Аттенто и Периндоприл

Эссенциальная гипертензия (при неэффективности монотерапии олмесартана медоксомилом или амлодипином).

• артериальная гипертензия (в качестве монотерапии или в комбинации с другими гипотензивными средствами);
• хроническая сердечная недостаточность (в составе комбинированной терапии);
• профилактика повторного инсульта (комбинированная терапия с индапамидом) у пациентов, перенесших инсульт или транзиторное нарушение мозгового кровообращения по ишемическому типу;
• стабильная ИБС: снижение риска сердечно-сосудистых осложнений у пациентов со стабильной ИБС.

Препарат принимают внутрь, 1 раз/сут, в одно и то же время, независимо от времени приема пищи, не разжевывая, запивая достаточным количеством жидкости (например, стаканом воды).

Перед назначением комбинированного препарата рекомендуется предварительный подбор доз каждого из действующих веществ в отдельности (олмесартана медоксомила и амлодипина).

Рекомендуемая доза - 1 таб. препарата, содержащего 5 мг амлодипина и 20 мг олмесартана медоксомила.

При отсутствии адекватного снижения АД на фоне приема комбинированного препарата в дозировке 5 мг+20 мг возможно применение препарата в дозировке 5 мг+40 мг (1 таб.)/сут.

При отсутствии адекватного снижения АД на фоне приема комбинированного препарата в дозировке 5 мг+40 мг возможно применение препарата в дозировке 10 мг+40 мг (1 таб.)/сут.

Максимальная суточная доза олмесартана медоксомила составляет 40 мг. Максимальная суточная доза амлодипина составляет 10 мг.

У пациентов в возрасте 65 лет и старше с нормальной функцией почек коррекции дозы препарата не требуется. При увеличении дозы олмесартана медоксомила до максимальной (40 мг/сут) у пожилых пациентов необходимо осуществлять тщательный контроль АД.

При применении препарата у пациентов с почечной недостаточностью легкой и умеренной степени тяжести (КК 20-60 мл/мин) рекомендуется проводить периодический мониторинг содержания калия и креатинина в плазме крови. Максимальная доза олмесартана медоксомила для пациентов с почечной недостаточностью легкой и умеренной степени тяжести составляет 20 мг 1 раз/сут, поскольку опыт применения более высоких доз у данной категории пациентов ограничен. У пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени тяжести (КК менее 20 мл/мин) применение препарата противопоказано.

У пациентов с печеночной недостаточностью легкой или умеренной степени тяжести (менее 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) препарат следует применять с осторожностью. При печеночной недостаточности легкой или умеренной степени тяжести максимальная доза олмесартана медоксомила составляет 20 мг 1 раз/сут. Применение амлодипина у пациентов с нарушением функции печени следует начинать с минимальной дозы (5 мг). При одновременном применении с диуретиками и/или другими гипотензивными препаратами у пациентов с нарушением функции печени рекомендуется тщательный контроль АД и функции почек. Применение препарата противопоказано у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени тяжести (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) (опыт применения отсутствует).

Внутрь, по 1 таблетке 1 раз/сут, предпочтительно утром, перед едой.

При выборе дозы следует учитывать особенности клинической ситуации (см. раздел "Особые указания") и степень снижения АД на фоне проводимой терапии.

Атериальная гипертензия

Периндоприл-Рихтер можно применять как в качестве монотерапии, так и в составе комбинированной терапии.

Рекомендуемая начальная доза составляет 4 мг 1 раз/сут.

У пациентов с выраженной активностью РААС (особенно при реноваскулярной гипертензии, гиповолемии и/или снижении содержания электролитов плазмы крови, декомпенсации хронической сердечной недостаточности или тяжелой степени артериальной гипертензии) после приема первой дозы препарата может развиться выраженное снижение АД. В начале терапии такие пациенты должны находиться под тщательным медицинским наблюдением. Рекомендуемая начальная доза для таких пациентов составляет 2 мг 1 раз/сут.

В случае необходимости через месяц после начала терапии можно увеличить дозу препарата до 8 мг 1 раз/сут.

В начале терапии препаратом Периндоприл-Рихтер может возникать симптоматическая артериальная гипотензия. У пациентов, одновременно получающих диуретики, риск развития артериальной гипотензии выше в связи с возможной гиповолемией и снижением содержания электролитов в плазме крови. Следует соблюдать осторожность при применении препарата Периндоприл-Рихтер у данной группы пациентов. Рекомендуется, по возможности, прекратить прием диуретиков за 2-3 дня до предполагаемого начала терапии препаратом Периндоприл-Рихтер (см. раздел "Особые указания").

При невозможности отменить диуретики начальная доза препарата Периндоприл-Рихтер должна составлять 2 мг. При этом необходимо контролировать функцию почек и содержание калия в сыворотке крови. В дальнейшем, в случае необходимости, доза препарата может быть увеличена. При необходимости прием диуретиков можно возобновить.

У пациентов пожилого возраста лечение следует начинать с дозы 2 мг/сут. При необходимости через месяц после начала терапии дозу можно увеличить до 4 мг/сут, а затем до максимальной дозы 8 мг/сут с учетом состояния функции почек (см. табл. 1). Максимальная суточная доза составляет 8 мг.

Хроническая сердечная недостаточность

Лечение пациентов с ХСН препаратом Периндоприл-Рихтер в комбинации с калийнесберегающими диуретиками и/или дигоксином и/или бета-адреноблокаторами рекомендуется начинать под тщательным медицинским наблюдением, назначая препарат в начальной дозе 2 мг 1 раз/сут, утром. Через две недели лечения доза препарата может быть повышена до 4 мг 1 раз/сут при условии хорошей переносимости дозы 2 мг и удовлетворительного ответа на проводимую терапию.

У пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью, а также у пациентов из группы высокого риска (пациенты с нарушенной функцией почек и тенденцией к нарушению водно-электролитного баланса, пациенты, одновременно получающие диуретики и/или сосудорасширяюще лекарственные препараты), лечение должно быть начато под тщательным медицинским наблюдением (см. раздел "Особые указания").

У пациентов с высоким риском развития симптоматической артериальной гипотензии, например, со сниженным содержанием электролитов при наличии или без гипонатриемии, с гиповолемией или с интенсивной терапией диуретиками, перед началом приема препарата Периндоприл-Рихтер, по возможности, перечисленные состояния должны быть скорректированы. Такие показатели как величина АД, функция почек и содержание калия в плазме крови должны контролироваться как перед началом, так и в процессе терапии.

Профилактика повторного инсульта (комбинированная терапия с индапамидом)

У пациентов с цереброваскулярными заболеваниями в анамнезе терапию препаратом Периндоприл-Рихтер следует начинать с дозы 2 мг в течение первых 2 недель, затем, повышая дозу до 4 мг в течение последующих 2 недель до применения индапамида. Терапию следует начинать в любое время (от 2 недель до нескольких лет) после перенесенного инсульта.

Стабильная ИБС: снижение риска сердечно-сосудистых осложнений у пациентов со стабильной ИБС

У пациентов со стабильным течением ИБС терапию препаратом Периндоприл-Рихтер следует начинать с дозы 4 мг 1 раз/сут. Через 2 недели, при хорошей переносимости препарата и с учетом состояния функции почек, доза может быть увеличена до 8 мг 1 раз/сут.

У пациентов пожилого возраста следует начинать терапию с дозы 2 мг 1 раз/сут в течение одной недели, затем по 4 мг 1 раз/сут в течение следующей недели. Затем, с учетом состояния функции почек, дозу можно увеличить до 8 мг 1 раз/сут (см. табл. 1). Увеличивать дозу препарата можно только при его хорошей переносимости в ранее рекомендованной дозе.

Особые группы пациентов

Пациенты с почечной недостаточностью. У пациентов с почечной недостаточностью дозу препарата следует подбирать с учетом КК.

Таблица 1. Доза препарата Периндоприл-Рихтер при почечной недостаточности

*диализный клиренс периндоприлата - 70 мл/мин. Препарат следует принимать после проведения процедуры диализа

Пациенты с печеночной недостаточностью. Пациентам с нарушением функции печени коррекции дозы не требуется.

Дети и подростки до 18 лет. В настоящее время нет достаточных данных по безопасности и эффективности применения периндоприла у детей и подростков в возрасте до 18 лет. Имеющиеся данные не позволяют делать рекомендации по способу применения и дозировкам препарата у пациентов данной возрастной группы.

Печеночная недостаточность тяжелой степени (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью); обструкция желчевыводящих путей и холестаз; почечная недостаточность тяжелой степени тяжести (КК менее 20 мл/мин, опыт клинического применения отсутствует); состояние после трансплантации почки (опыт клинического применения отсутствует); состояния, сопровождающиеся выраженным нарушением оттока крови из левого желудочка (например, стеноз устья аорты тяжелой степени); тяжелая артериальная гипотензия (САД менее 90 мм рт.ст.); шок (включая кардиогенный); гемодинамически нестабильная сердечная недостаточность после инфаркта миокарда; одновременное применение с алискиреном и алискиренсодержащими препаратами у пациентов с сахарным диабетом и/или нарушением функции почек (СКФ менее 60 мл/мин/1.73²м площади поверхности тела); беременность; период грудного вскармливания; возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены); повышенная чувствительность к олмесартана медоксомилу, амлодипину и другим производным дигидропиридина или к другим компонентам препарата.

С осторожностью: стеноз аортального и митрального клапана; гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия; одновременное применение с препаратами лития; гиперкалиемия, гипонатриемия; гиповолемия (в т.ч. вследствие диареи, рвоты или одновременного применения диуретиков), а также у пациентов, соблюдающих диету с ограничением потребления поваренной соли; почечная недостаточность легкой и умеренной степени тяжести (КК 20-60 мл/мин); первичный альдостеронизм; вазоренальная гипертензия (двусторонний стеноз почечных артерий или стеноз артерии единственной почки); прочие состояния, сопровождающиеся активацией РААС; хроническая сердечная недостаточность (III-IV ФК по классификации NYHA); хронические формы ИБС; острые формы ИБС (острый инфаркт миокарда, в т.ч. в течение одного месяца после него; нестабильная стенокардия); СССУ; артериальная гипотензия; цереброваскулярные заболевания; печеночная недостаточность легкой и умеренной степени тяжести (менее 9 баллов по шкале Чайлд-Пью); возраст старше 65 лет; применение у пациентов негроидной расы.

