Аугментин и Онглиза

Бактериальные инфекции, вызванные чувствительными к препарату микроорганизмами:

• инфекции верхних дыхательных путей и ЛОР-органов (например, рецидивирующий тонзиллит, синусит, средний отит), обычно вызываемые Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae*, Moraxella catarrhalis*, Streptococcus pyogenes;
• инфекции нижних отделов дыхательных путей (например, обострения хронического бронхита, долевая пневмония и бронхопневмония), обычно вызываемые Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae* и Moraxella catarrhalis* (кроме таблеток 250 мг/125 мг);
• инфекции мочеполового тракта: цистит, уретрит, пиелонефрит, инфекции женских половых органов, обычно вызываемые видами семейства Enterobacteriaceae (преимущественно Escherichia coli*), Staphylococcus saprophyticus и видами рода Enterococcus;
• гонорея, вызываемая Neisseria gonorrhoeae* (кроме таблеток 250 мг/125 мг);
• инфекции кожи и мягких тканей, обычно вызываемые Staphylococcus aureus*, Streptococcus pyogenes и видами рода Bacteroides*;
• инфекции костей и суставов (например, остеомиелит, обычно вызываемый Staphylococcus aureus*), при необходимости проведения длительной терапии;
• одонтогенные инфекции (например, периодонтит, верхнечелюстной синусит, тяжелые дентальные абсцессы с распространяющимся целлюлитом) - для таблеток 500 мг/125 мг или 875 мг/125 мг;
• другие смешанные инфекции (например, септический аборт, послеродовый сепсис, интраабдоминальный сепсис) в рамках ступенчатой терапии.

* Отдельные представители указанного рода микроорганизмов, продуцируют β-лактамазу, что делает их нечувствительными к амоксициллину.

Инфекции, вызванные чувствительными к амоксициллину микроорганизмами, можно лечить препаратом Аугментин , поскольку амоксициллин является одним из его активных ингредиентов.

Аугментин также показан для лечения смешанных инфекций, обусловленных микроорганизмами, чувствительными к амоксициллину, а также микроорганизмами, продуцирующими β-лактамазу, чувствительными к комбинации амоксициллина с клавулановой кислотой.

Чувствительность бактерий к комбинации амоксициллина с клавулановой кислотой варьируется в зависимости от региона и с течением времени. Там, где это возможно, должны быть приняты во внимание локальные данные по чувствительности. В случае необходимости следует проводить сбор микробиологических образцов и анализ на бактериологическую чувствительность.

Сахарный диабет 2 типа в дополнение к диете и физическим упражнениям для улучшения гликемического контроля в качестве:

• монотерапии;
• стартовой комбинированной терапии с метформином;
• добавления к монотерапии метформином, тиазолидиндионами, производными сульфониломочевины, при отсутствии адекватного гликемического контроля на данной терапии.

Препарат принимают внутрь.

Режим дозирования устанавливают индивидуально в зависимости от возраста, массы тела, функции почек пациента, а также от степени тяжести инфекции.

Для оптимальной абсорбции и уменьшения возможных побочных эффектов со стороны пищеварительной системы Аугментин рекомендуется принимать в начале приема пищи.

Минимальный курс антибактериальной терапии составляет 5 дней.

Лечение не должно продолжаться более 14 дней без пересмотра клинической ситуации.

При необходимости возможно проведение ступенчатой терапии (в начале терапии парентеральное введение препарата с последующим переходом на пероральный прием).

Взрослые и дети старше 12 лет или с массой тела 40 кг и более

Рекомендуется применять другие лекарственные формы препарата Аугментин или суспензию с соотношением амоксициллина к клавулановой кислоте 7:1 (400 мг/57 мг в 5 мл).

Дети в возрасте от 3 месяцев до 12 лет с массой тела менее 40 кг

Расчет дозы производят в зависимости от возраста и массы тела, указывают в мг/кг массы тела/сут (расчет по амоксициллину) либо в мл суспензии.

