической контррегуляции (активации симпато-адреналовой системы в ответ на гипогликемию): чувство голода, раздражительность, нервное возбуждение или тремор, беспокойство, бледность кожных покровов, "холодный" пот, тахикардия, выраженное сердцебиение. Обычно, чем быстрее развивается гипогликемия, и чем она тяжелее, тем сильнее выражены симптомы адренергической контррегуляции.

Со стороны органа зрения

Значительное улучшение гликемического контроля может вызвать временное ухудшение зрения вследствие временного нарушения тургора и коэффициента преломления хрусталика глаза.

Длительное улучшение гликемического контроля снижает риск прогрессирования диабетической ретинопатии. Однако, как и при любых схемах назначения инсулина, интенсификация инсулиновой терапии с резким улучшением гликемического контроля может ассоциироваться с временным утяжелением течения диабетической ретинопатии.

У пациентов с пролиферативной ретинопатией, особенно не получающих лечения фотокоагуляцией, эпизоды тяжелой гипогликемии могут приводить к преходящей потере зрения.

Со стороны кожи и подкожных тканей

Как и при лечении любыми другими препаратами инсулина, в месте инъекций может развиваться липодистрофия, способная замедлить всасывание инсулина. В клинических исследованиях инсулина гларгина часто наблюдалась липогипертрофия (1-2% пациентов), нечасто - липоатрофия.

При применении инсулина отмечались случаи развития локализованного кожного амилоидоза. Имеются сообщения о развитии гипергликемии при повторных инъекциях в область кожного амилоидоза. При внезапном изменении места инъекции на неповрежденный участок сообщалось о развитии гипогликемии.

Постоянная смена мест инъекций в пределах областей тела, рекомендуемых для п/к введения инсулина, может способствовать уменьшению выраженности этой реакции или предотвратить ее развитие.

Со стороны костно-мышечной системы

Очень редко - миалгия.

Общие расстройства и нарушения в месте введения

Аллергические реакции в месте введения: как при любой инсулинотерапии, такие реакции включают покраснение кожи, боль, зуд, крапивницу, сыпь, отек и воспаление. В клинических исследованиях, проводимых с препаратом Туджео СолоСтар у взрослых пациентов, частота всех реакций в месте введения у пациентов, получавших лечение препаратом Туджео СолоСтар (2.5%), была подобна таковой у пациентов, получавших лечение инсулином гларгином 100 ЕД/мл (2.8%). Большинство незначительных реакций в месте введения инсулинов обычно проходит в течение нескольких дней или нескольких недель.

Со стороны иммунной системы

Системные аллергические реакции: аллергические реакции немедленного типа на инсулин развиваются редко. Такие реакции на инсулин (включая инсулин гларгин) или вспомогательные вещества могут, например, сопровождаться генерализованными кожными реакциями, ангионевротическим отеком (отеком Квинке), бронхоспазмом, снижением АД и шоком и представлять угрозу для жизни пациента.

Со стороны нервной системы

Очень редко - дисгевзия.

Другие реакции

Применение инсулина может вызывать образование антител к нему. В клинических исследованиях по сравнению препарата Туджео СолоСтар и инсулина гларгина 100 ЕД/мл образование антител к инсулину в обеих группах лечения наблюдалось с одинаковой частотой.

Как и при применении других инсулинов, в редких случаях наличие таких антител к инсулину может потребовать изменения дозы инсулина с целью устранения тенденции к развитию гипогликемии или гипергликемии.

В редких случаях инсулин может вызвать задержку натрия и возникновение отеков, в особенности при улучшении ранее недостаточного метаболического контроля при интенсификации инсулинотерапии.

Дети

Безопасность и эффективность препарата Туджео СолоСтар были продемонстрированы в исследовании у пациентов детского возраста от 6 до 18 лет. Отсутствуют указания на отличие частоты, типа и степени тяжести нежелательных реакций у пациентов детского возраста от таковых в общей популяции пациентов с сахарным диабетом.

Ирбесартан+гидрохлоротиазид

Со стороны нервной системы: часто - головокружение, головная боль; нечасто - ортостатическое головокружение.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - тахикардия, изменения на ЭКГ, чрезмерное снижение АД, периферические отеки (в частности, отеки нижних конечностей), "приливы" крови к коже лица, синкопальные состояния.

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота/рвота; нечасто - диарея, сухость слизистой оболочки полости рта, абдоминальные боли.

Со стороны мочевыделительной системы: часто - изменение частоты мочеиспускания.

Со стороны половых органов и молочной железы: нечасто - половая дисфункция (ослабление либидо, эректильная дисфункция).

Со стороны костно-мышечной системы: нечасто - миалгия, боли в костях, слабость в конечностях.

Аллергические реакции: нечасто - кожная сыпь, зуд.

Прочие: часто - повышенная утомляемость; нечасто - слабость.

Опыт постмаркетингового применения

Ирбесартан

Как и в случае с другими антагонистами рецепторов ангиотензина II, крайне редкие случаи развития реакций гиперчувствительности (ангионевротический отек, крапивница) наблюдались при монотерапии ирбесартаном. Кроме этого, при применении ирбесартана после его выхода на рынок наблюдались следующие нежелательные реакции: вертиго, астения, гиперкалиемия, желтуха, миалгия, повышение показателей функциональных печеночных проб, гепатит, звон в ушах и нарушение функции почек, включая случаи развития острой почечной недостаточности у пациентов группы риска.

Гидрохлоротиазид

При монотерапии гидрохлоротиазидом наблюдались следующие нежелательные явления (вне зависимости от их связи с приемом гидрохлоротиазида): анорексия, раздражение слизистой оболочки желудка, диарея, запор, желтуха (связанная с внутрипеченочным холестазом), панкреатит, сиалоаденит, вертиго, парестезия, ксантопсия, лейкопения, нейтропения/агранулоцитоз, тромбоцитопения, апластическая анемия, гемолитическая анемия, реакции фотосенсибилизации, лихорадка, крапивница, некротизирующий ангиит (васкулит, кожный васкулит), респираторный дистресс-синдром (включая пневмонит и отек легких), анафилактические реакции, токсический эпидермальный некролиз, гипергликемия, глюкозурия, гиперурикемия, нарушения водно-электролитного баланса (включая гипонатриемию и гипокалиемию), нарушение функции почек, интерстициальный нефрит, мышечные спазмы, слабость, беспокойство, преходящее нарушение остроты зрения.

Наиболее важным действием инсулина, в т.ч. инсулина гларгина, является регуляция метаболизма глюкозы. Инсулин и его аналоги снижают концентрацию глюкозы в крови, стимулируя поглощение глюкозы периферическими тканями (особенно скелетной мускулатурой и жировой тканью) и ингибируя образование глюкозы в печени. Инсулин подавляет липолиз в адипоцитах (жировых клетках) и ингибирует протеолиз, увеличивая при этом синтез белка.