• повышенная чувствительность к периндоприлу или вспомогательным веществам, входящим в состав препарата, а также к другим ингибиторам АПФ;
• ангионевротический отек (отек Квинке) в анамнезе, связанный с приемом ингибиторов АПФ;
• наследственный/идиопатический ангионевротический отек;
• одновременное применение с алискиреном и алискиренсодержащими препаратами у пациентов с сахарным диабетом или нарушениями функции почек (скорость клубочковой фильтрации (СКФ) <60 мл/мин/ 1.73м² площади поверхности тела);
• одновременное применение с антагонистами рецепторов ангиотензина II (АРА II) у пациентов с диабетической нефропатией;
• одновременное применение с ингибиторами нейтральной эндопептидазы (например, с препаратами, содержащими сакубитрил) в связи с высоким риском развития ангионевротического отека;
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены);
• дефицит лактазы, непереносимость лактозы, синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции.

С осторожностью следует назначать препарат при двустороннем стенозе почечной артерии, стенозе артерии единственной функционирующей почки; хронической почечной недостаточности; системных заболеваниях соединительной ткани (системная красная волчанка, склеродермия и другие); одновременном приеме иммунодепрессантов, аллопуринола, прокаинамида (риск развития нейтропении, агранулоцитоза); сниженном ОЦК (прием диуретиков, бессолевая диета, рвота, диарея); стенокардии; атеросклерозе; цереброваскулярных заболеваниях; реноваскулярной гипертензии; сахарном диабете; тяжелой хронической сердечной недостаточности IV функционального класса по классификации NYHA; аортальном стенозе/митральном стенозе/гипертрофической обструктивной кардиомиопатии; приеме калийсберегающих диуретиков, препаратов калия, калийсодержащих заменителей пищевой соли и лития; гиперкалиемии; хирургическом вмешательстве/общей анестезии; при проведении гемодиализа с использованием высокопроточных мембран (например, AN69 ); десенсибилизирующей терапии, афереза ЛПНП; состоянии после трансплантации почки (ввиду отсутствия клинических данных); пациентам негроидной расы, пациентам пожилого возраста.

Возможные побочные эффекты приведены ниже в соответствии с классификацией ВОЗ по нисходящей частоте возникновения: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10 000, <1/1000), очень редко, включая отдельные сообщения (<1/10 000), частота неизвестна (невозможно установить частоту по имеющимся данным).

Комбинация амлодипина и олмесартана медоксомила

Со стороны иммунной системы: редко - аллергические реакции, реакции гиперчувствительности, крапивница.

Со стороны нервной системы: часто - головокружение, головная боль; нечасто - гипестезия, парестезия, постуральное головокружение, сонливость; редко - синкопе.

Нарушения психики: нечасто - снижение либидо.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - ощущение сердцебиения, тахикардия, выраженное снижение АД, ортостатическая гипотензия; редко - "приливы" крови к лицу.

Со стороны дыхательной системы: нечасто - кашель, диспноэ.

Со стороны органа слуха и равновесия: нечасто - вертиго.

Со стороны пищеварительной системы: нечасто - сухость во рту, боль в животе, запор, диарея, диспепсия, тошнота, рвота.

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто - поллакиурия.

Со стороны половых органов и молочной железы: нечасто - эректильная дисфункция/импотенция.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: нечасто - кожная сыпь.

Со стороны костно-мышечной системы: нечасто - боль в спине, судороги мышц, боль в конечностях.

Прочие: часто - повышенная утомляемость, периферические отеки, отек мягких тканей; нечасто - астения; редко - отек лица.

Со стороны лабораторных показателей: нечасто - повышение/понижение содержания калия в плазме крови, повышение концентрации мочевой кислоты в плазме крови, повышение концентрации креатинина в плазме крови, повышение активности ГГТ.

Амлодипин (монотерапия)

Со стороны системы кроветворения: очень редко - лейкопения, тромбоцитопения, тромбоцитопеническая пурпура.

Со стороны иммунной системы: очень редко - реакции гиперчувствительности, ангионевротический отек, крапивница.

Со стороны обмена веществ и питания: очень редко - повышение концентрации глюкозы в плазме крови.

Нарушения психики: нечасто - депрессия, бессонница, раздражительность, лабильность настроения (включая тревогу); редко - спутанность сознания.

Со стороны нервной системы: часто - головокружение, головная боль, сонливость; нечасто - нарушение вкусовых ощущений, нарушение сна, гипестезия, парестезия, синкопе, тремор, атаксия, амнезия, периферическая невропатия; очень редко - гипертонус, паросмия, апатия, ажитация.

Со стороны органа зрения: нечасто - нарушение зрения (включая диплопию), ксерофтальмия, конъюнктивит, боль в глазах.

Со стороны органа слуха: нечасто - шум в ушах.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - "приливы" крови к лицу, ощущение сердцебиения; нечасто - стенокардия (включая обострение ИБС), выраженное снижение АД; очень редко - нарушение ритма сердца (включая брадикардию, желудочковую тахикардию и мерцательную аритмию), развитие или усугубление течения хронической сердечной недостаточности, ортостатическая гипотензия, инфаркт миокарда, васкулит.

Со стороны дыхательной системы: нечасто - диспноэ, ринит, носовое кровотечение; очень редко - кашель.

Со стороны пищеварительной системы: часто - боль в животе, тошнота; нечасто - функциональные нарушения кишечника (включая диарею и запор), сухость слизистой оболочки полости рта, диспепсия, рвота; очень редко - гастрит, гиперплазия десен, панкреатит, повышение активности ферментов печени (в большинстве случаев на фоне холестаза), гепатит, желтуха, гипербилирубинемия.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: нечасто - алопеция, экзантема, повышенное потоотделение, кожный зуд, кожная сыпь (в т.ч. геморрагическая), нарушения пигментации кожи; очень редко - многоформная эритема, эксфолиативный дерматит, фотосенсибилизация, синдром Стивенса-Джонсона.

Со стороны костно-мышечной системы: нечасто - артралгия (боль в суставах), боль в спине, миалгия, судороги мышц; редко - миастения.

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто - учащенное мочеиспускание, болезненные позывы на мочеиспускание, никтурия; очень редко - дизурия, полиурия.

Со стороны репродуктивной системы и молочной железы: нечасто - эректильная дисфункция/импотенция, гинекомастия.

Прочие: часто - повышенная утомляемость, отеки, отек в области лодыжек; нечасто - астения, боль в грудной клетке, общее недомогание, боль неуточненной локализации, снижение/увеличение массы тела.

У пациентов, принимавших амлодипин, также сообщалось о единичных случаях развития экстрапирамидного синдрома.

Олмесартана медоксомил (монотерапия)

Со стороны системы кроветворения: нечасто - тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы: нечасто - анафилактические реакции, аллергический дерматит, крапивница; редко - ангионевротический отек.

Со стороны обмена веществ и питания: часто - повышение концентрации триглицеридов в плазме крови, повышение концентрации мочевой кислоты в плазме крови; редко - повышение содержания калия в плазме крови.

Со стороны нервной системы: часто - головокружение, головная боль.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - стенокардия; редко - выраженное снижение АД.

Со стороны дыхательной системы: часто - фарингит, ринит, бронхит, кашель.

Со стороны органа слуха и равновесия: нечасто - вертиго.

Со стороны пищеварительной системы: часто - диарея, диспепсия, гастроэнтерит, боль в животе, тошнота, повышение активности печеночных ферментов; нечасто - рвота; очень редко - спру-подобная энтеропатия.

Со стороны мочевыделительной системы: часто - гематурия, инфекции мочевых путей; редко - острая почечная недостаточность, почечная недостаточность.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: нечасто - экзантема, кожная сыпь, зуд.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - боль в костях, артрит; нечасто - миалгия; редко - судороги мышц.

Прочие: часто - боль в спине, боль в грудной клетке, периферические отеки, гриппоподобные симптомы, повышенная утомляемость, боль неуточненной локализации; нечасто - отек лица, астения, общее недомогание; редко - сонливость.

Со стороны лабораторных показателей: часто - повышение концентрации мочевины в плазме крови, повышение активности КФК; редко - повышение концентрации креатинина в плазме крови.

Также сообщалось о единичных случаях рабдомиолиза, который по времени развития был связан с приемом антагонистов рецепторов ангиотензина II.

Профиль безопасности периндоприла согласуется с профилем безопасности ингибиторов АПФ. Наиболее частыми нежелательными явлениями, о которых сообщалось в клинических исследованиях и которые наблюдались при применении периндоприла, являются: головокружение, головная боль, парестезия, вертиго, нарушения зрения, шум в ушах, чрезмерное снижение АД, кашель, одышка, боль в животе, запор, диарея, нарушение вкуса, диспепсия, тошнота, рвота, кожный зуд, кожная сыпь, спазмы мышц и астения.

Частота побочных реакций, которые были отмечены в ходе клинических исследований и/или пострегистрационного применения периндоприла, приведена в виде следующей градации: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000); неуточненной частоты (частота не может быть подсчитана по доступным данным). Классификация показателей частоты ВОЗ.

Со стороны крови и лимфатической системы: нечасто* - эозинофилия; очень редко - снижение гемоглобина и гематокрита, тромбоцитопения, лейкопения/нейтропения, агранулоцитоз, панцитопения, гемолитическая анемия у пациентов с врожденным дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы.

Со стороны обмена веществ: нечасто* - гипогликемия, гиперкалиемия, обратимая после отмены препарата, гипонатриемия.

Со стороны нервной системы: часто - парестезия, головная боль, головокружение, вертиго; нечасто - сонливость*, обморок*; очень редко - спутанность сознания.

Нарушения психики: нечасто - нарушения сна, лабильность настроения.

Со стороны органа зрения: часто - нарушения зрения.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: часто - шум в ушах.

Со стороны сердца: нечасто* - ощущение сердцебиения, тахикардия; очень редко - стенокардия, нарушения сердечного ритма, инфаркт миокарда, возможно, вследствие чрезмерного снижения АД у пациентов из группы высокого риска.

Со стороны сосудов: часто - чрезмерное снижение АД и связанные с этим симптомы; нечасто* - васкулит; очень редко - инсульт, возможно, вследствие чрезмерного снижения АД у пациентов из группы высокого риска.

Со стороны дыхательной системы: часто - кашель, одышка; нечасто - бронхоспазм; очень редко - эозинофильная пневмония, ринит.

Со стороны пищеварительной системы: часто - запор, тошнота, рвота, боль в животе, нарушение вкуса, диспепсия, диарея; нечасто - сухость слизистой оболочки полости рта; очень редко - панкреатит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: очень редко - гепатит (холестатический или цитолитический).