Кратность приема суспензии 125 мг/31.25 мг в 5 мл - 3 раза/сут каждые 8 ч.

Кратность приема суспензии 200 мг/28.5 мг в 5 мл или 400 мг/57 мг в 5 мл - 2 раза/сут каждые 12 ч.

Рекомендуемый режим дозирования и кратность приема представлены в таблице ниже.

Таблица режима дозирования препарата Аугментин (расчет дозы произведен по амоксициллину)

Низкие дозы препарата Аугментин применяются для лечения инфекций кожи и мягких тканей, а также рецидивирующего тонзиллита.

Высокие дозы препарата Аугментин применяются для лечения таких заболеваний, как средний отит, синусит, инфекции нижних дыхательных путей и мочевыводящих путей, инфекции костей и суставов.

Недостаточно клинических данных для рекомендации применения препарата Аугментин в дозе более 40 мг/кг/сут в 3 приема (суспензия 4:1) и 45 мг/кг/сут в 2 приема (суспензия 7:1) недостаточно клинических данных для рекомендации применения в дозе более у детей в возрасте младше 2 лет.

Дети от рождения до 3 месяцев

Вследствие незрелости выделительной функции почек рекомендуемая доза препарата Аугментин (расчет по амоксициллину) составляет 30 мг/кг/сут в 2 приема в виде суспензии 4:1.

Применение суспензии 7:1 (200 мг/28.5 мг в 5 мл или 400 мг/57 мг в 5 мл) у данной популяции противопоказано.

Дети, родившиеся преждевременно

Нет рекомендаций относительно режима дозирования.

Пациенты пожилого возраста

Не требуется коррекции дозы препарата. У пациентов пожилого возраста с нарушениями функции почек дозу следует корректировать так, как указано ниже для взрослых с нарушениями функции почек.

Пациенты с нарушением функции почек

Коррекция доз основана на максимальной рекомендуемой дозе амоксициллина и проводится с учетом значений КК.

Суспензию 7:1 (200 мг/28.5 мг в 5 мл или 400 мг/57 мг в 5 мл) следует применять только у пациентов с КК >30 мл/мин, при этом коррекции дозы не требуется.

В большинстве случаев, по возможности, следует отдавать предпочтение парентеральной терапии.

Пациенты, находящиеся на гемодиализе

Рекомендуемый режим дозирования - 15 мг/3.75 мг/кг 1 раз/сут.

Перед сеансом гемодиализа следует ввести одну дополнительную дозу 15 мг/3.75 мг/кг. Для восстановления концентраций активных компонентов препарата Аугментин в крови вторую дополнительную дозу 15 мг/3.75 мг/кг следует ввести после сеанса гемодиализа.

Пациенты с нарушениями функции печени

Лечение проводят с осторожностью; регулярно осуществляют мониторинг функции печени. Недостаточно данных для проведения коррекции режима дозирования у этой категории пациентов.

Правила приготовления суспензии

Суспензию готовят непосредственно перед первым применением.

Суспензия (125 мг/31.25 мг в 5 мл): во флакон с порошком следует добавить приблизительно 60 мл кипяченой воды, охлажденной до комнатной температуры, далее закрыть флакон крышкой и встряхивать до полного разведения порошка, дать флакону постоять в течение 5 мин для обеспечения полного разведения. Затем добавить воду до метки на флаконе и снова встряхнуть флакон. В целом для приготовления суспензии требуется около 92 мл воды.

Суспензия (200 мг/28.5 мг в 5 мл или 400 мг/57 мг в 5 мл): во флакон с порошком следует добавить приблизительно 40 мл кипяченой воды, охлажденной до комнатной температуры, далее закрыть флакон крышкой и встряхивать до полного разведения порошка, дать флакону постоять в течение 5 мин для обеспечения полного разведения. Затем добавить воду до метки на флаконе и снова встряхнуть флакон. В целом для приготовления суспензии требуется около 64 мл воды.

Для детей младше 2 лет отмеренную разовую дозу суспензии препарата Аугментин можно развести водой в отношении 1:1.