Фармакодинамические характеристики

Инсулин гларгин является аналогом человеческого инсулина, полученным методом рекомбинации ДНК бактерий вида Escherichia coli (штаммы К12), используемых в качестве штамма-продуцента. Он имеет низкую растворимость в нейтральной среде. При pH 4 (в кислой среде) инсулин гларгин полностью растворим. После введения в подкожно-жировую клетчатку кислая реакция раствора нейтрализуется, что приводит к образованию микропреципитатов, из которых постоянно высвобождаются небольшие количества инсулина гларгина.

Начало действия введенного п/к инсулина гларгина 100 ЕД/мл было более медленным, по сравнению с человеческим инсулином изофан, кривая его действия была гладкой и лишенной пиков, продолжительность действия была пролонгированной (данные эугликемических кламп-исследований, проведенных у здоровых добровольцев и пациентов с сахарным диабетом 1 типа).

Гипогликемическое действие препарата Туджео СолоСтар после его п/к введения, по сравнению с таковым при п/к введении инсулина гларгина 100 ЕД/мл, было более постоянным по величине и более пролонгированным (данные 36-часового перекрестного эугликемического кламп-исследования, проведенного у 18 пациентов с сахарным диабетом 1 типа). Действие препарата Туджео СолоСтар продолжалось более 24 ч (до 36 ч) при п/к введении в клинически значимых дозах.

Пролонгированное гипогликемическое действие препарата Туджео СолоСтар , продолжающееся более 24 ч, позволяет, при необходимости, изменять время введения препарата в пределах 3 ч до или 3 ч после обычного для пациента времени проведения инъекции (см. раздел "Режим дозирования").

Различия в кривых гипогликемического действия препарата Туджео СолоСтар и инсулина гларгина 100 ЕД/мл связаны с изменением высвобождения инсулина гларгина из преципитата.

Для одного и того же количества единиц инсулина гларгина вводимый объем препарата Туджео СолоСтар составляет одну третью часть от такового при введении инсулина гларгина 100 ЕД/мл. Это приводит к уменьшению площади поверхности преципитата, что обеспечивает более постепенное высвобождение инсулина гларгина из преципитата препарата Туджео СолоСтар , по сравнению с преципитатом инсулина гларгина 100 ЕД/мл.

При в/в введении одинаковых доз инсулина гларгина и человеческого инсулина их гипогликемическое действие было одинаковым.

Связь с инсулиновыми рецепторами: инсулин гларгин метаболизируется до двух активных метаболитов M1 и M2 (см. раздел "Фармакокинетика"). Исследования in vitro показали, что аффинность инсулина гларгина и его метаболитов M1 и M2 к рецепторам инсулина человека подобна таковой у человеческого инсулина.

Связь с рецепторами инсулиноподобного фактора роста 1 (ИФР-1): аффинность инсулина гларгина к рецептору ИФР-1 приблизительно в 5-8 раз выше, чем у человеческого инсулина (но примерно в 70-80 раз ниже, чем у ИФР-1), в то же время, по сравнению с человеческим инсулином, метаболиты инсулина гларгина M1 и M2 имеют несколько меньшую аффинность к рецептору ИФР-1, по сравнению с человеческим инсулином.

Общая терапевтическая концентрация инсулина (концентрация инсулина гларгина и его метаболитов), определяемая у пациентов с сахарным диабетом 1 типа, была заметно ниже концентрации, необходимой для полумаксимального связывания с рецепторами ИФР-1 и последующей активации митогенно-пролиферативного пути, запускаемого через рецепторы ИФР-1. Физиологические концентрации эндогенного ИФР-1 могут активировать митогенно-пролиферативный путь, однако терапевтические концентрации инсулина, определяемые при инсулинотерапии, включая лечение препаратом Туджео СолоСтар , значительно ниже фармакологических концентраций, необходимых для активации митогенно-пролиферативного пути.

Результаты, полученные во всех клинических исследованиях препарата Туджео СолоСтар , проведенных с участием в общей сложности 546 пациентов с сахарным диабетом 1 типа и 2474 пациентов с сахарным диабетом 2 типа, показали, что снижение значений показателя гликированного гемоглобина (Hb_A1c), по сравнению с их исходными значениями, к концу исследований было не меньше такового при лечении инсулином гларгином 100 ЕД/мл.

Процент пациентов, достигших целевого значения показателя Hb_A1c (ниже 7%), был сопоставимым в обеих группах лечения.

Снижение концентраций глюкозы в плазме крови к концу исследования с препаратом Туджео СолоСтар и инсулином гларгином 100 ЕД/мл было одинаковым, но при этом при лечении препаратом Туджео СолоСтар это снижение было более постепенным в период подбора дозы.

У пациентов, получавших лечение препаратом Туджео СолоСтар , к концу 6-месячного периода лечения наблюдалось изменение массы тела, в среднем, менее чем на 1 кг.

Улучшение показателя Hb_А1с не зависело от пола, этнической принадлежности, возраста, продолжительности заболевания сахарным диабетом, значения показателя Hb_A1c или ИМТ в исходе.

У пациентов с сахарным диабетом 2 типа результаты клинических исследований продемонстрировали меньшую частоту развития тяжелой и/или подтвержденной гипогликемии, а также документированной гипогликемии, протекающей с клинической симптоматикой, при лечении препаратом Туджео СолоСтар , по сравнению с лечением инсулином гларгином 100 ЕД/мл.

Преимущество препарата Туджео СолоСтар перед инсулином гларгином 100 ЕД/мл в отношении снижения риска развития тяжелой и/или подтвержденной ночной гипогликемии было показано у пациентов, ранее получавших пероральные гипогликемические препараты (23% снижение риска) или инсулин во время еды (21% снижение риска) в течение периода от 9-й недели до конца исследования, по сравнению с лечением инсулином гларгином 100 ЕД/мл.

В группе пациентов, получавших лечение препаратом Туджео СолоСтар , по сравнению с пациентами, получавшими лечение инсулином гларгином 100 ЕД/мл, снижение риска развития гипогликемии наблюдалось, как у пациентов, ранее получавших инсулинотерапию, так и у пациентов, ранее не получавших инсулин; снижение риска было больше в течение первых 8 недель лечения (начальный период лечения) и не зависело от возраста, пола, расовой принадлежности, ИМТ и длительности заболевания сахарным диабетом (<10 лет и ≥10 лет).

У пациентов с сахарным диабетом 1 типа частота развития гипогликемии на фоне лечения препаратом Туджео СолоСтар была подобна таковой у пациентов, получавших лечение инсулином гларгином 100 ЕД/мл. Однако частота развития ночной гипогликемии (для всех категорий гипогликемии) во время начального периода лечения была ниже у пациентов, получавших лечение препаратом Туджео СолоСтар , по сравнению с пациентами, получавшими лечение инсулином гларгином 100 ЕД/мл.