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - кожный зуд, кожная сыпь; нечасто - ангионевротический отек лица, губ, верхних и нижних конечностей, слизистых оболочек, языка, голосовых складок и/или гортани, фотосенсибилизация*, пузырчатка*, повышенное потоотделение; редко* - обострение псориаза; очень редко - многоформная эритема.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - спазмы мышц; нечасто* - артралгия, миалгия.

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто - почечная недостаточность; очень редко - острая почечная недостаточность.

Со стороны половых органов и молочной железы: нечасто - эректильная дисфункция.

Общие расстройства: часто - астения; нечасто* - боль в грудной клетке, периферические отеки, общее недомогание, лихорадка, падения.

Влияние на результаты лабораторных и инструментальных исследований: нечасто* - повышение концентрации мочевины и креатинина в плазме крови; редко - повышение активности печеночных ферментов и билирубина в сыворотке крови.

*Оценка частоты нежелательных реакций, выявленных по спонтанным сообщениям, проведена на основании данных результатов клинических исследований периндоприла.

Комбинированный гипотензивный препарат, в состав которого входят антагонист рецепторов ангиотензина II - олмесартана медоксомил и блокатор медленных кальциевых каналов - амлодипин. Комбинация двух действующих веществ обладает синергическим антигипертензивным действием, вследствие чего АД снижается в большей степени, чем при приеме каждого из них в отдельности.

В 8-недельном двойном слепом, рандомизированном, плацебо-контролируемом исследовании с участием 1940 пациентов было показано, что антигипертензивное действие препарата развивается, как правило, в течение первых 2 недель терапии. Как было показано в трех исследованиях, при применении препарата 1 раз/сут антигипертензивный эффект препарата сохраняется в течение 24 ч, при этом остаточное/пиковое отношение для систолического АД (САД) и диастолического АД (ДАД) варьировало от 71% до 82%. Антигипертензивный эффект был подтвержден при амбулаторном мониторировании АД и не зависел от возраста и пола, а также от наличия у пациентов сахарного диабета. В двух открытых нерандомизированных расширенных исследованиях устойчивая эффективность препарата в дозировке 5 мг+40 мг была показана для 49-67% пациентов в течение одного года применения.

В двойном слепом, рандомизированном, плацебо-контролируемом исследовании добавление амлодипина в дозе 5 мг при недостаточной эффективности предшествующей (в течение 8 недель) монотерапии олмесартана медоксомилом в дозе 20 мг приводило через 8 недель к снижению САД и ДАД на 16.2 и 10.6 мм рт.ст. (р=0.0006) соответственно. Доля пациентов, у которых были достигнуты целевые значения АД (<140/90 мм рт.ст. для пациентов без сахарного диабета и <130/80 мм рт.ст. для пациентов с сахарным диабетом), составила 44.5% при комбинированной терапии олмесартана медоксомилом в дозе 20 мг и амлодипином в дозе 5 мг по сравнению с 28.5% при монотерапии 20 мг олмесартана медоксомилом.

В другом исследовании добавление 20 мг (40 мг) олмесартана медоксомила при недостаточной эффективности предшествующей монотерапии амлодипином в дозе 5 мг (в течение 8 недель) приводило через 8 недель к снижению САД и ДАД на 15.3 и 9.3 мм рт.ст. соответственно (добавление 40 мг олмесартана медоксомила - на 16.7 и 9.5 мм рт.ст.). У пациентов, продолжавших получать монотерапию амлодипином в дозе 5 мг, САД и ДАД через 8 недель снизились на 9.9 и 5.7 мм рт.ст. соответственно.

Доля пациентов, у которых были достигнуты целевые значения АД (<140/90 мм рт.ст. для пациентов без сахарного диабета и <130/80 мм рт.ст. для пациентов с сахарным диабетом), составила 29.9% в группе монотерапии амлодипином в дозе 5 мг, 53.5% - в группе комбинированного препарата в дозировке 5 мг+20 мг и 50.5% - в группе комбинированного препарата в дозировке 5 мг+40 мг.

В 8-недельном двойном слепом, рандомизированном, плацебо-контролируемом исследовании с участием 1940 пациентов (71% - европеоидной расы и 29% - других рас) применение препарата (при любом сочетании доз его компонентов) приводило к существенно более выраженному снижению САД и ДАД по сравнению с монотерапией. Степень снижения САД/ДАД зависела от применяемых доз амлодипина/олмесартана медоксомила: -24/-14 мм рт.ст. (5 мг+20 мг), -25/-16 мм рт.ст. (5 мг+40 мг) и -30/-19 мм. рт.ст. (10 мг+40 мг).

При применении препарата в дозировке 5 мг+40 мг отмечалось дополнительное снижение САД/ДАД в положении сидя на 2.5/1.7 мм рт.ст. по сравнению с применением препарата в дозировке 5 мг+20 мг. Аналогично, применение препарата в дозировке 10 мг+40 мг приводило к дополнительному снижению САД/ДАД в положении сидя на 4.7/3.5 мм рт.ст. в сравнении с применением препарата в дозировке 5 мг+40 мг. Доля пациентов, у которых удалось достигнуть целевых значений АД (<140/90 мм рт.ст. для пациентов без сахарного диабета и <130/80 мм рт.ст. для пациентов с сахарным диабетом), составила 42.5%, 51% и 49.1% для препарата в дозировке 5 мг+20 мг, 5 мг+40 мг и 10 мг+40 мг соответственно.

Амлодипин

Амлодипин является блокатором медленных кальциевых каналов, блокирующим входящий трансмембранный ток ионов кальция в кардиомиоциты и гладкомышечные клетки сосудов через потенциалзависимые каналы L-типа. Экспериментальные данные свидетельствуют, что амлодипин взаимодействует как с дигидропиридиновыми, так и с недигидропиридиновыми участками связывания. Амлодипин обладает относительной вазоселективностью и оказывает большее влияние на клетки гладкой мускулатуры сосудов, чем на кардиомиоциты. Механизм антигипертензивного действия амлодипина связан с прямым расслабляющим эффектом на гладкие мышцы сосудов, вызывающим уменьшение периферического сопротивления сосудов и снижение АД.

Амлодипин вызывает дозозависимое продолжительное снижение АД у пациентов с артериальной гипертензией. Не имеется данных о развитии артериальной гипотензии после приема первой дозы амлодипина, о тахифилаксии во время длительного лечения или о синдроме отмены.

При применении в терапевтических дозах у пациентов с артериальной гипертензией амлодипин вызывает расширение сосудов, приводящее к снижению АД (в положении больного лежа, сидя и стоя). При длительном применении снижение АД не сопровождается значимым изменением ЧСС и концентрации катехоламинов в плазме крови. При артериальной гипертензии у пациентов с нормальной функцией почек применение амлодипина в терапевтических дозах приводит к уменьшению сопротивления почечных сосудов, повышению СКФ и усилению эффективного почечного кровотока без изменения фильтрационной фракции и уровня протеинурии.

В исследованиях гемодинамики у пациентов с сердечной недостаточностью, а также в клинических исследованиях с участием пациентов с сердечной недостаточностью (II-IV ФК по классификации NYHA) при проведении стресс-теста амлодипин не ухудшал состояния пациентов, что оценивали по переносимости физических нагрузок, фракции выброса левого желудочка, а также по клиническим признакам и симптомам.

В плацебо-контролируемом исследовании (PRAISE) с участием пациентов с сердечной недостаточностью (III-IV ФК по классификации NYHA), получавших дигоксин, диуретики и ингибиторы АПФ, было показано, что амлодипин не повышает риск развития осложнений и/или смертность (общую и от сердечно-сосудистых причин) у пациентов с сердечной недостаточностью.

В долгосрочном плацебо-контролируемом исследовании (PRAISE-II) с участием пациентов с сердечной недостаточностью (III-IV ФК по классификации NYHA) без клинических симптомов или объективных данных, свидетельствующих об ИБС, принимающих ингибиторы АПФ, дигоксин и диуретики, было показано, что применение амлодипина не оказывало влияния на общую смертность и смертность от сердечно-сосудистых причин.

В двойном слепом рандомизированном исследовании (ALLHAT) было проведено сравнение эффективности применения амлодипина в дозе 2.5-10 мг/сут или лизиноприла в дозе 10-40 мг/сут в качестве терапии первого выбора, и применение тиазидного диуретика хлорталидона в дозе 12.5-25 мг/сут при артериальной гипертензии от легкой до умеренной степени тяжести. В общей сложности 33 357 пациентов с артериальной гипертензией в возрасте 55 лет и старше было включено в исследование и находилось под наблюдением в среднем в течение 4.9 лет. Комбинированная первичная конечная точка включала летальный исход у пациентов с ИБС или нелетальный инфаркт миокарда. Статистически значимых различий во влиянии на первичную конечную точку исследования в группах амлодипина и хлорталидона отмечено не было. Достоверного различия в отношении смертности от всех причин между этими группами также отмечено не было.

Олмесартана медоксомил

Олмесартана медоксомил является мощным специфическим антагонистом рецепторов ангиотензина II (типа AT₁). Ангиотензин II является первичным вазоактивным компонентом РААС и играет значимую роль в патофизиологии артериальной гипертензии путем воздействия на AT₁-рецепторы. Олмесартан, препятствуя связыванию ангиотензина II с AT₁-рецепторами в тканях (включая гладкие мышцы сосудов и надпочечники), блокирует его сосудосуживающее действие, а также эффекты, связанные с влиянием ангиотензина II на секрецию альдостерона. Специфический антагонизм олмесартана в отношении АТ₁-рецеторов приводит к увеличению активности ренина, ангиотензина I и II в плазме крови, а также способствует уменьшению плазменной концентрации альдостерона.

При артериальной гипертензии олмесартана медоксомил вызывает дозозависимое продолжительное снижение АД. Не имеется данных о развитии артериальной гипотензии после приема первой дозы олмесартана медоксомила, о тахифилаксии во время длительного лечения или о синдроме отмены.

Прием олмесартана медоксомила 1 раз/сут обеспечивает эффективное и мягкое снижение АД в течение 24 ч. Разделение суточной дозы на два приема оказывает антигипертензивный эффект, аналогичный возникающему при приеме той же суточной дозы единовременно. Антигипертензивное действие олмесартана медоксомила наступает, как правило, уже через 2 недели, а максимальный эффект развивается приблизительно через 8 недель после начала терапии.