Флакон следует хорошо встряхивать перед каждым использованием. Для точного дозирования препарата следует использовать мерный колпачок, который необходимо хорошо промывать водой после каждого применения. После разведения суспензию следует хранить не более 7 дней в холодильнике, но не замораживать.

Препарат назначают внутрь, независимо от приема пищи.

При монотерапии рекомендуемая доза саксаглиптина составляет 5 мг 1 раз/сут.

При комбинированной терапии рекомендуемая доза саксаглиптина составляет 5 мг 1 раз/сут в комбинации с метформином, тиазолидиндионами или производными сульфонилмочевины.

При стартовой комбинированной терапии с метформином рекомендуемая доза саксаглиптина составляет 5 мг 1 раз/сут, начальная доза метформина - 500 мг/сут. В случае неадекватного ответа доза метформина может быть увеличена.

При пропуске приема препарата Онглиза пропущенную таблетку следует принять сразу, как только пациент об этом вспомнит, однако не следует принимать двойную дозу препарата в течение одних суток.

Для пациентов с почечной недостаточностью легкой степени (КК >50 мл/мин) коррекции дозы не требуется. Для пациентов с умеренной или тяжелой почечной недостаточностью (КК ≤50 мл/мин), а также для пациентов, находящихся на гемодиализе, рекомендуемая доза препарата Онглиза составляет 2.5 мг 1 раз/сут. Препарат следует принимать по окончании сеанса гемодиализа. Применение саксаглиптина у пациентов, находящихся на перитонеальном диализе, не изучено. Перед началом терапии саксаглиптином и в процессе лечения рекомендуется проводить оценку функции почек.

При нарушении функции печени легкой, умеренной и тяжелой степени коррекции дозы не требуется.

Коррекции дозы у пожилых пациентов не требуется. Однако при выборе дозы следует учитывать, что у этой категории пациентов более вероятно снижение функции почек.

Безопасность и эффективность применения препарата у пациентов младше 18 лет не изучалась.

При одновременном применении с мощными ингибиторами CYP 3A4/5, такими как кетоконазол, атазанавир, кларитромицин, индинавир, итраконазол, нефазодон, нелфинавир, ритонавир, саквинавир и телитромицин, рекомендуемая доза препарата Онглиза составляет 2.5 мг 1 раз/сут.

• повышенная чувствительность к амоксициллину, клавулановой кислоте, другим компонентам препарата, бета-лактамным антибиотикам (например, пенициллины, цефалоспорины) в анамнезе;
• предшествующие эпизоды желтухи или нарушение функции печени при применении комбинации амоксициллина с клавулановой кислотой в анамнезе;
• детский возраст до 3 мес (для порошка для приготовления суспензии для приема внутрь 200 мг/28.5 мг в 5 мл и 400 мг/57 мг в 5 мл);
• нарушение функции почек (КК менее 30 мл/мин) - для порошка для приготовления суспензии для приема внутрь 200 мг/28.5 мг в 5 мл и 400 мг/57 мг в 5 мл;
• фенилкетонурия.

С осторожностью: нарушения функции печени.

• сахарный диабет 1 типа (применение не изучено);
• применение совместно с инсулином (не изучено);
• диабетический кетоацидоз;
• врожденные непереносимость галактозы, лактазная недостаточность и глюкозо- галактозная мальабсорбция;
• беременность;
• лактация;
• возраст до 18 лет (безопасность и эффективность не изучены);
• повышенная индивидуальная чувствительность к любому компоненту препарата.

С осторожностью следует назначать препарат при почечной недостаточности умеренной и тяжелой степени, пожилым пациентам, а также совместно с производными сульфонилмочевины.

Нежелательные реакции , представленные ниже, перечислены в соответствии с поражением органов и систем органов и частотой встречаемости. Частота встречаемости определяется следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10 000, <1/1000), очень редко (<1/10 000, включая отдельные случаи).

Категории частоты были сформированы на основании клинических исследований препарата и пострегистрационного наблюдения.