В клинических исследованиях однократное в течение суток введение препарата Туджео СолоСтар вечером, с фиксированным графиком введения (в одно и тоже время) или гибким графиком введения (как минимум, 2 раза в неделю введение препарата проводилось за 3 ч до или через 3 ч после обычного времени введения, в результате чего интервалы между введениями укорачивались до 18 ч и удлинялись до 30 ч) оказывало одинаковое воздействие на показатель Hb_A1c, концентрацию глюкозы плазмы крови натощак (ГПН) и среднее значение прединъекционной концентрации глюкозы в плазме крови при самоопределении. Кроме того, при применении препарата Туджео СолоСтар с фиксированным или гибким графиком времени введения не наблюдалось никаких различий в частоте развития гипогликемии в любое время суток или ночной гипогликемии.

Результаты исследований по сравнению препарата Туджео СолоСтар и инсулина гларгина 100 ЕД/мл не показали различий по влиянию процесса образования антител к инсулину на эффективность, безопасность и дозу базального инсулина между пациентами, получавшими лечение препаратами Туджео СолоСтар , и инсулином гларгином 100 ЕД/мл (см. раздел "Побочное действие").

В международном, многоцентровом, рандомизированном исследовании ORIGIN (Outcome Reduction with Initial Glargine INtervention) с участием 12537 пациентов с нарушенной гликемией натощак (НГН), нарушенной толерантностью к глюкозе (НТГ) или ранней стадией сахарного диабета 2 типа и подтвержденным сердечно-сосудистым заболеванием было показано, что лечение инсулином гларгином 100 ЕД/мл, по сравнению со стандартной гипогликемической терапией, не изменяло риск развития сердечно-сосудистых осложнений (сердечно-сосудистой смерти, нефатального инфаркта миокарда или нефатального инсульта), риск проведения процедуры реваскуляризации (коронарных, сонных или периферических артерий) или риск госпитализации по поводу развития сердечной недостаточности, риск микрососудистых осложнений (комбинированный показатель микрососудистых осложнений: проведение лазерной фотокоагуляции или витрэктомии, потеря зрения в связи с диабетической ретинопатией, прогрессирование альбуминурии, или удвоение показателя концентрации креатинина в крови, или возникновение необходимости проведения диализной терапии).

В исследовании по оценке влияния инсулина гларгин 100 ЕД/мл на развитие диабетической ретинопатии при пятилетнем наблюдении за пациентами с сахарным диабетом 2 типа не наблюдалось достоверных различий в прогрессировании диабетической ретинопатии при лечении инсулином гларгином 100 ЕД/мл, по сравнению с инсулином изофан.

Особые группы пациентов

Половая и расовая принадлежность

Не наблюдалось различий в эффективности и безопасности препарата Туджео СолоСтар и инсулина гларгин 100 ЕД/мл в зависимости от пола и расы пациентов.

Пациенты пожилого возраста

В контролируемых клинических исследованиях 716 пациентов (23% от популяции для оценки безопасности) с сахарным диабетом 1 и 2 типа были в возрасте ≥ 65 лет и 97 пациентов (3%) были в возрасте ≥ 75 лет. В целом не наблюдалось различий в эффективности и безопасности препарата между этими пациентами и пациентами более молодого возраста. У пациентов пожилого возраста с сахарным диабетом, чтобы избежать гипогликемических реакций, начальная доза и поддерживающая доза должны быть более низкими, а увеличение дозы проводиться медленнее. У пациентов пожилого возраста могут быть трудности с распознаванием гипогликемии. Рекомендуется тщательный мониторинг концентрации глюкозы в крови, и доза инсулина должна корректироваться индивидуально (см. разделы "Фармакокинетика" и "Режим дозирования").

Пациенты с почечной недостаточностью

В контролируемых клинических исследованиях подгрупповой анализ, основанный на функциональном состоянии почек (определенном в исходе по скорости клубочковой фильтрации < 60 или ≥ 60 мл/мин/1,73м² поверхности тела), не показал различий в безопасности и эффективности между препаратом Туджео СолоСтар и инсулином гларгином 100 ЕД/мл. Рекомендуется тщательный мониторинг концентрации глюкозы в крови, и доза инсулина должна корректироваться индивидуально (см. разделы "Фармакокинетика" и "Режим дозирования").

Пациенты с ожирением

В клинических исследованиях подгрупповой анализ на основании ИМТ (до 63 кг/м²) показал отсутствие различий в эффективности и безопасности между препаратом Туджео СолоСтар и инсулином гларгином 100 ЕД/мл.

Пациенты детского возраста

Эффективность и безопасность препарата Туджео СолоСтар были изучены в рандомизированном (1:1) контролируемом клиническом исследовании у детей и подростков с сахарным диабетом 1 типа при лечении в течение 26 недель (n=463). В группу пациентов, получавших препарат Туджео СолоСтар , входили 73 пациента в возрасте <12 лет и 160 пациентов в возрасте ≥12 лет. При применении препарата Туджео СолоСтар с режимом дозирования 1 раз в сутки было продемонстрировано сходное снижение уровня HbA1c и ГПН от исходного уровня к неделе 26 по сравнению с инсулином гларгин 100 ЕД/мл. В целом частота возникновения гипогликемии у пациентов в любой категории была сходна в обеих группах терапии: 97,9% пациентов в группе терапии препаратом Туджео СолоСтар и 98,2% в группе терапии инсулином гларгин 100 ЕД/мл сообщили, по крайней мере, об одном явлении. Сходным образом была сопоставима частота развития гипогликемии в ночное время в группах, получавших препарат Туджео СолоСтар и инсулин гларгин 100 ЕД/мл. Процент пациентов, сообщивших о тяжелой гипогликемии, был ниже в группе терапии препаратом Туджео СолоСтар по сравнению с группой терапии инсулином гларгин 100 ЕД/мл (6% и 8.8% соответственно). Доля пациентов с эпизодами гипергликемии, сопровождавшейся кетозом, была ниже в группе препарата Туджео СолоСтар по сравнению с группой инсулина гларгин 100 ЕД/мл (6.4% и 11.8% соответственно). Для препарата Туджео СолоСтар не было выявлено каких-либо проблем безопасности в отношении нежелательных явлений и стандартных параметров безопасности. Выработка антител отмечалась в редких случаях и не оказывала клинически выраженного влияния.

Данные об эффективности и безопасности для пациентов детского возраста с сахарным диабетом 2 типа были экстраполированы из данных для подростков и взрослых пациентов с сахарным диабетом 1 типа и взрослых пациентов с сахарным диабетом 2 типа. Результаты подтверждают возможность применения препарата Туджео СолоСтар у детей с сахарным диабетом 2 типа.