В рандомизированном исследовании ROADMAP с участием 4447 пациентов с сахарным диабетом 2 типа, нормоальбуминурией и, по меньшей мере, одним дополнительным сердечно-сосудистым фактором риска, оценивалась способность олмесартана увеличивать время до появления микроальбуминурии. В период исследования (медиана наблюдения составила 3.2 г) пациенты принимали олмесартан или плацебо в дополнение к другим гипотензивным средствам (за исключением ингибиторов АПФ или других антагонистов рецепторов ангиотензина II). Исследование показало снижение риска в отношении первичной конечной точки (время до появления микроальбуминурии) на 23% в пользу олмесартана (ОФР 0.770; 95.1% ДИ: 0.630-0.941; р=0.0104). Сердечно-сосудистые осложнения (вторичные конечные точки) были зарегистрированы у 96 пациентов (4.3%) в группе олмесартана и у 94 пациентов (4.2%) в группе плацебо.

В рандомизированном исследовании ORIENT, проведенном в Японии и Китае, изучалось влияние олмесартана на почечные и сердечно-сосудистые исходы у 577 пациентов с сахарным диабетом 2 типа и выраженной нефропатией. Во время исследования (медиана наблюдения составила 3.1 лет) пациенты получали олмесартан или плацебо в дополнение к другим гипотензивным препаратам, включая ингибиторы АПФ.

Первичная комбинированная конечная точка (время до события, которое произойдет первым: удвоение концентрации креатинина в плазме крови, развитие терминальной стадии хронической болезни почек, смерть от всех причин) была зарегистрирована у 116 пациентов в группе олмесартана (41.1%) и у 129 пациентов в группе плацебо (45.4%) (ОФР 0.97; 95% ДИ: 0.75-1.24; р=0.791).

Периндоприл - ингибитор фермента, превращающего ангиотензин I в ангиотензин II.

АПФ, или кининаза II, является экзопептидазой, которая осуществляет как превращение ангиотензина I в сосудосуживающее вещество ангиотензин II, так и разрушение брадикинина, обладающего сосудорасширяющим действием, до неактивного гептапептида. Ингибирование АПФ приводит к снижению концентрации ангиотензина II в плазме крови, что вызывает увеличение активности ренина плазмы крови (по механизму "отрицательной обратной связи") и уменьшение секреции альдостерона. Поскольку АПФ инактивирует брадикинин, подавление АПФ сопровождается повышением активности как циркулирующей, так и тканевой калликреин-кининовой системы, при этом также активируется система простагландинов. Возможно, что этот эффект является частью механизма антигипертензивного действия ингибиторов АПФ, а также механизма развития некоторых побочных эффектов препаратов данного класса (например, кашля).

Периндоприл оказывает терапевтическое действие благодаря активному метаболиту периндоприлату. Другие метаболиты не оказывают ингибирующего действия в отношении АПФ in vitro.

Клиническая эффективность и безопасность

Артериальная гипертензия

Периндоприл эффективен в терапии артериальной гипертензии любой степени тяжести. На фоне применения препарата отмечается снижение как систолического, так и диастолического АД в положении пациента "лежа" и "стоя". Периндоприл уменьшает ОПСС, что приводит к снижению АД, при этом периферический кровоток ускоряется без изменения ЧСС.

Как правило, периндоприл приводит к увеличению почечного кровотока, скорость клубочковой фильтрации при этом не изменяется.

Антигипертензивное действие препарата достигает максимума через 4-6 ч после однократного приема внутрь и сохраняется в течение 24 ч. Через 24 ч после приема внутрь наблюдается выраженное (порядка 87-100%) остаточное ингибирование АПФ. Снижение АД достигается достаточно быстро. У пациентов с позитивным ответом на лечение нормализация АД наступает в течение месяца и сохраняется без развития тахифилаксии.

Прекращение лечения не сопровождается развитием эффекта "рикошета".

Периндоприл оказывает сосудорасширяющее действие, способствует восстановлению эластичности крупных артерий и структуры сосудистой стенки мелких артерий, а также уменьшает гипертрофию левого желудочка.

Одновременное применение тиазидных диуретиков усиливает выраженность антигипертензивного эффекта. Кроме этого, совместное применение ингибитора АПФ и тиазидного диуретика также приводит к снижению риска развития гипокалиемии на фоне приема диуретиков.

Хроническая сердечная недостаточность (ХСН)

Периндоприл нормализует работу сердца, снижая преднагрузку и постнагрузку.

У пациентов с ХСН, получавших периндоприл, было выявлено:

• снижение давления наполнения в левом и правом желудочках сердца;
• снижение ОПСС;
• повышение сердечного выброса и увеличение сердечного индекса.

Прием начальной дозы периндоприла 2 мг у пациентов с ХСН (II-III функциональный класс по классификации NYHA) не сопровождался статистически значимым снижением АД в группе плацебо.

Цереброваскулярные заболевания

У пациентов, имеющих цереброваскулярные заболевания в анамнезе, активная терапия периндоприлом в течение 4 лет (монотерапия или в комбинации с индапамидом) в дополнение к стандартной терапии снижала АД (систолическое/диастолическое); значительно снижала риск возникновения повторного инсульта (как ишемического, так и геморрагического), риск фатальных или приводящих к инвалидизации инсультов, риск основных сердечно-сосудистых осложнений (включая инфаркт миокарда, в т.ч. с летальным исходом), риск развития деменции, связанной с инсультом, и серьезных ухудшений когнитивных функций. Это было отмечено как у пациентов с артериальной гипертензией, так и при нормальном АД, независимо от возраста, пола, наличия или отсутствия сахарного диабета и типа инсульта.

Стабильная ИБС

У пациентов со стабильной ИБС без клинических симптомов ХСН терапия периндоприлом в дозе 8 мг/сут в течение 4 лет приводила к существенному снижению абсолютного риска развития осложнений, таких как смертность от сердечно-сосудистых заболеваний, нефатальный инфаркт миокарда и/или остановка сердца с последующей успешной реанимацией на 1.9%. У пациентов, ранее перенесших инфаркт миокарда или процедуру реваскуляризации, снижение абсолютного риска составило 2.2% по сравнению с группой плацебо.

Дети и подростки (до 18 лет)

Эффективность и безопасность применения периндоприла у детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлена.

Двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС)

Применение комбинации ингибитора АПФ с антагонистом рецепторов ангиотензина II (АРА II) у пациентов, имеющих в анамнезе кардиоваскулярное или цереброваскулярное заболевание, либо сахарный диабет 2 типа, сопровождающийся подтвержденным поражением органа-мишени или с диабетической нефропатией, не выявило значимого положительного влияния на возникновение почечных и/или кардиоваскулярных событий и на показатели смертности, в то время как риск развития гиперкалиемии, острой почечной недостаточности и/или артериальной гипотензии увеличивался по сравнению с монотерапией. Поэтому ингибиторы АПФ и АРА II не следует применять одновременно у пациентов с диабетической нефропатией

Добавление алискирена к стандартной терапии ингибитором АПФ или АРА II у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и хроническим заболеванием почек или кардиоваскулярным заболеванием, либо имеющих сочетание этих заболеваний, повышает риск нежелательных явлений и серьезных нежелательных явлений, таких как гиперкалиемия, артериальная гипотензия, нарушение функции почек, кардиоваскулярная смерть и инсульт.

После приема внутрь препарата С_max олмесартана и амлодипина в плазме крови достигается через 1.5-2 ч и 6-8 ч соответственно. Скорость и степень всасывания олмесартана медоксомила и амлодипина в составе комбинированного препарата соответствуют скорости и степени всасывания этих компонентов в виде монопрепаратов. Одновременный прием пищи не влияет на биодоступность олмесартана медоксомила и амлодипина.

Амлодипин

После приема внутрь в терапевтических дозах амлодипин хорошо всасывается, время достижения С_max составляет 6-12 ч после приема. Абсолютная биодоступность составляет около 64-80%. V_d составляет около 21 л/кг. Связывание с белками плазмы in vitro для циркулирующего в крови амлодипина составляет приблизительно 97.5%. Одновременный прием пищи не оказывает значительного влияния на всасывание амлодипина.

Амлодипин в значительной степени метаболизируется в печени с образованием неактивных метаболитов, 10% исходного вещества и 60% метаболитов выделяется почками.

После однократного приема Т_1/2 из плазмы крови в терминальной фазе составляет около 35-50 ч.

Олмесартана медоксомил

Олмесартана медоксомил является пролекарством. Быстро превращается в фармакологически активный метаболит под действием ферментов (эстераз) в слизистой оболочке кишечника и в портальной крови во время абсорбции из ЖКТ. Олмесартана медоксомил в неизмененном виде или с интактным фрагментом медоксомила не обнаруживается в плазме крови и/или кале. Биодоступность олмесартана в среднем составляет 25.6%. Одновременный прием пищи не оказывает значительного влияния на биодоступность олмесартана, поэтому олмесартана медоксомил можно принимать независимо от приема пищи.

С_max олмесартана в плазме крови в среднем достигается через 2 ч после приема олмесартана медоксомила внутрь и возрастает приблизительно линейно с увеличением однократной дозы до 80 мг.

Для олмесартана характерна высокая степень связывания с белками плазмы крови (99.7%), однако потенциал для клинически значимого смещения величины связывания с белками при взаимодействии олмесартана с другими высокосвязывающимися и одновременно применяемыми лекарственными средствами является низким (подтверждением тому служит отсутствие клинически значимого взаимодействия между олмесартаном и варфарином). Степень связывания олмесартана с клетками крови незначительна. Средний V_d после в/в введения низкий (16-29 л).

Равновесное состояние достигается после приема нескольких первых доз препарата, после 14 дней повторного применения дальнейшая кумуляция не наблюдается.

Общий плазменный клиренс обычно составляет 1.3 л/ч (коэффициент вариации - 19%) и является относительно низким по сравнению с печеночным кровотоком (приблизительно 90 л/ч).

Выведение олмесартана осуществляется двумя путями. После однократного приема внутрь олмесартана медоксомила, меченного изотопом ¹⁴С, 10-16% радиоактивного вещества выделялось почками (большая часть в течение 24 ч после приема олмесартана медоксомила), оставшееся радиоактивное вещество выделялось через кишечник. С учетом системной биодоступности, равной 25.6%, можно рассчитать, что приблизительно 40% всосавшегося олмесартана выводится через почки, а около 60% - через гепатобилиарную систему. Выделившееся радиоактивное вещество было представлено олмесартаном. Других метаболитов не обнаружено. Кишечно-печеночная рециркуляция олмесартана минимальна. Т_1/2 олмесартана составляет 10-15 ч после многократного приема внутрь. Почечный клиренс составляет приблизительно 0.5-0.7 л/ч и не зависит от дозы препарата.

Клинически значимых различий в фармакокинетических показателях олмесартана в зависимости от пола не выявлено.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Время достижения С_max амлодипина в плазме крови не различается у пациентов пожилого возраста и у молодых пациентов. У пожилых пациентов наблюдается тенденция к снижению клиренса амлодипина, что приводит к увеличению AUC и удлинению Т_1/2.