Инфекционные и паразитарные заболевания: часто - кандидоз кожи и слизистых оболочек.

Со стороны системы кроветворения: редко - обратимая лейкопения (включая нейтропению) и обратимая тромбоцитопения; очень редко - обратимый агранулоцитоз и обратимая гемолитическая анемия, удлинение протромбинового времени и времени кровотечения, анемия, эозинофилия, тромбоцитоз.

Со стороны иммунной системы: очень редко - ангионевротический отек, анафилактические реакции, синдром, сходный с сывороточной болезнью, аллергический васкулит.

Со стороны нервной системы: нечасто - головокружение, головная боль; очень редко - обратимая гиперактивность, судороги (судороги могут наблюдаться у пациентов с нарушениями функции почек, а также у тех, кто получает высокие дозы препарата), бессонница, возбуждение, тревога, изменение поведения.

Со стороны пищеварительной системы: взрослые: очень часто - диарея, часто - тошнота, рвота; дети: часто - диарея, тошнота, рвота; вся популяция: тошнота наиболее часто наблюдается при приеме высоких доз препарата. Если после начала приема препарата наблюдаются нежелательные реакции со стороны ЖКТ, они могут быть устранены, если принимать препарат в начале приема пищи. Нечасто - нарушения пищеварения; очень редко - антибиотико-ассоциированный колит, индуцированный приемом антибиотиков (включая псевдомембранозный колит и геморрагический колит) (см. раздел "Особые указания"), черный "волосатый" язык, гастрит, стоматит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто - умеренное повышение активности ACT и/или АЛТ (наблюдается у пациентов, получающих терапию бета-лактамными антибиотиками, однако клиническая значимость его неизвестна); очень редко - гепатит и холестатическая желтуха (данные реакции отмечались при терапии другими пенициллинами и цефалоспоринами), увеличение концентрации билирубина и щелочной фосфатазы. Нежелательные реакции со стороны печени наблюдались, главным образом, у мужчин и пациентов пожилого возраста и могут быть связаны с длительной терапией. Данные нежелательные реакции очень редко наблюдаются у детей.

Перечисленные признаки и симптомы обычно встречаются в процессе или сразу по окончании терапии, однако в отдельных случаях могут не проявляться в течение нескольких недель после завершения терапии. Нежелательные реакции, как правило, являются обратимыми. Нежелательные реакции со стороны печени могут быть тяжелыми, в исключительно редких случаях были сообщения о летальных исходах. Почти во всех случаях это были лица с серьезной сопутствующей патологией или лица, получающие одновременно потенциально гепатотоксичные препараты.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - сыпь, зуд, крапивница; редко - многоформная эритема; очень редко - синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, буллезный эксфолиативный дерматит, острый генерализованный экзантематозный пустулез.

В случае возникновения кожных аллергических реакций лечение препаратом Аугментин необходимо прекратить.

Со стороны мочевыделительной системы: очень редко - интерстициальный нефрит, кристаллурия, гематурия.

Общая частота нежелательных явлений при приеме препарата Онглиза 5 мг в режиме монотерапии и в режиме добавления к терапии метформином, тиазолидиндионом или глибенкламидом была сопоставима с таковой в группе плацебо.

Шкала частоты побочных реакций: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10 000, <1/1000); очень редко (<1/10 000).

В таблице приведены побочные эффекты, выявленные у пациентов с сахарным диабетом 2 типа при приеме препарата Онглиза в дозе 5 мг в ходе клинических исследований. Побочные эффекты представлены по данным объединенного анализа пяти плацебо-контролируемых клинических исследований препарата Онглиза .

Частота реакций гиперчувствительности, отмеченных к 24 неделе терапии, составила 1.5% у пациентов, получавших препарат Онглиза 5 мг, и 0.4% у пациентов, получавших плацебо. Реакции гиперчувствительности, возникшие у пациентов, принимавших препарат Онглиза , не требовали госпитализации и были расценены лечащими врачами как не представлявшие угрозу жизни.