Комбинированный антигипертензивный препарат, содержащий антагонист рецепторов ангиотензина II ирбесартан и тиазидный диуретик гидрохлоротиазид. Комбинация активных веществ обладает аддитивным гипотензивным эффектом, снижая АД в более высокой степени, чем каждый из компонентов в отдельности.

Ирбесартан является селективным антагонистом рецепторов ангиотензина II (типа AT₁), не требующим метаболической активации для проявления фармакологической активности. Ангиотензин II является важным компонентом РААС и вовлечен в патогенез развития артериальной гипертензии, а также гомеостаз натрия. Ирбесартан блокирует все физиологически значимые эффекты ангиотензина II, независимо от источника или пути его синтеза, в т.ч. выраженный сосудосуживающий эффект и усиление секреции альдостерона, реализующиеся через рецепторы типа АТ₁, расположенные на поверхности гладкомышечных клеток сосудов и в коре надпочечников. Не обладает агонистической активностью по отношению к рецепторам AT₁ и имеет гораздо большее (более чем в 8500 раз) сродство к AT₁-рецепторам, чем к АТ₂-рецепторам (рецепторам, не связанным с регуляцией работы сердечно-сосудистой системы).

Ирбесартан не ингибирует ферменты РААС (такие как ренин, АПФ) и не влияет на рецепторы других гормонов или ионные каналы, участвующие в регуляции АД и гомеостаза натрия. Блокирование ирбесартаном AT₁-рецепторов прерывает цепь обратной связи в системе ренин-ангиотензин, что приводит к увеличению концентрации ренина и ангиотензина II в плазме крови. После приема ирбесартана в рекомендуемых дозах плазменная концентрация альдостерона снижается, не оказывая при этом существенного влияния на содержание калия в сыворотке крови (среднее значение его увеличения составляет <0.1 мЭкв/л).

Ирбесартан не оказывает заметного влияния на сывороточные концентрации триглицеридов, холестерина и глюкозы. Ирбесартан не влияет на концентрацию мочевой кислоты в сыворотке крови или на скорость экскреции мочевой кислоты почками.

Гидрохлоротиазид - тиазидный диуретик, диуретический эффект которого связан с нарушением реабсорбции ионов натрия, хлора, калия, магния, воды в дистальном отделе нефрона; задерживает выведение ионов кальция, мочевой кислоты. Обладает антигипертензивными свойствами; гипотензивное действие развивается за счет расширения артериол. Практически не оказывает влияния на нормальный уровень АД. При приеме гидрохлоротиазида внутрь диуретический эффект развивается в течение первых 2 ч, диурез достигает максимума примерно через 4 ч и сохраняется около 6-12 ч.

Ирбесартан+гидрохлоротиазид. Антигипертензивный эффект комбинации проявляется уже после приема его первой дозы и становится значимым в течение 1-2 недель применения, максимальный антигипертензивный эффект достигается к 6-8 неделе лечения. В долгосрочных клинических исследованиях наблюдалось сохранение антигипертензивного эффекта данной комбинации в течение более одного года.

Комбинация ирбесартан+гидрохлоротиазид при применении в терапевтическом диапазоне доз обладает дозозависимым и аддитивным антигипертензивным действием. У пациентов, у которых на фоне монотерапии ирбесартаном в дозе 300 мг не наблюдалось достаточного снижения АД, добавление к монотерапии ирбесартаном в дозе 300 мг 1 раз/сут гидрохлоротиазида в дозе 12.5 мг 1 раз/сут приводило к дополнительному снижению диастолического АД к концу междозового интервала (т.е. через 24 ч после приема препаратов) на 6.1 мм рт. ст. (по сравнению с добавлением плацебо). Наблюдалось общее снижение систолического АД (САД)/диастолического АД (ДАД) при комбинации ирбесартана в дозе 300 мг и гидрохлоротиазида в дозе 12.5 мг (по сравнению с приемом плацебо) до -13.6/-11.5 мм рт. ст. Однократный в течение суток прием ирбесартана в дозе 150 мг и гидрохлоротиазида в дозе 12.5 мг продемонстрировал (по сравнению с приемом плацебо) среднее снижение САД/ДАД в конце междозового интервала на 12.9/6.9 мм рт. ст., соответственно. Максимальный антигипертензивный эффект развивался через 3-6 ч.

Ортостатические эффекты наблюдались редко, однако их возникновение возможно у пациентов с гипонатриемией и/или гиповолемией.

После отмены ирбесартана АД постепенно возвращалось к исходным значениям. Одновременное применение антагониста рецепторов ангиотензина II способствует уменьшению потерь калия, связанных с действием тиазидных диуретиков.

Всасывание и распределение

После п/к инъекции препарата Туджео СолоСтар здоровым добровольцам и пациентам с сахарным диабетом сывороточная концентрация инсулина указывает на гораздо более медленную и более продолжительную абсорбцию, что приводит к созданию более пологой кривой "концентрация-время" в течение до 36 ч, по сравнению с инсулином гларгином 100 ЕД/мл. Кривая "концентрация-время" препарата Туджео СолоСтар соответствовала кривой его фармакодинамической активности. C_ss в пределах терапевтического диапазона концентраций достигалась через 3-4 дня ежедневного применения препарата Туджео СолоСтар .

После п/к инъекции препарата Туджео СолоСтар вариабельность у одного и того же пациента, определяемая как коэффициент вариации системной экспозиции инсулина в течение 24 ч в равновесном состоянии, была низкой (17.4%).

Метаболизм

У человека после п/к введения препарата Туджео СолоСтар инсулин гларгин быстро метаболизируется со стороны карбоксильного конца (С-конца) β-цепи с образованием двух активных метаболитов М1 (21A-Gly-инсулина) и М2 (21А-Gly-des-30В-Thr-инсулина). Преимущественно в плазме крови циркулирует метаболит M1. Системная экспозиция метаболита M1 увеличивается при увеличении дозы препарата Туджео СолоСтар . Сопоставление данных фармакокинетики и фармакодинамики показали, что действие препарата, в основном, осуществляется за счет системной экспозиции метаболита M1. У подавляющего большинства пациентов не удавалось обнаружить инсулин гларгин и метаболит М2 в системном кровотоке. В случаях, когда все-таки удавалось обнаружить в крови инсулин гларгин и метаболит М2, их концентрации не зависели от введенной дозы и лекарственной формы инсулина гларгина.

Выведение

Т_1/2 метаболита M1, количественно преобладающего метаболита препарата Туджео СолоСтар , после п/к инъекции препарата составляет 18-19 ч, независимо от дозы.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Информация о влиянии расы и пола на фармакокинетику инсулина гларгина отсутствует (см. раздел "Фармакологическое действие").