У пациентов пожилого (65-75 лет) и старческого возраста (75 лет и старше) с артериальной гипертензией AUC в равновесном состоянии для олмесартана больше на 35% и приблизительно на 44% соответственно, по сравнению с AUC олмесартана у более молодых пациентов, что может быть частично связано с возрастным снижением функции почек.

Почечная недостаточность не оказывает существенного влияния на фармакокинетику амлодипина. Изменения концентрации амлодипина в плазме крови не коррелируют со степенью нарушения функции почек. Амлодипин не выводится из организма при проведении диализа.

По сравнению со здоровыми добровольцами у пациентов с почечной недостаточностью легкой, умеренной и тяжелой степени тяжести AUC олмесартана увеличивается приблизительно на 62%, 82% и 179% соответственно.

Опыт клинического применения амлодипина у пациентов с печеночной недостаточностью ограничен. У пациентов этой группы наблюдается снижение клиренса амлодипина и удлинение Т_1/2, что приводит к увеличению AUC приблизительно на 40-60%.

После однократного приема внутрь значения AUC олмесартана были на 6% и 65% выше у пациентов с печеночной недостаточностью легкой и умеренной степени тяжести соответственно, по сравнению со здоровыми добровольцами. Несвязанная фракция олмесартана через 2 ч после приема внутрь однократной дозы препарата у здоровых добровольцев, у пациентов с печеночной недостаточностью легкой и умеренной степени тяжести составляла 0.26%, 0.34% и 0.41% соответственно. При многократном приеме внутрь AUC олмесартана у пациентов с печеночной недостаточностью умеренной степени тяжести была на 65% выше, чем у здоровых добровольцев из группы контроля. Средние значения С_max олмесартана у пациентов с печеночной недостаточностью и здоровых добровольцев были сходны. Поскольку большая часть олмесартана выводится через гепатобилиарную систему, то применение препарата у пациентов с обструкцией желчевыводящих путей противопоказано.

Всасывание

При приеме внутрь периндоприл быстро всасывается из ЖКТ. C_max в плазме крови достигается через 1 ч. Биодоступность составляет 65-70%. С_max периндоприлата (активного метаболита) в плазме крови достигается через 3-4 ч после приема внутрь. Одновременный прием пищи замедляет превращение периндоприла в периндоприлат, таким образом, влияя на биодоступность. Поэтому препарат следует принимать внутрь 1 раз/сут, утром, перед приемом пищи.

Распределение

V_d свободного периндоприлата составляет приблизительно 0.2 л/кг. Связывание периндоприлата с белками плазмы крови незначительное и носит дозозависимый характер. Равновесное состояние достигается в течение 4 сут. При длительном приеме периндоприл не кумулирует.

Метаболизм

Приблизительно 20% общего количества абсорбированного периндоприла превращается в периндоприлат - активный метаболит. Кроме периндоприлата, образуются еще 5 метаболитов, которые не проявляют фармакологической активности.

Выведение

Т_1/2 периндоприла из плазмы крови составляет 1 ч. Периндоприлат выводится почками, Т_1/2 свободной фракции составляет 3-5 ч. Эффективный Т_1/2 составляет 25 ч.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Выведение периндоприлата замедлено в пожилом возрасте, а также у пациентов с сердечной и почечной недостаточностью.

При почечной недостаточности коррекцию дозы препарата желательно проводить с учетом степени нарушения функции почек, КК. Диализный клиренс периндоприлата составляет 70 мл/мин.

У пациентов с циррозом печени печеночный клиренс периндоприла уменьшается в 2 раза. Тем не менее, количество образующегося периндоприлата не уменьшается, и коррекции дозы препарата не требуется.

Данные о применении препарата во время беременности отсутствуют. Однако, ввиду имеющихся сообщений о тяжелом тератогенном действии лекарственных средств, действующих непосредственно на РААС, применение препарата при беременности противопоказано.

В случае применения антагонистов рецепторов ангиотензина II во II и III триместрах беременности необходимо проводить ультразвуковое исследование с целью оценки функции почек и оссификации костей черепа плода. Новорожденные, чьи матери принимали антагонисты рецепторов ангиотензина II, должны наблюдаться на предмет возможного развития артериальной гипотензии и нарушения функции почек.

Данные, полученные в ходе наблюдений за ограниченным количеством беременных женщин, не показали, что амлодипин или другие блокаторы медленных кальциевых каналов оказывают негативное влияние на состояние плода. Однако при этом имеется риск увеличения продолжительности родов.

Пациенток, планирующих беременность, рекомендуется перевести на антигипертензивные препараты других групп, безопасность применения которых при беременности доказана, за исключением случаев, когда препарат назначается по жизненным показаниям. В случае наступления беременности во время терапии комбинированным препаратом его следует немедленно отменить и, при необходимости, назначить альтернативное лечение с доказанным профилем безопасности применений во время беременности.

Показано, что олмесартана медоксомил проникает в грудное молоко у крыс, однако аналогичные данные для человека отсутствуют. В связи с отсутствием достоверных данных, применение препарата в период грудного вскармливания противопоказано.

Беременность

Периндоприл-Рихтер противопоказан к применению при беременности.

В настоящий момент нет неопровержимых эпидемиологических данных о тератогенном риске при приеме ингибиторов АПФ в I триместре беременности. Однако нельзя исключить небольшое увеличение риска возникновения нарушений развития плода. При планировании беременности или при ее наступлении во время применения препарата Периндоприл-Рихтер следует немедленно прекратить прием препарата и, при необходимости, назначить другую гипотензивную терапию с доказанным профилем безопасности применения при беременности.

Известно, что воздействие ингибиторов АПФ на плод во II и III триместрах беременности может приводить к нарушению его развития (снижение функции почек, олигогидрамнион, замедление оссификации костей черепа) и развитию осложнений у новорожденного (почечная недостаточность, артериальная гипотензия, гиперкалиемия).

Если пациентка получала ингибиторы АПФ во время II или III триместра беременности, рекомендуется провести ультразвуковое исследование для оценки состояния костей черепа и функции почек новорожденного.

Новорожденные, матери которых получали ингибиторы АПФ во время беременности, должны находиться под наблюдением из-за риска развития артериальной гипотензии.

Период грудного вскармливания

В настоящий момент не установлено, проникает ли периндоприл в грудное молоко. Вследствие отсутствия информации относительно применения периндоприла в период грудного вскармливания его прием не рекомендуется. Предпочтительно применять другие препараты с более изученным профилем безопасности в период грудного вскармливания, особенно при вскармливании новорожденных или недоношенных детей.

Фертильность

В доклинических исследованиях было показано отсутствие воздействия периндоприла на репродуктивную функцию у крыс обоего пола.

Применение препарата противопоказано у пациентов в возрасте до 18 лет.

С осторожностью следует назначать препарат пациентам пожилого возраста.

У пациентов с хронической сердечной недостаточностью, у которых функция почек может в значительной степени зависеть от активности РААС (например, у пациентов с двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом артерии единственной функционирующей почки), применение лекарственных средств, влияющих на РААС (например, антагонистов рецепторов ангиотензина II), может привести к развитию острой артериальной гипотензии, олигурии, азотемии или, в редких случаях, острой почечной недостаточности. Таким образом, у пациентов с сердечной недостаточностью препарат следует применять с осторожностью.

Т.к. препарат содержит амлодипин, то его, как и другие сосудорасширяющие препараты, следует применять с осторожностью у пациентов с аортальным и/или митральным стенозом, а также у пациентов с гипертрофической обструктивной кардиомиопатией.

Блокаторы медленных кальциевых каналов следует применять с осторожностью у пациентов с хронической сердечной недостаточностью, т.к. имеются данные, что они могут повышать риск возникновения осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы и смертность. Однако в исследованиях с участием пациентов с сердечной недостаточностью было показано, что амлодипин не повышает риск развития осложнений и/или смертность.

В долгосрочном плацебо-контролируемом исследовании амлодипина у пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью (III и IV ФК по классификации NYHA) было отмечено увеличение числа сообщений о развитии отека легких в группе амлодипина по сравнению с группой плацебо.

Как и при приеме любых гипотензивных препаратов, чрезмерное снижение АД у пациентов с ИБС и с цереброваскулярными заболеваниями может привести к развитию инфаркта или ишемического инсульта.

У пациентов с гиповолемией и/или гипонатриемией, возникшими в результате интенсивной терапии диуретиками, ограничения потребления поваренной соли с пищей, диареи или рвоты, может возникнуть симптоматическая артериальная гипотензия, особенно после приема первой дозы препарата. Данные состояния следует скорректировать до назначения препарата или же пациента следует тщательно наблюдать на начальном этапе терапии.

Как и при применении других антагонистов рецепторов ангиотензина II и ингибиторов АПФ, при применении препарата возможно развитие гиперкалиемии, особенно у пациентов с нарушениями функции почек и/или сердечной недостаточностью. При назначении препарата пациентам этой группы рекомендуется тщательный контроль содержания калия и креатинина в плазме крови.

Опыт применения препарата у пациентов, недавно перенесших трансплантацию почки, или у пациентов с терминальной почечной недостаточностью (КК менее 12 мл/мин) отсутствует.

У пациентов с печеночной недостаточностью возможно усиление эффекта амлодипина и олмесартана медоксомила. Препарат следует с осторожностью назначать пациентам с печеночной недостаточностью легкой или умеренной степени тяжести (менее 9 баллов по шкале Чайлд-Пью). У пациентов с печеночной недостаточностью умеренной степени тяжести доза олмесартана медоксомила не должна превышать 20 мг. У пациентов с печеночной недостаточностью применение амлодипина следует начинать с самой низкой дозы и соблюдать осторожность как в начале лечения, так и при увеличении дозы.

Препарат следует применять с осторожностью одновременно с калиевыми добавками, калийсберегающими диуретиками, заменителями пищевой соли, содержащими калий или другими лекарственными средствами, которые могут повысить содержание калия (гепарин); при этом рекомендуется регулярный контроль содержания калия в крови.

Пациенты с первичным альдостеронизмом обычно не реагируют на гипотензивные препараты, подавляющие РААС. Поэтому назначение препарата нецелесообразно пациентам данной категории.

Как и при применении других антагонистов рецепторов ангиотензина II, антигипертензивный эффект препарата у представителей негроидной расы может быть несколько меньше, чем у других пациентов, возможно, вследствие большей распространенности низкого уровня ренина в данной популяции.

Сообщалось о случаях, когда у пациентов, принимающих блокаторы медленных кальциевых каналов, возникали обратимые биохимические изменения в головке сперматозоида. Клинических данных в отношении потенциального воздействия амлодипина на фертильность недостаточно.