Побочные эффекты препарата Онглиза при комбинированной терапии

В исследовании по комбинированному применению саксаглиптина и глибенкламида частота подтвержденных эпизодов гипогликемии в группе саксаглиптина 5 мг (0.8%) и плацебо (0.7%) статистически не различалась. Частота подтвержденных эпизодов гипогликемии у пациентов, получавших препарат Онглиза 5 мг в ходе двух исследованиях саксаглиптина в режиме монотерапии, исследовании по комбинированной терапии саксаглиптином и метформином, а также в исследовании по комбинированному применению саксаглиптина и тиазолидиндионов, была сопоставима с таковой на фоне плацебо.

В исследовании по применению саксаглиптина совместно с тиазолидиндионами частота периферических отеков была выше в группе саксаглиптина 5 мг по сравнению с группой плацебо (8.1% и 4.3% соответственно). Периферические отеки были слабо или умеренно выраженными и не приводили к прекращению лечения. Частота периферических отеков у пациентов, принимавших препарат Онглиза в дозе 5 мг в ходе клинических исследований монотерапии саксаглиптина и комбинированной терапии с метформином или глибенкламидом, была сопоставима с таковой на фоне плацебо (1.7% и 2.4% соответственно).

При стартовой комбинированной терапии саксаглиптином в дозе 5 мг и метформином часто отмечались случаи назофарингита и головной боли. Частота назофарингита была выше на фоне комбинированной терапии (6.9%) по сравнению с монотерапией саксаглиптином 10 мг (4.2%) и метформином (4%). Головная боль была чаще в группе пациентов на комбинированной терапии метформином и саксаглиптином 5 мг (7.5%) по сравнению с группами монотерапии саксаглиптином 10 мг (6.3%) и метформином (5.2%).

Лабораторные исследования: в клинических исследованиях частота изменений лабораторных показателей при приеме саксаглиптина в дозе 5 мг и плацебо была сопоставимой. Отмечалось небольшое снижение числа лимфоцитов, при этом среднее абсолютное число лимфоцитов оставалось стабильным и в пределах нормальных значений при ежедневном приеме саксаглиптина продолжительностью до 102 недель. Уменьшение количества лимфоцитов не сопровождалось клинически значимыми нежелательными реакциями. Клиническое значение уменьшения числа лимфоцитов на фоне терапии саксаглиптином не известно.

Механизм действия

Амоксициллин - полусинтетический антибиотик широкого спектра действия, обладающий активностью против многих грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов. В то же время, амоксициллин подвержен разрушению β-лактамазами, и поэтому спектр активности амоксициллина не распространяется на микроорганизмы, которые продуцируют этот фермент.

Клавулановая кислота является ингибитором β-лактамаз, структурно родственный пенициллинам, обладает способностью инактивировать широкий спектр β-лактамаз, обнаруженных у микроорганизмов, устойчивых к пенициллинам и цефалоспоринам. Клавулановая кислота обладает достаточной эффективностью в отношении плазмидных β-лактамаз, которые чаще всего обусловливают резистентность бактерий.

Двумя основными механизмами резистентности к комбинации амоксициллина с клавулановой кислотой являются:

1. Инактивация бактериальными β-лактамазами, которые сами не ингибируются клавулановой кислотой, включая различные аминокислотные последовательности, относящиеся к классам В, С, и D по классификации Ambler.

2. Изменения в пенициллин-связывающих белках, уменьшающие степень сродства антибактериального средства к мишени. Снижение проницаемости наружной мембраны и механизмы эффлюксного насоса могут вызывать или способствовать формированию резистентности, особенно среди грамотрицательных микроорганизмов.

Присутствие клавулановой кислоты в препарате Аугментин защищает амоксициллин от разрушения ферментами - β-лактамазами, что позволяет расширить антибактериальный спектр амоксициллина.

Фармакодинамические эффекты

Ниже приведена классификация микроорганизмов в соответствии с их чувствительностью in vitro к комбинации амоксициллина и клавулановой кислоты.