Пациенты пожилого возраста. Влияние возраста на фармакокинетику препарата Туджео СолоСтар в настоящий момент не изучено. У пациентов пожилого возраста с сахарным диабетом, для того, чтобы избежать гипогликемических реакций, начальная доза и поддерживающая доза должны быть более низкими, а увеличение дозы следует проводить медленнее (см. разделы "Фармакологическое действие" и "Режим дозирования").

Дети. Популяционный фармакокинетический анализ был проведен для препарата Туджео СолоСтар на основе данных о концентрации его основного метаболита M1 с использованием данных о 75 пациентах детского возраста (от 6 до <18 лет) с сахарным диабетом 1 типа. Масса тела была значимой ковариантной, оказывающей влияние на клиренс препарата Туджео СолоСтар . После поправки на массу тела величина системного воздействия (AUC) препарата Туджео СолоСтар в равновесном состоянии не зависела от возраста.

Пациенты с почечной и печеночной недостаточностью. Влияние почечной и печеночной недостаточности на фармакокинетику препарата Туджео СолоСтар в настоящий момент не изучено. Однако в некоторых исследованиях, проведенных с человеческим инсулином, было показано повышение концентраций инсулина у пациентов с почечной и печеночной недостаточностью. Рекомендуется тщательный мониторинг концентрации глюкозы в крови и индивидуальная коррекция дозы инсулина (см. разделы "Режим дозирования" и "Особые указания").

Ни ирбесартан, ни гидрохлоротиазид не изменяют фармакокинетику друг друга.

Ирбесартан

После приема внутрь данной комбинации абсолютная биодоступность ирбесартана - 60-80%. Прием пищи не влияет на биодоступность ирбесартана. C_max ирбесартана в плазме крови достигается через 1.5-2 ч, гидрохлоротиазида - через 1-2.5 ч. Связывание ирбесартана с белками плазмы крови составляет приблизительно 96%, связывание с клеточными компонентами незначительное. V_d ирбесартана составляет 53-93 л (0.72-1.24 л/кг). При ежедневном однократном в течение суток применении ирбесартана C_ss достигается через 3 дня, при этом наблюдается ограниченное накопление ирбесартана в плазме крови (менее 20%). После приема внутрь или в/в введения ¹⁴С-ирбесартана 80-85% радиоактивности, циркулирующей в плазме крови, приходится на неизмененный ирбесартан. Ирбесартан метаболизируется в печени путем окисления и конъюгации с глюкуроновой кислотой. Основным метаболитом, находящимся в системном кровотоке, является ирбесартана глюкуронид (приблизительно 6%). Окисление ирбесартана осуществляется, главным образом, с помощью изофермента CYP2C9, участие изофермента CYP3A4 в метаболизме ирбесартана является незначительным. Ирбесартан не метаболизируется с помощью большинства изоферментов, которые обычно участвуют в метаболизме лекарственных препаратов (CYP1A1, CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6 CYP2D6 или CYP2E1), и не вызывает их ингибирования или индукции. Ирбесартан не индуцирует и не ингибирует изофермент CYP3А4. Ирбесартан и его метаболиты выводятся из организма, как через кишечник (с желчью), так и почками. После приема внутрь или в/в введения ¹⁴С-ирбесартана 20% радиоактивности обнаруживается в моче, а остальная часть - в кале. Менее 2% введенной дозы выделяется почками в виде неизмененного ирбесартана. Конечный Т_1/2 ирбесартана составляет 11-15 ч. Общий клиренс в/в введенного ирбесартана составляет 157-176 мл/мин, а его почечный клиренс составляет 3-3.5 мл/мин.

Гидрохлоротиазид

После приема внутрь данной комбинации абсолютная биодоступность гидрохлоротиазида - 50-80%. Прием пищи не влияет на биодоступность ирбесартана. C_max гидрохлоротиазида в плазме достигается через 1-2.5 ч. Связывание гидрохлоротиазида с белками плазмы составляет 68%, V_d - 3.6-7.8 л/кг. Гидрохлоротиазид проникает через плацентарный барьер и выделяется с грудным молоком. Не метаболизируется. Гидрохлоротиазид выводится почками. Средние значения плазменного Т_1/2 гидрохлоротиазида составляют 5-15 ч.

Пациентки с сахарным диабетом должны информировать лечащего врача о настоящей или планируемой беременности.

Не проводилось рандомизированных контролируемых клинических исследований по применению препарата Туджео СолоСтар у беременных женщин.

Большое количество наблюдений (более 1000 исходов беременностей при ретроспективном и проспективном наблюдении) при постмаркетинговом применении инсулина гларгина 100 ЕД/мл показали отсутствие у него каких-либо специфических эффектов на течение и исход беременности, состояние плода или здоровье новорожденного.

Кроме того, с целью оценки безопасности применения инсулина гларгина и инсулина изофана у беременных женщин с ранее имевшимся или гестационным сахарным диабетом, был проведен мета-анализ восьми наблюдательных клинических исследований, включавший женщин, у которых во время беременности применялся инсулин гларгин 100 ЕД/мл (n=331) и инсулин изофан (n=371). Этот мета-анализ не выявил существенных различий, касающихся безопасности в отношении здоровья матерей или новорожденных, при применении инсулина гларгина и инсулина изофана во время беременности.

В исследованиях на животных не было получено прямых или косвенных данных об эмбриотоксическом или фетотоксическом действии инсулина гларгина 100 ЕД/мл при его применении в дозах, в 6-40 раз превышающих рекомендованные дозы у человека.

Для пациенток с ранее имевшимся или гестационным сахарным диабетом важно в течение всей беременности поддерживать адекватную регуляцию метаболических процессов, чтобы предупредить появление нежелательных исходов, связанных с гипергликемией.

В случае необходимости может быть рассмотрен вопрос о применении препарата Туджео СолоСтар при беременности.

Потребность в инсулине может снижаться в I триместре беременности и, в целом, увеличиваться в течение II и III триместров. Непосредственно после родов потребность в инсулине быстро уменьшается (возрастает риск развития гипогликемии). В этих условиях существенное значение имеет тщательный контроль концентрации глюкозы в крови.

Пациенткам в период грудного вскармливания может потребоваться коррекция режима дозирования инсулина и диеты.

Препарат Туджео СолоСтар можно применять у детей в возрасте 6 лет и старше. При переходе с базального инсулина на препарат Туджео СолоСтар снижение дозы базального инсулина и инсулина короткого действия необходимо учитывать в индивидуальном порядке, чтобы минимизировать риск развития гипогликемии.

Противопоказано применение препарата Туджео СолоСтар у детей в возрасте до 6 лет в связи с отсутствием клинических данных по эффективности и безопасности у данной категории пациентов.