Учитывая наличие в составе амлодипина, в период применения препарата необходим контроль следующих параметров: массы тела, количество потребляемой поваренной соли, соблюдения гигиены полости рта и наблюдение у стоматолога (для предотвращения болезненности, кровоточивости и гиперплазии десен).

В очень редких случаях сообщалось о развитии тяжелой хронической диареи, сопровождающейся существенной потерей массы тела у пациентов, принимавших олмесартана медоксомил от нескольких месяцев до нескольких лет. Возможно, что в основе данных эффектов лежит локальная отсроченная реакция гиперчувствительности. По результатам биопсии в этих случаях часто наблюдалась атрофия ворсинок кишечника. В случае появления указанных выше симптомов на фоне применения олмесартана медоксомила следует исключить другие возможные причины возникновения диареи. Если же установить возможные причины не удается, применение препаратов, содержащих олмесартана медоксомил, следует прекратить. В случае подтверждения при биопсии наличия спру-подобной энтеропатии, применение препаратов, содержащих олмесартана медоксомила, возобновлять не следует, даже после исчезновения симптомов.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения препаратом необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и другими механизмами, при занятиях потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций (т.к. возможно развитие таких побочных эффектов как головная боль, головокружение, тошнота и повышенная утомляемость, особенно в начале лечения).

ИБС

При развитии нестабильной стенокардии в течение первого месяца терапии препаратом Периндоприл-Рихтер следует оценить преимущества и риск до продолжения терапии.

Артериальная гипотензия

Ингибиторы АПФ могут вызывать резкое снижение АД. Симптоматическая артериальная гипотензия редко развивается у пациентов с неосложненным течением артериальной гипертензии. Риск чрезмерного снижения АД повышен у пациентов со сниженным ОЦК, что может отмечаться на фоне терапии диуретиками, при соблюдении строгой бессолевой диеты, гемодиализе, диарее и рвоте, а также у пациентов с тяжелой степенью артериальной гипертензии с высокой активностью ренина. Симптоматическая артериальная гипотензия может наблюдаться у пациентов с клиническими проявлениями сердечной недостаточности, как с наличием, так и без почечной недостаточности. Этот риск более вероятен у пациентов с сердечной недостаточностью тяжелой степени, как реакция на прием "петлевых" диуретиков в высоких дозах, гипонатриемию или функциональную почечную недостаточность. У пациентов с повышенным риском развития симптоматической артериальной гипотензии необходимо тщательно контролировать АД, функцию почек и содержание калия в сыворотке крови во время терапии препаратом Периндоприл-Рихтер. Подобный подход применяется и у пациентов с ИБС и цереброваскулярными заболеваниями, у которых выраженная артериальная гипотензия может привести к инфаркту миокарда или нарушению мозгового кровообращения.

В случае развития артериальной гипотензии пациент должен быть переведен в положение "лежа" на спине с приподнятыми ногами. При необходимости следует восполнить ОЦК при помощи в/в введения 0.9% раствора натрия хлорида. Преходящая артериальная гипотензия не является препятствием для дальнейшего приема препарата. После восстановления ОЦК и АД лечение может быть продолжено.

У некоторых пациентов с ХСН и нормальным или сниженным АД Периндоприл-Рихтер может вызывать дополнительное снижение АД. Этот эффект предсказуем и обычно не требует прекращения терапии. При появлении симптомов выраженного снижения АД следует уменьшить дозу препарата или прекратить его прием.

Митральный стеноз, аортальный стеноз, гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия

Периндоприл-Рихтер, как и другие ингибиторы АПФ, следует с осторожностью назначать пациентам с обструкцией выходного тракта левого желудочка (аортальный стеноз, гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия), а также пациентам с митральным стенозом.

Нарушение функции почек

Пациентам с почечной недостаточностью (КК менее 60 мл/мин) начальную дозу препарата Периндоприл-Рихтер выбирают в зависимости от значения КК (см. раздел "Режим дозирования") и затем в зависимости от терапевтического эффекта. Для таких пациентов необходим регулярный контроль концентрации креатинина и содержания калия в сыворотке крови.

Артериальная гипотензия, которая иногда развивается в начале приема ингибиторов АПФ у пациентов с симптоматической ХСН, может привести к ухудшению функции почек. Возможно развитие острой почечной недостаточности, как правило, обратимой.

У пациентов с двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом артерии единственной почки (особенно при наличии почечной недостаточности) на фоне терапии ингибиторами АПФ возможно повышение концентрации мочевины и креатинина в сыворотке крови, обычно проходящее при отмене терапии. Дополнительное наличие реноваскулярной гипертензии обуславливает повышенный риск развития тяжелой артериальной гипотензии и почечной недостаточности у таких пациентов.

Лечение таких пациентов начинают под тщательным медицинским наблюдением с применением низких доз препарата и дальнейшим адекватным подбором доз. Следует временно прекратить лечение диуретиками и проводить регулярный контроль содержания калия и креатинина в плазме крови на протяжении первых нескольких недель терапии.

У некоторых пациентов с артериальной гипертензией без указания на наличие предшествующего заболевания сосудов почек может повышаться концентрация мочевины и креатинина в сыворотке крови, особенно при одновременном применении диуретических средств. Данные изменения обычно выражены незначительно и носят обратимый характер. Вероятность развития этих нарушений выше у пациентов с почечной недостаточностью в анамнезе. В таких случаях может потребоваться отмена или уменьшение дозы препарата Периндоприл-Рихтер и/или диуретика.

Гемодиализ

У пациентов, находящихся на гемодиализе с использованием высокопроточных мембран, были отмечены случаи развития анафилактических реакций на фоне терапии ингибиторами АПФ. В подобных ситуациях следует рассмотреть возможность назначения гипотензивного препарата другого класса или использования диализной мембраны другого типа.

Трансплантация почки

Данные о применении препарата Периндоприл-Рихтер у пациентов после трансплантации почки отсутствуют.

Повышенная чувствительность/ангионевротический отек

При приеме ингибиторов АПФ, в т.ч. и периндоприла, в редких случаях и в любом периоде терапии может наблюдаться развитие ангионевротического отека лица, верхних и нижних конечностей, губ, слизистых оболочек, языка, голосовых складок и/или гортани (см. раздел "Побочное действие"). При появлении симптомов прием препарата должен быть немедленно прекращен, а пациент должен наблюдаться до тех пор, пока признаки отека не исчезнут полностью. Если отек затрагивает только лицо и губы, то его проявления обычно проходят самостоятельно, хотя для лечения симптомов могут применяться антигистаминные средства. Ангионевротический отек, сопровождающийся отеком гортани, может привести к летальному исходу. Отек языка, голосовых складок или гортани может привести к обструкции дыхательных путей. При появлении таких симптомов требуется неотложная терапия, в том числе подкожное введение эпинефрина (адреналина) и/или обеспечение проходимости дыхательных путей. Пациент должен находиться под медицинским наблюдением до полного и стойкого исчезновения симптомов. У пациентов с ангионевротическим отеком в анамнезе, не связанным с приемом ингибиторов АПФ, может быть повышен риск его развития при приеме препаратов этой группы.

В редких случаях на фоне терапии ингибиторами АПФ развивался ангионевротический отек кишечника. При этом у пациентов отмечалась боль в животе как изолированный симптом или в сочетании с тошнотой и рвотой, в некоторых случаях без предшествующего ангионевротического отека лица и при нормальном уровне C1-эстеразы. Диагноз устанавливался с помощью компьютерной томографии органов брюшной полости, ультразвукового исследования или при хирургическом вмешательстве. Симптомы исчезали после прекращения приема ингибиторов АПФ. Поэтому у пациентов с болью в области живота, получающих ингибиторы АПФ, при проведении дифференциальной диагностики необходимо учитывать возможность развития ангионевротического отека кишечника.

Совместное применение с ингибиторами mTOR (например, сиролимусом, эверолимусом, темсиролимусом)

У пациентов, одновременно получающих терапию ингибиторами mTOR (например, сиролимусом, эверолимусом, темсиролимусом), может повышаться риск развития ангионевротического отека (например, отек дыхательных путей или языка с нарушением функции дыхания или без него) (см. раздел "Лекарственное взаимодействие").

Анафилактоидные реакции при проведении афереза ЛПНП

В редких случаях у пациентов, получающих ингибиторы АПФ, при проведении процедуры афереза ЛПНП с использованием декстран сульфата могут развиваться угрожающие жизни анафилактоидные реакции. Для предотвращения анафилактоидной реакции следует временно прекратить терапию ингибитором АПФ перед каждой процедурой афереза.

Анафтактоидные реакции при проведении десенсибилизации

Имеются отдельные сообщения о развитии анафилактоидных реакций у пациентов, получающих ингибиторы АПФ во время десенсибилизирующей терапии, например ядом перепончатокрылых насекомых. У этих пациентов подобные реакции удавалось предотвратить путем временной отмены ингибиторов АПФ, но при случайном или неаккуратном возобновлении лечения реакции могли развиться вновь.

Нарушение функции печени

В редких случаях на фоне приема ингибиторов АПФ наблюдался синдром развития холестатической желтухи с переходом в фульминантный некроз печени, иногда с летальным исходом. Механизм развития этого синдрома неясен. При появлении желтухи или значительном повышении активности «печеночных» ферментов на фоне приема ингибиторов АПФ следует прекратить прием препарата, пациент должен находиться под соответствующим медицинским наблюдением.

Нейтропения/агранулоцитоз/тромбоцитопения/анемия

На фоне приема ингибиторов АПФ могут возникать нейтропения/агранулоцитоз, тромбоцитопения и анемия. У пациентов с нормальной функцией почек и при отсутствии других отягощающих факторов нейтропения развивается редко. С особой осторожностью следует применять Периндоприл-Рихтер у пациентов с системными заболеваниями соединительной ткани, на фоне приема иммунодепрессантов, аллопуринола или прокаинамида, или при сочетании этих факторов риска, особенно при наличии исходного нарушения функции почек.

У некоторых пациентов возникали тяжелые инфекции, в ряде случаев устойчивые к интенсивной антибиотикотерапии. При назначении препарата Периндоприл-Рихтер таким пациентам рекомендуется периодически контролировать содержание лейкоцитов в крови. Пациенты должны сообщать лечащему врачу о любых признаках инфекционных заболеваний (например, боль в горле, лихорадка).

Этнические различия

Следует учитывать, что у пациентов негроидной расы риск развития ангионевротического отека более высок. Как и другие ингибиторы АПФ, Периндоприл-Рихтер менее эффективен в отношении снижения АД у пациентов негроидной расы.