Бактерии, обычно чувствительные к комбинации амоксициллина с клавулановой кислотой

Грамположительные аэробы: Bacillus anthracis, Enterococcus faecalis, Listeria monocytogenes, Nocardia asteroides, Streptococcus pyogenes^1,2, Streptococcus agalactiae^1,2, Streptococcus spp. (другие β-гемолитические стрептококки)^1,2, Staphylococcus aureus (чувствительный к метициллину)¹, Staphylococcus saprophyticus (чувствительный к метициллину), Staphylococcus spp. (коагулазонегативные, чувствительные к метициллину).

Грамотрицательные аэробы: Bordetella pertussis, Haemophilus influenzae¹, Helicobacter pylori, Moraxella catarrhalis¹, Neisseria gonorrhoeae, Pasteurella multocida, Vibrio cholerae.

Грамположительные анаэробы: Clostridium spp., Peptococcus niger, Peptostreptococcus magnus, Peptostreptococcus micros, Peptostreptococcus spp.

Грамотрицательные анаэробы: Bacteroides fragilis, Bacteroides spp., Capnocytophaga spp., Eikenella corrodens, Fusobacterium nucleatum, Fusobacterium spp., Porphyromonas spp., Prevotella spp.

Прочие: Borrelia burgdorferi, Leptospira icterohaemorrhagiae, Treponema pallidum.

Бактерии, для которых вероятна приобретенная резистентность к комбинации амоксициллина с клавулановой кислотой

Грамотрицательные аэробы: Escherichia coli¹, Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae¹, Klebsiella spp., Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Proteus spp., Salmonella spp., Shigella spp.

Грамположительные аэробы: Corynebacterium spp., Enterococcus faecium, Streptococcus pneumoniae^1,2, Streptococcus группы Viridans².

Бактерии, обладающие природной устойчивостью к комбинации амоксициллина с клавулановой кислотой

Грамотрицательные аэробы: Acinetobacter spp., Citrobacter freundii, Enterobacter spp., Hafnia alvei, Legionella pneumophila, Morganella morganii, Providencia spp., Pseudomonas spp., Serratia spp., Stenotrophomonas maltophilia, Yersinia enterocolitica.

Прочие: Chlamydia pneumoniae, Chlamydia psittaci, Chlamydia spp., Coxiella burnetti, Mycoplasma spp.

¹ В отношении данных видов бактерий клиническая эффективность комбинации амоксициллина с клавулановой кислотой была продемонстрирована в клинических исследованиях.

² Штаммы этих видов бактерий не продуцируют β-лактамазы. Чувствительность при монотерапии амоксициллином позволяет предполагать аналогичную чувствительность к комбинации амоксициллина с клавулановой кислотой.

Саксаглиптин - мощный селективный обратимый конкурентный ингибитор дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4).

У пациентов с сахарным диабетом 2 типа прием саксаглиптина приводит к подавлению активности фермента ДПП-4 в течение 24 ч. После приема глюкозы внутрь ингибирование ДПП-4 приводит к 2-3 кратному увеличению концентрации глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1) и глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (ГИП), уменьшению концентрации глюкагона и усилению глюкозозависимой ответной реакции бета-клеток, что приводит к повышению концентрации инсулина и С-пептида.

Высвобождение инсулина бета-клетками поджелудочной железы и снижение высвобождения глюкагона из панкреатических альфа-клеток приводит к снижению гликемии натощак и постпрандиальной гликемии.

Эффективность и безопасность применения саксаглиптина при приеме в дозах 2.5 мг, 5 мг и 10 мг 1 раз/сут изучены в шести двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях с участием 4148 пациентов с сахарным диабетом 2 типа. Прием препарата сопровождался статистически значимым улучшением показателей гликозилированного гемоглобина (HbA_1c), глюкозы плазмы крови натощак (ГПН) и постпрандиальной глюкозы (ППГ) плазмы крови по сравнению с контролем.