Пациенты должны обладать навыками самоконтроля сахарного диабета, включая мониторинг концентрации глюкозы в крови, а также придерживаться правильной техники проведения п/к инъекций и уметь купировать гипогликемию и гипергликемию. Инсулинотерапия требует постоянной настороженности в отношении возможности развития гипергликемии или гипогликемии.

В случае недостаточного контроля концентрации глюкозы в крови, а также при наличии тенденции к развитию гипо- или гипергликемии, прежде чем приступать к коррекции режима дозирования следует проверить точность выполнения предписанной схемы лечения, соблюдение указаний в отношении мест введения препарата, правильность техники проведения п/к инъекций и обращения с шприц-ручкой СолоСтар , а также учитывать возможность всех других факторов, способных вызывать такое состояние.

Пациенты должны быть проинструктированы о необходимости постоянной смены места инъекции для снижения риска развития липодистрофии и локализованного кожного амилоидоза. Существует возможный риск замедленного всасывания инсулина и ухудшения гликемического контроля после инъекций инсулина в местах с данными реакциями. Сообщалось, что внезапное изменение места инъекции на неповрежденную область приводит к гипогликемии. После смены места инъекции рекомендуется мониторинг концентрации глюкозы в крови, также можно рассмотреть возможность корректировки дозы гипогликемических препаратов.

Гипогликемия

Время развития гипогликемии зависит от профиля действия используемых инсулинов и может, таким образом, изменяться при изменении схемы лечения.

Следует соблюдать особую осторожность и проводить тщательный мониторинг концентрации глюкозы в крови при применении препарата у пациентов, у которых эпизоды гипогликемии могут иметь особое клиническое значение, таких как пациенты с выраженным стенозом коронарных артерий или сосудов головного мозга (риск развития кардиальных и церебральных осложнений гипогликемии), а также пациентам с пролиферативной ретинопатией, особенно, если они не получали лечения фотокоагуляцией (риск преходящей потери зрения вслед за гипогликемией).

Как и при применении любых инсулинов, при некоторых состояниях симптомы-предвестники гипогликемии могут изменяться, становиться менее выраженными или отсутствовать. К ним относятся:

• заметное улучшение гликемического контроля;
• постепенное развитие гипогликемии;
• пожилой возраст;
• наличие вегетативной невропатии;
• длительный анамнез сахарного диабета;
• наличие психических расстройств;
• одновременное применение инсулина гларгина с некоторыми другими лекарственными средствами (см. раздел "Лекарственное взаимодействие").

Такие ситуации могут приводить к развитию тяжелой гипогликемии (с возможной потерей сознания) до того, как пациент осознает, что у него развивается гипогликемия.

Следует принимать во внимание то, что пролонгированное действие препарата Туджео СолоСтар при его п/к введении может отсрочить выход пациента из состояния гипогликемии.

В случае если отмечаются нормальные или сниженные показатели гликозилированного гемоглобина, необходимо учитывать возможность развития повторяющихся нераспознанных эпизодов гипогликемии (особенно в ночное время).

Соблюдение пациентами схемы дозирования и режима питания, правильное введение инсулина и знание симптомов-предвестников гипогликемии способствуют существенному снижению риска развития гипогликемии.

Факторы, повышающие склонность к гипогликемии, при наличии которых требуется особенно тщательное наблюдение и может быть необходима коррекция дозы инсулина:

• смена места введения инсулина;
• повышение чувствительности к инсулину (например, при устранении стрессовых факторов);
• непривычная, повышенная или длительная физическая активность;
• интеркуррентные заболевания, сопровождающиеся рвотой, диареей;
• недостаточный прием пищи;
• потребление этанола;
• некоторые некомпенсированные эндокринные нарушения (такие как гипотиреоз, недостаточность передней доли гипофиза или недостаточность коры надпочечников);
• одновременное применение инсулина гларгина с некоторыми другими лекарственными средствами (см. раздел "Лекарственное взаимодействие").

У пациентов с почечной недостаточностью потребность в инсулине может уменьшаться за счет замедления метаболизма инсулина (см. разделы "Фармакологическое действие", "Фармакокинетика", "Режим дозирования").

У пациентов пожилого возраста прогрессирующее ухудшение функции почек может привести к устойчивому снижению потребности в инсулине (см. разделы "Фармакологическое действие", "Фармакокинетика", "Режим дозирования").

У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью потребность в инсулине может быть уменьшена из-за снижения способности к глюконеогенезу и замедления метаболизма инсулина (см. разделы "Фармакологическое действие", "Фармакокинетика", "Режим дозирования").

Гипогликемия, в целом, может быть устранена немедленным приемом быстроусваиваемых углеводов. Поскольку начальные действия по коррекции гипогликемии должны проводиться немедленно, пациентам следует всегда иметь с собой, как минимум, 20 г быстроусваиваемых углеводов.

Интеркуррентные заболевания

При интеркуррентных заболеваниях требуется более интенсивный контроль концентрации глюкозы в крови. Во многих случаях показано проведение анализа на наличие кетоновых тел в моче, также часто требуется коррекция режима дозирования инсулина. При возникновении интеркуррентного заболевания потребность в инсулине часто повышается. Пациенты с сахарным диабетом 1 типа должны продолжать получать углеводы на регулярной основе, даже если они способны употреблять пищу лишь небольшими порциями или вообще не принимают пищу, или в случае развития рвоты; пациенты с сахарным диабетом 1 типа никогда не должны полностью пропускать введение инсулина.

Комбинация инсулина гларгина с пиоглитазоном

При применении пиоглитазона в комбинации инсулином сообщалось о случаях развития сердечной недостаточности, особенно у пациентов с риском развития сердечной недостаточности. Эту информацию следует принимать во внимание при рассмотрении вопроса о применении комбинации пиоглитазона с препаратом Туджео СолоСтар . При применении такой комбинации пациенты должны наблюдаться на предмет появления признаков и симптомов сердечной недостаточности, таких как увеличение массы тела, появление отеков. При появлении или утяжелении кардиальных симптомов применение пиоглитазона следует прекратить.

Предотвращение ошибок при введении препаратов инсулина

Чтобы не перепутать препарат Туджео СолоСтар с другими инсулинами, необходимо всегда проверять маркировку на шприц-ручке перед каждой инъекцией. Сообщалось о случаях, когда случайно ошибочно вводились другие инсулины, в частности, инсулины короткого действия, вместо длительно действующих инсулинов.

Чтобы избежать ошибок дозирования и возможной передозировки, пациенты никогда не должны использовать шприц для извлечения препарата Туджео из шприца-ручки СолоСтар (см. разделы "Режим дозирования", "Передозировка").

Как и при применении других инсулиновых шприц-ручек, пациенты должны визуально проверять количество набранных единиц дозы в окне индикатора дозы на шприц-ручке. Слепые или слабовидящие пациенты должны получать помощь от других лиц с хорошим зрением и умеющих пользоваться шприц-ручкой Туджео СолоСтар .