Данный эффект возможно связан с выраженным преобладанием низкоренинового статуса у пациентов негроидной расы с артериальной гипертензией.

Кашель

На фоне терапии ингибитором АПФ может возникать упорный сухой кашель, который прекращается после отмены препарата. Это следует учитывать при проведении дифференциальной диагностики кашля

Хирургическое вмешательство/общая анестезия

У пациентов, которым планируется проведение обширных операций или применение средств для анестезии, вызывающих артериальную гипотензию, применение периндоприла может блокировать образование ангиотензина II на фоне компенсаторного высвобождения ренина. Лечение следует прекратить за сутки до операции. При развитии артериальной гипотензии по указанному механизму следует поддерживать АД путем восполнения ОЦК.

Гиперкалиемия

Гиперкалиемия может развиваться во время лечения ингибиторами АПФ, в т.ч. и периндоприлом. Факторами риска гиперкалиемии являются почечная недостаточность, снижение функции почек, возраст старше 70 лет, сахарный диабет, некоторые сопутствующие состояния (дегидратация, острая сердечная недостаточность, метаболический ацидоз), одновременный прием калийсберегающих диуретиков (таких как спиронолактон и его производное эплеренон, триамтерен, амилорид), пищевых добавок/препаратов калия или калийсодержащих заменителей пищевой соли, а также применение других препаратов, способствующих повышению содержания калия в сыворотке крови (например, гепарин). Применение пищевых добавок/препаратов калия, калийсберегающих диуретиков, калийсодержащих заменителей пищевой соли может привести к значительному повышению содержания калия в крови, особенно у пациентов со сниженной функцией почек. Гиперкалиемия может привести к серьезным, иногда фатальным нарушениям сердечного ритма. Если необходим одновременный прием препарата Периндоприл-Рихтер и указанных выше препаратов, лечение следует проводить с осторожностью на фоне регулярного контроля содержания калия в сыворотке крови.

Пациенты с сахарным диабетом

При назначении ингибиторов АПФ пациентам с сахарным диабетом, получающим гипогликемические средства для приема внутрь или инсулин, в течение первого месяца терапии необходимо регулярно контролировать концентрацию глюкозы в крови.

Препараты лития

Одновременное применение препарата Периндоприл-Рихтер и препаратов лития не рекомендуется.

Калийсберегающие диуретики, препараты калия, калийсодержащие заменители пищевой соли и пищевые добавки

Не рекомендуется одновременное применение препарата Периндоприл-Рихтер и калийсберегающих диуретиков, а также препаратов калия, калийсодержащих заменителей пищевой соли и пищевых добавок.

Двойная блокада РААС

Есть данные, свидетельствующие о том, что совместное применение ингибиторов АПФ, антагонистов рецепторов ангиотензина II или алискирена повышает риск артериальной гипотензии, гиперкалиемии и нарушения функции почек (включая острую почечную недостаточность). Таким образом, двойная блокада РААС путем совместного применения ингибиторов АПФ, антагонистов рецепторов ангиотензина II или алискирена не рекомендована. Если терапия с помощью двойной блокады признана абсолютно необходимой, ее следует проводить только под строгим медицинским контролем и при регулярном контроле функции почек, содержания электролитов в плазме крови и АД.

Противопоказано одновременное применение препарата Периндоприл-Рихтер с алискиреном или препаратами, содержащими алискирен, у пациентов с сахарным диабетом и/или умеренной или тяжелой почечной недостаточностью (СКФ менее 60 мл/мин/1.73 м² площади поверхности тела) и не рекомендуется у других пациентов.

Одновременное применение ингибиторов АПФ с антагонистами рецепторов ангиотензина II противопоказано у пациентов с диабетической нефропатией и не рекомендуется у других пациентов.

Лактоза

Препарат Периндоприл-Рихтер содержит лактозы моногидрат. Пациенты с редкой наследственной непереносимостью лактозы, дефицитом лактазы или нарушенным всасыванием глюкозы/галактозы не должны принимать этот препарат.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Периндоприл-Рихтер следует с осторожностью назначать пациентам, управляющим транспортными средствами и занимающимся видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстрой реакции, в связи с опасностью развития артериальной гипотензии и головокружения.

Антигипертензивный эффект препарата может усиливаться при одновременном применении с другими гипотензивными лекарственными средствами (например, альфа-адреноблокаторами, диуретиками).

Амлодипин

При одновременном применении амлодипина и других антигипертензивных препаратов их гипотензивные эффекты суммируются.

При одновременном применении амлодипина с мощными или умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4(ингибиторами протеаз, азольными противогрибковыми препаратами, макролидами типа эритромицина или кларитромицина, верапамилом или дилтиаземом) возможно значительное повышение концентрации амлодипина в плазме крови. Клинические проявления данного взаимодействия могут быть более выраженными у пациентов пожилого возраста, что может потребовать дополнительного наблюдения за состоянием пациентов и коррекции дозы.

Следует учитывать, что при одновременном применении с индукторами изофермента CYP3A4 (такими, как рифампицин, Зверобой продырявленный) возможно снижение концентрации амлодипина в плазме крови. Применять амлодипин одновременно с индукторами изофермента CYP3A4 следует с осторожностью.

В исследованиях на животных после приема блокатора медленных кальциевых каналов (верапамила) и в/в введения дантролена (препарат для лечения злокачественной гипертермии) на фоне развития гиперкалиемии отмечались случаи фибрилляции желудочков и развития сердечно-сосудистой недостаточности с летальным исходом. В связи с риском развития гиперкалиемии, у пациентов, склонных к злокачественной гипертермии, а также на фоне применения дантролена при злокачественной гипертермии, рекомендуется избегать применения блокаторов медленных кальциевых каналов, таких как амлодипин.

Несмотря на то, что при применении амлодипина отрицательного инотропного действия как правило не отмечается, некоторые блокаторы медленных кальциевых каналов могут усиливать выраженность отрицательного инотропного действия антиаритмических препаратов, вызывающих удлинение интервала QT (например, амиодарона, хинидина).

Однократный прием силденафила в дозе 100 мг у пациентов с эссенциальной гипертензией не оказывает влияния на параметры фармакокинетики амлодипина.

Однократный и повторный прием амлодипина в дозе 10 мг не влияет на фармакокинетику этанола.

Противовирусные средства (например, ритонавир) увеличивают плазменные концентрации блокаторов медленных кальциевых каналов, в т.ч. амлодипина.

Нейролептики и изофлуран усиливают антигипертензивное действие блокаторов медленных кальциевых каналов производных дигидропиридина.

Препараты кальция могут снижать действие блокаторов медленных кальциевых каналов.

Циметидин не влияет на фармакокинетику амлодипина.

Одновременное применение алюминий- или магнийсодержащих антацидов не оказывает существенного влияния на фармакокинетику амлодипина.

В клинических исследованиях на предмет лекарственного взаимодействия влияния амлодипина на фармакокинетику аторвастатина, дигоксина, варфарина или циклоспорина отмечено не было.

Одновременное применение амлодипина (10 мг) и симвастатина (80 мг) в течение длительного времени приводило к увеличению концентрации симвастатина в плазме крови на 77% по сравнению с приемом только симвастатина. Доза симвастатина у пациентов, принимающих амлодипин, не должна превышать 20 мг/сут.

Не рекомендуется одновременное применение амлодипина и грейпфрутового сока, т.к. у отдельных пациентов возможно повышение биодоступности и усиление антигипертензивного действия амлодипина.

При одновременном применении амлодипин может усиливать токсическое действие такролимуса или циклоспорина, поэтому необходимо контролировать концентрацию циклоспорина и такролимуса в плазме крови и корректировать дозу в случае необходимости.

Олмесартана медоксомил

Не рекомендуется одновременное применение с калийсберегающими диуретиками, препаратами калия, заменителями пищевой соли, содержащими калий, или другими лекарственными средствами, повышающими содержание калия в плазме крови (например, НПВП (включая селективные ингибиторы ЦОГ-2), иммунодепрессанты (например, циклоспорин или такролимус), триметоприм, ингибиторы АПФ, гепарин). В случае необходимости одновременного применения указанных препаратов и олмесартана медоксомила необходим тщательный контроль содержания калия в плазме крови.

Данные клинических исследований показывают, что двойная блокада РААС при одновременном применении ингибиторов АПФ, антагонистов рецепторов ангиотензина II или алискирена ассоциирована с более высокой частотой возникновения таких побочных эффектов, как артериальная гипотензия, гиперкалиемия и снижение функции почек (в т.ч. развитие острой почечной недостаточности), чем при применении только одного препарата, воздействующего на РААС. Таким образом, одновременное применение ингибиторов АПФ, антагонистов рецепторов ангиотензина II или алискирена не рекомендуется.

Одновременное применение олмесартана медоксомила и препаратов, содержащих алискирен, противопоказано у пациентов с сахарным диабетом и почечной недостаточностью (при СКФ менее 60 мл/мин/1.73²м площади поверхности тела).

У пациентов с диабетической нефропатией не следует одновременно применять ингибиторы АПФ и антагонисты рецепторов ангиотензина II.

В случае, когда одновременное применение двух средств, воздействующих на РААС, является необходимым, их применение следует проводить под контролем врача и сопровождать регулярным мониторингом функции почек, показателей АД и содержания электролитов в плазме крови.

При одновременном применении с антацидами (магния и алюминия гидроксид) наблюдается умеренное снижение биодоступности олмесартана медоксомила.

При одновременном применении олмесартана медоксомил не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику и фармакодинамику варфарина или фармакокинетику дигоксина.

Одновременное применение олмесартана медоксомила с правастатином у здоровых добровольцев не оказывало клинически значимых эффектов на фармакокинетику каждого из препаратов.

Имеются сообщения об обратимом повышении концентрации лития в плазме крови и проявлении токсичности при одновременном применении препаратов лития с ингибиторами АПФ и антагонистами рецепторов ангиотензина II, поэтому применение олмесартана медоксомила в комбинации с препаратами лития не рекомендуется. В случае необходимости применения соответствующей комбинированной терапии рекомендуется регулярный контроль концентрации лития в плазме крови.

Клинически значимого ингибирующего действия олмесартана на изоферменты CYP1A1/2, CYP2A6, CYP2C8/9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 и CYP3A4 in vitro не выявлено, в отношении цитохрома Р450 крысы отмечен минимальный или нулевой индуцирующий эффект, что позволяет предположить отсутствие клинически значимого взаимодействия при одновременном применении олмесартана медоксомила и препаратов, метаболизирующихся при участии вышеуказанных изоферментов системы цитохрома Р450.