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Способность пациентов к концентрации внимания и быстрота психомоторных реакций могут быть нарушены, например, в результате развития гипогликемии или гипергликемии, а также в результате нарушения зрения. Это может представлять риск в ситуациях, когда указанные способности особенно важны (например, управление автомобилем или работа с другими механизмами).

Пациентам рекомендуется соблюдать меры предосторожности во избежание развития гипогликемии во время управления транспортными средствами. Это особенно важно для тех из них, у кого слабо выражены или отсутствуют симптомы, являющиеся предвестниками развивающейся гипогликемии, или для пациентов с часто возникающими эпизодами гипогликемии. Эти особенности пациента следует учитывать при решении вопроса о возможности управления им транспортными средствами.

При применении данной комбинации чрезмерное снижение АД, сопровождающееся клинической симптоматикой, может развиться у пациентов с гипонатриемией/гиповолемией. Гиповолемию и/или гипонатриемия следует скорректировать до начала применения данной комбинации.

У пациентов с нарушениями функции почек возможно увеличение азотемии, что связано с присутствием гидрохлоротиазида. При применении у пациентов с нарушением функции почек, рекомендуется периодический контроль содержания калия, концентрации креатинина и мочевой кислоты в сыворотке крови.

С осторожностью применять у пациентов с нарушениями функции печени или прогрессирующими заболеваниями печени, поскольку даже небольшие изменения водно-электролитного баланса могут спровоцировать развитие печеночной комы.

Тиазиды, в т.ч. гидрохлоротиазид, могут вызывать нарушение водно-электролитного баланса (гипокалиемию, гипонатриемию и гипохлоремический алкалоз). Хотя при применении тиазидных диуретиков в монотерапии, особенно в высоких дозах, возможно развитие гипокалиемии, одновременное применение ирбесартана может уменьшать гипокалиемию, вызываемую гидрохлоротиазидом. Наоборот, из-за наличия в комбинации ирбесартана, может иметь место гиперкалиемия, особенно у пациентов с почечной недостаточностью, сердечной недостаточностью, сахарным диабетом. Рекомендуется регулярный контроль содержания калия в сыворотке крови у пациентов группы риска. Калийсберегающие диуретики, калиевые добавки или калийсодержащие заменители соли следует с осторожностью применять вместе с данной комбинацией. Дефицит хлоридов обычно бывает незначительным и, как правило, не требует лечения. Тиазиды снижают выведение кальция через почки и вызывают непостоянное и незначительное увеличение содержания кальция в сыворотке крови. Развитие клинически значимой гиперкальциемии может указывать на возможность наличия у пациента гиперпаратиреоза. Прием тиазидов следует прекратить перед проведением исследования функции паращитовидных желез. Было продемонстрировано, что тиазиды увеличивают выведение ионов магния почками, что может привести к развитию гипомагниемии.

При лечении тиазидными диуретиками может развиться гипергликемия и обострение подагры у некоторых пациентов. При лечении тиазидными диуретиками может увеличиться потребность в инсулине у пациентов с сахарным диабетом, а также возможна манифестация латентного сахарного диабета.

При терапии тиазидными диуретиками у некоторых пациентов может наблюдаться гиперурикемия или обострение течения подагры. Пациентам с риском развития нарушений водно-электролитного баланса и метаболических нарушений может потребоваться мониторинг лабораторных показателей.

Сообщалось об обострении или утяжелении течения системной красной волчанки при применении тиазидных диуретиков.

Сульфаниламиды или производные сульфонамида, могут вызывать идиосинкразические реакции, приводящие к развитию преходящей миопии и острой закрытоугольной глаукомы. Несмотря на то, что гидрохлоротиазид является производным сульфонамида, до настоящего времени сообщалось только об отдельных случаях развития острой закрытоугольной глаукомы без установления причинно-следственной взаимосвязи с его применением. Симптомами острой закрытоугольной глаукомы являются: острое снижение остроты зрения или глазная боль, обычно возникающие в течение периода от нескольких часов до нескольких недель после начала применения препарата. Оставленная без лечения острая закрытоугольная глаукома может привести к стойкой потере зрения. При возникновении этих симптомов следует как можно скорее прекратить прием препарата. Если при этом не удастся нормализовать внутриглазное давление, может потребоваться срочное терапевтическое или хирургическое лечение. Факторами риска для развития острой закрытоугольной глаукомы являются указания в анамнезе на аллергические реакции на сульфаниламиды и пенициллины.

Двойная блокада РААС при применении комбинации ирбесартан+гидрохлоротиазид с ингибиторами АПФ или алискиреном не рекомендуется, т.к. по сравнению с монотерапией имеется повышенный риск резкого снижения АД, развития гиперкалиемии и нарушения функции почек.

Как следствие ингибирования РААС можно ожидать ухудшения функции почек у предрасположенных у этому пациентов. У пациентов с функцией почек, зависящей от активности РААС (пациенты с артериальной гипертензией и стенозом почечной артерии одной или обеих почек, пациенты с хронической сердечной недостаточностью III и IV функционального класса [по классификации NYHA]), лечение лекарственными препаратами, которые воздействуют на РААС, ассоциировалось с олигурией и/или прогрессирующей азотемией и, редко, с острой почечной недостаточностью и/или смертью. Нельзя исключить возможность возникновения подобного эффекта при применении ингибиторов рецепторов ангиотензина II, включая данную комбинацию.

У пациентов после симпатэктомии может усиливаться антигипертензивный эффект тиазидных диуретиков.

Применение данной комбинации при первичном гиперальдостеронизме нецелесообразно, т.к. такие пациенты обычно не реагируют на антигипертензивные препараты, влияющие на РААС.

Гидрохлоротиазид может давать положительный результат при проведении допинг-контроля.

Развитие аллергических реакций на гидрохлоротиазид более вероятно у пациентов с отягощенным аллергологическим анамнезом или пациентов с бронхиальной астмой.

Влияние на способность к вождению транспортных средств и управлению механизмами

Однако при занятии потенциально опасными видами деятельности на фоне применения данной комбинации следует соблюдать осторожность.

Ряд лекарственных средств влияет на метаболизм глюкозы, вследствие чего при их одновременном применении с инсулинами может потребоваться коррекция дозы инсулина и особенно тщательное наблюдение.

Лекарственные средства, которые могут увеличить гипогликемическое действие инсулина и склонность к развитию гипогликемии

Пероральные гипогликемические средства, ингибиторы АПФ, салицилаты, дизопирамид; фибраты, флуоксетин, ингибиторы MAO, пентоксифиллин, пропоксифен, сульфаниламидные антибиотики. Одновременный прием этих лекарственных средств с инсулином гларгином может потребовать коррекции дозы инсулина.

Лекарственные средства, которые могут ослабить гипогликемическое действие инсулина

ГКС, даназол, диазоксид, диуретики, симпатомиметики (такие как адреналин, сальбутамол, тербуталин); глюкагон, изониазид, производные фенотиазина, соматотропный гормон, гормоны щитовидной железы, эстрогены и гестагены (например, в гормональных контрацептивах), ингибиторы протеаз и атипичные нейролептики (например, оланзапин и клозапин). Одновременный прием этих лекарственных средств с инсулином гларгином может потребовать коррекции дозы инсулина.

Бета-адреноблокаторы, клонидин, соли лития и этанол - возможно как усиление, так и ослабление гипогликемического действия инсулина.

Пентамидин при сочетании с инсулином может вызывать гипогликемию, которая иногда сменяется гипергликемией.

Симпатолитические лекарственные средства - под влиянием симпатолитических средств, таких как бета-адреноблокаторы, клонидин, гуанетидин и резерпин, могут уменьшаться или отсутствовать признаки адренергической контррегуляции (активации симпатической нервной системы в ответ на развитие гипогликемии).

Взаимодействие с пиоглитазоном

При применении пиоглитазона в комбинации с инсулином сообщалось о случаях развития сердечной недостаточности, особенно у пациентов с риском развития сердечной недостаточности (см. раздел "Особые указания"). При появлении или утяжелении кардиальных симптомов применение пиоглитазона следует прекратить.

На основании опыта, полученного при применении других лекарственных средств, влияющих на РААС, при одновременном применении препаратов калия, заменителей соли, содержащих калий, калийсберегающих диуретиков или других, способных повышать содержание калия в крови лекарственных средств (гепарин), возможно повышение содержания калия в сыворотке крови. Одновременное с ирбесартаном применение гидрохлоротиазида может уменьшить частоту развития этого эффекта.

У пациентов пожилого возраста, пациентов с гиповолемией или пациентов с нарушенной функцией почек применение НПВП, включая ингибиторы ЦОГ-2, одновременно с антагонистами рецепторов ангиотензина II, включая ирбесартан, может привести к ухудшению функции почек, включая возможное развитие острой почечной недостаточности. Эти эффекты обычно являются обратимыми. Следует периодически контролировать функцию почек у пациентов, одновременно принимающих ирбесартан и НПВП. При одновременном применении антагонистов рецепторов ангиотензина II, включая ирбесартан, и НПВП, включая селективные ингибиторы ЦОГ-2, возможно ослабление антигипертензивного эффекта ингибиторов рецепторов ангиотензина II.

При одновременном применении с этанолом, барбитуратами или наркотическими средствами может наблюдаться усиление ортостатической гипотензии, вызываемой тиазидными диуретиками.

При совместном применении с пероральными гипогликемическими средствами и инсулином может потребоваться увеличение дозы гипогликемического средства, т.к. гидрохлоротиазид может повышать концентрацию глюкозы в крови.

При одновременном применении данной комбинации и противоподагрических средств может потребоваться коррекция доз последних из-за возможности повышения сывороточных концентрации мочевой кислоты при применении гидрохлоротиазида.

При совместном применении с сердечными гликозидами, антиаритмическими средствами в случае возникновения гипокалиемии и гипомагниемии, вызванных гидрохлоротиазидом, возрастает опасность развития аритмий.

Тиазидные диуретики могут повышать содержание кальция в сыворотке крови. Если пациенту требуется применение препаратов кальция или кальцийсберегающих препаратов (например, витамина D), необходимо контролировать содержание кальция в сыворотке крови и проводить соответствующую коррекцию режима дозирования препаратов кальция.

Всасывание гидрохлоротиазида в присутствии анионообменных смол (колестирамин, колестипол) снижается. Следует разделять по времени прием данной комбинации и этих препаратов не менее чем на 4 ч.

Диуретики уменьшают почечный клиренс лития, в свою очередь, ирбесартан увеличивает сывороточные концентрации лития, что повышает риск развития токсических эффектов лития. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении данной комбинации с солями лития; рекомендуется контролировать содержание лития в сыворотке крови.

У некоторых пациентов ингибиторы синтеза эндогенных простагландинов (например, НПВП) могут уменьшать эффекты тиазидных диуретиков.

Гидрохлоротиазид, входящий в состав данной комбинации, может потенцировать эффекты других антигипертензивных средств, особенно ганглиоблокаторов и бета-адреноблокаторов. Гидрохлоротиазид может взаимодействовать с диазоксидом; при их сочетании следует контролировать концентрацию глюкозы в крови, сывороточную концентрацию мочевой кислоты и АД.

Гидрохлоротиазид может потенцировать эффекты недеполяризующих миорелаксантов (например, тубокурарина), средств для местной анестезии, средств для общей анестезии и средств для премедикации перед общей анестезией, в результате чего может потребоваться коррекция их режима дозирования. При сочетании с применением гидрохлоротиазида средства для местной анестезии, средства для общей анестезии и средства для премедикации перед общей анестезией следует применять в уменьшенных дозах. Если возможно, то прием гидрохлоротиазида следует прекратить за 1 неделю до хирургического вмешательства.

Одновременное применение карбамазепина и гидрохлоротиазида может ассоциироваться с риском развития гипонатриемии с клиническими проявлениями. Следует контролировать содержание электролитов в крови во время совместного применения этих лекарственных средств. При необходимости применения карбамазепина, по возможности, рекомендуется применять диуретики с другим механизмом действия.

При одновременном применении с ГКС, АКТГ увеличивается риск развития гипокалиемии.

Действие катехоламинов может быть ослаблено под влиянием тиазидных диуретиков.

При одновременном применении с антихолинергическими лекарственными средствами (например, с атропином, бипериденом) повышается биодоступность диуретиков тиазидного ряда за счет замедления моторики ЖКТ.

Тиазидные диуретики могут снижать выделение почками цитотоксических средств (циклофосфамид, метотрексат) и усиливать их миелосупрессивные эффекты.

Симптомы: передозировка инсулина (избыток инсулина относительно потребления пищи, энергозатрат или того и другого вместе) может приводить к тяжелой и иногда длительной и угрожающей жизни больного гипогликемии.

Лечение: эпизоды гипогликемии средней тяжести обычно купируются путем приема внутрь быстроусваиваемых углеводов. Может возникнуть необходимость изменения схемы дозирования препарата, режима питания или физической активности. Эпизоды более тяжелой гипогликемии, проявляющиеся комой, судорогами или неврологическими расстройствами, могут быть купированы в/м или п/к введением глюкагона или в/в введением концентрированного раствора декстрозы (глюкозы). Может потребоваться длительный прием углеводов и наблюдение специалиста, т.к. после видимого клинического улучшения возможен рецидив гипогликемии.