При одновременном применении НПВП, включая неселективные НПВП, селективные ингибиторы ЦОГ-2, ацетилсалициловую кислоту (в дозе более 3 г/сут), и антагонистов рецепторов ангиотензина II возможно повышение риска развития острой почечной недостаточности, поэтому рекомендуется контроль функции почек, особенно в начале применения, а также регулярный прием пациентом достаточного количества жидкости.

Вместе с тем, одновременное применение НПВП и антагонистов рецепторов ангиотензина II может приводить к ослаблению антигипертензивного действия антагонистов рецепторов ангиотензина II, приводя к частичной потере их терапевтической эффективности.

При одновременном применении колесевелама гидрохлорида (секвестранта желчных кислот) и олмесартана медоксомила отмечается ослабление системного действия олмесартана медоксомила, снижение его С_{max и} Т_1/2. Прием олмесартана медоксомила по крайней мере за 4 ч до приема колесевелама гидрохлорида приводит к ослаблению данного взаимодействия. Олмесартана медоксомил следует принимать как минимум за 4 ч до приема колесевелама гидрохлорида.

Лекарственные средства, вызывающие гиперкалиемию

Некоторые лекарственные препараты или препараты других фармакологических классов могут повышать риск развития гиперкалиемии: алискирен и алискиренсодержащие препараты, соли калия, калийсберегающие диуретики, ингибиторы АПФ, АРА II, НПВП, гепарин, иммунодепрессанты, такие как циклоспорин или такролимус, триметоприм, препараты, содержащие ко-тримаксозол (триметоприм + сульфометоксазол). Сочетание этих лекарственных препаратов повышает риск гиперкалиемии.

Одновременное применение противопоказано

Алискирен. У пациентов с сахарным диабетом или нарушениями функции почек (СКФ менее 60 мл/мин) возрастает риск гиперкалиемии, ухудшения функции почек и повышения частоты сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности.

Одновременное применение не рекомендуется

Алискирен. У пациентов, не имеющих сахарного диабета или нарушения функции почек, возможно повышение риска гиперкалиемии, ухудшения функции почек и повышения частоты сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности.

Двойная блокада РААС

У пациентов с установленным атеросклеротическим заболеванием, сердечной недостаточностью или сахарным диабетом с поражением органов-мишеней, одновременная терапия ингибитором АПФ и АРА II связана с более высокой частотой развития артериальной гипотензии, обморока, гиперкалиемии и ухудшения функции почек (включая острую почечную недостаточность) по сравнению с применением только одного препарата, влияющего на РААС. Двойная блокада (например, при сочетании ингибитора АПФ с АРА II) должна быть ограничена отдельными случаями с тщательным мониторингом функции почек, содержания калия и АД.

Одновременное применение ингибиторов АПФ с препаратами, содержащими алискирен, противопоказано у пациентов с сахарным диабетом и/или с умеренной или тяжелой почечной недостаточностью (СКФ менее 60 мл/мин/1.73 м² площади поверхности тела) и не рекомендуется у других пациентов.

Одновременное применение ингибиторов АПФ с антагонистами рецепторов ангиотензина II противопоказано у пациентов с диабетической нефропатией и не рекомендуется у других пациентов.

Эстрамустин

Одновременное применение может привести к повышению риска побочных эффектов, таких как ангионевротический отек.

Диуретические средства

У пациентов, получающих диуретики, особенно при избыточном выведении жидкости и/или электролитов, в начале терапии периндоприлом может наблюдаться чрезмерное снижение АД, риск развития которого можно уменьшить путем отмены диуретического средства, восполнением потери жидкости (в/в инфузия 0.9% раствора натрия хлорида), а также применяя периндоприл в более низких дозах.

Калийсберегающие диуретики, препараты калия и калийсодержащие продукты и пищевые добавки

На фоне терапии периндоприлом содержание калия в сыворотке крови, как правило, остается в пределах нормы, но у некоторых пациентов может развиться гиперкалиемия. Комбинированное применение ингибиторов АПФ и калийсберегающих диуретиков (например, спиронолактон, триамтерен, амилорид, эплеренон (производное спиронолактона)), препаратов калия и калийсодержащих продуктов и пищевых добавок может приводить к существенному повышению содержания калия в сыворотке крови. Поэтому совместное применение периндоприла и указанных выше препаратов не рекомендуется. Применять эти комбинации следует только в случае гипокалиемии, соблюдая меры предосторожности, и проводить регулярный контроль содержания калия в сыворотке крови.

Спиронолактон и эплеренон в дозах от 12.5 мг до 50 мг/сут при ХСН и низкие дозы ингибиторов АПФ. При терапии ХСН II-IV функционального класса по классификации NYHA с фракцией выброса левого желудочка менее 40, и ранее применявшимися ингибиторами АПФ и "петлевыми" диуретиками, существует риск гиперкалиемии (возможно с летальным исходом), особенно в случае несоблюдения рекомендаций относительной данной комбинации препаратов. Перед применением данной комбинации лекарственных препаратов, необходимо убедиться в отсутствии гиперкалиемии и нарушений функции почек, рекомендуется контроль концентрации креатинина и калия в сыворотке крови (еженедельно в первый месяц терапии и ежемесячно в последующем).

У пациентов, получающих диуретики, выводящие жидкость и/или соли, в начале терапии периндоприлом может наблюдаться выраженное снижение АД, риск развития которого можно уменьшить путем отмены диуретика, восполнением потери жидкости или солей перед началом терапии периндоприлом, а также назначением периндоприла в низкой дозе с дальнейшим постепенным ее увеличением.

Препараты лития

Совместное применение препаратов лития и ингибиторов АПФ может приводить к обратимому увеличению содержания лития в плазме крови и развитию литиевой интоксикации. Дополнительное применение тиазидных диуретиков на фоне совместного применения препаратов лития и ингибиторов АПФ увеличивает уже существующий риск развития литиевой интоксикации. Одновременное применение периндоприла и препаратов лития не рекомендуется. При необходимости проведения такой терапии следует проводить регулярный контроль содержания лития в сыворотке крови.

НПВП, включая ацетилсалициловую кислоту в высоких дозах (более 3 г/сут)

Одновременное применение ингибиторов АПФ с НПВП (ацетилсалициловая кислота в дозе, оказывающей противовоспалительное действие, ингибиторы ЦОГ-2 и неселективные НПВП), может привести к снижению антигипертензивного действия ингибиторов АПФ. Установлено, что НПВП и ингибиторы АПФ обладают аддитивным эффектом в отношении увеличения содержания калия в сыворотке крови, при этом возможно также нарушение функции почек. Как правило, эти эффекты носят обратимый характер. В отдельных случаях может развиться острая почечная недостаточность, особенно при снижении ОЦК, у пациентов пожилого возраста и при нарушении функции почек.

Антигипертензивные и сосудорасширяющие средства

Антигипертензивный эффект периндоприла может усиливаться при совместном применении с другими антигипертензивными препаратами, сосудорасширяющими средствами, нитратами короткого и пролонгированного действия.

Гипогликемические средства

Применение ингибиторов АПФ может усиливать гипогликемический эффект инсулина и гипогликемических средств для приема внутрь вплоть до развития гипогликемии. Как правило, это наблюдается в первые недели проведения одновременной терапии и у пациентов с нарушением функции почек.

Ацетилсалициловая кислота, тромболитические средства, бета-адреноблокаторы, нитраты

Периндоприл может применяться совместно с ацетилсалициловой кислотой (в качестве антиагрегантного средства), тромболитическими средствами, бета-адреноблокаторами и/или нитратами.

Трициклические антидепрессанты, антипсихотические средства (нейролептики) и средства для общей анестезии

Совместное применение с ингибиторами АПФ может приводить к усилению антигипертензивного эффекта.

Симпатомиметики

Могут ослаблять антигипертензивный эффект ингибиторов АПФ.

Баклофен

Усиливает антигипертензивный эффект ингибиторов АПФ, требуется контроль АД и, в случае необходимости, коррекция доз антигипертензивных препаратов.

Глиптины (линаглиптин, саксаглиптин, ситаглиптин, вилдаглиптин)

Одновременное применение с ингибиторами АПФ может повышать риск развития ангионевротического отека вследствие подавления активности дипептидилпептидазы IV глиптином.

Ингибиторы mTOR

Одновременное применение с ингибиторами mTOR (mammalian Target of Rapamycin - мишень рапамицина в клетках млекопитающих), например, темсиролимусом, сиролимусом, эверолимусом - увеличение риска развития ангионевротического отека.

Препараты золота

При применении ингибиторов АПФ, включая периндоприл, пациентами, получающими в/в препарат золота (натрия ауротиомалат), был описан симптомокомплекс, включающий гиперемию кожи лица, тошноту, рвоту, артериальную гипотензию.

Ингибиторы нейтральной эндопептидазы

Сообщалось о повышенном риске развития ангионевротического отека при одновременном применении ингибиторов АПФ и рацекадотрила (ингибитор энкефалиназы).

При одновременном применении ингибиторов АПФ с лекарственными препаратами, содержащими сакубитрил (ингибитор неприлизина), возрастает риск развития ангионевротического отека, в связи с чем одновременное применение указанных препаратов противопоказано. Ингибиторы АПФ следует назначать не ранее чем через 36 ч после отмены препаратов, содержащих сакубитрил. Противопоказано назначение препаратов, содержащих сакубитрил, пациентам, получающим ингибиторы АПФ, а также в течение 36 ч после отмены ингибиторов АПФ.

Тканевые активаторы плазминогена

В обсервационных исследованиях выявлена повышенная частота развития ангионевротического отека у пациентов, принимавших ингибиторы АПФ, после применения альтеплазы для тромболитической терапии ишемического инсульта.

Симптомы: чрезмерное снижение АД, шок, нарушения водно-электролитного баланса, почечная недостаточность, гипервентиляция, тахикардия, ощущение сердцебиения, брадикардия, головокружение, беспокойство и кашель.

Лечение: меры неотложной помощи сводятся к выведению препарата из организма - промыванию желудка и/или приему активированного угля с последующим восстановлением водно-электролитного баланса. При значительном снижении АД следует перевести пациента в положение лежа на спине с опущенным изголовьем и немедленно провести восполнение ОЦК, следует в/в ввести 0.9% раствор натрия хлорида. Периндоприлат, активный метаболит периндоприла, может быть удален из организма с помощью диализа. При развитии устойчивой к терапии брадикардии может потребоваться постановка искусственного водителя ритма. Основные жизненные функции организма, содержание электролитов сыворотки крови и КК должны находиться под постоянным контролем.