Пациентам, у которых целевой уровень гликемии не удалось достигнуть при приеме саксаглиптина в виде монотерапии, дополнительно назначался метформин, глибенкламид или тиазолидиндионы. При приеме саксаглиптина в дозе 5 мг снижение HbA_1c было отмечено через 4 недели и ГПН - через 2 недели. В группе пациентов, получавших саксаглиптин в комбинации с метформином, глибенкламидом или тиазолидиндионами, снижение HbA_1c также отмечалось через 4 недели и ГПН - через 2 недели.

Влияние саксаглиптина на липидный профиль сходно с таковым плацебо. На фоне терапии саксаглиптином не отмечено увеличения массы тела.

Всасывание

Оба активных компонента препарата Аугментин , амоксициллин и клавулановая кислота, быстро и полностью всасываются из ЖКТ после перорального приема. Абсорбция действующих веществ оптимальна в случае приема препарата в начале приема пищи.

Порошок для приготовления суспензии для приема внутрь Аугментин 125 мг/31.25 мг на 5 мл

Ниже показаны данные фармакокинетических параметров амоксициллина и клавулановой кислоты, полученные в разных исследованиях, когда здоровые добровольцы в возрасте 2-12 лет натощак принимали в 3 приема 40 мг/10 мг/кг массы тела/сут препарата Аугментин , порошок для приготовления суспензии для приема внутрь, 125 мг/31.25 мг в 5 мл (156.25 мг).

Основные фармакокинетические параметры

Порошок для приготовления суспензии для приема внутрь Аугментин 200 мг/28.5 мг в 5 мл

Ниже показаны данные фармакокинетических параметров амоксициллина и клавулановой кислоты, полученные в разных исследованиях, когда здоровые добровольцы в возрасте 2-12 лет натощак принимали препарат Аугментин , порошок для приготовления суспензии для приема внутрь, 200 мг/28.5 мг в 5 мл (228.5 мг) в дозе 45 мг/6.4 мг/кг/сут, разделенной на 2 приема.

Основные фармакокинетические параметры

Порошок для приготовления суспензии для приема внутрь Аугментин 400 мг/57 мг в 5 мл

Ниже показаны данные фармакокинетических параметров амоксициллина и клавулановой кислоты, полученные в разных исследованиях, когда здоровые добровольцы принимали одну дозу препарата Аугментин , порошок для приготовления суспензии для приема внутрь, 400 мг/57 мг в 5 мл (457 мг).

Основные фармакокинетические параметры

Распределение

Как и при в/в введении комбинации амоксициллина с клавулановой кислотой терапевтические концентрации амоксициллина и клавулановой кислоты обнаруживаются в различных органах и тканях, интерстициальной жидкости (органах брюшной полости, жировой, костной и мышечной тканях, синовиальной и перитонеальной жидкостях, коже, желчи, гнойном отделяемом).

Амоксициллин и клавулановая кислота обладают слабой степенью связывания с белками плазмы крови. Проведенные исследования показали, что с белками плазмы крови связывается около 25% общего количества клавулановой кислоты и 18% амоксициллина.

В исследованиях на животных кумуляция компонентов препарата Аугментин не обнаружена.

Амоксициллин, как и большинство пенициллинов, проникает в грудное молоко. В грудном молоке обнаружены также следовые количества клавулановой кислоты. За исключением возможности сенсибилизации, развития диареи и кандидоза слизистых оболочек полости рта, неизвестно никаких других негативных влияний амоксициллина и клавулановой кислоты на здоровье детей, вскармливаемых грудным молоком. Исследования репродуктивной функции у животных показали, что амоксициллин и клавулановая кислота проникают через плацентарный барьер, при этом не было выявлено признаков негативного влияния на плод.

Метаболизм

10-25% от начальной дозы амоксициллина выводится почками в виде неактивного метаболита (пенициллоевой кислоты). Клавулановая кислота, подвергается интенсивному метаболизму до 2,5-дигидро-4-(2-гидроксиэтил)-5-оксо-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты и 1-амино-4-гидрокси-бутан-2-она и выводится почками, через ЖКТ, а также с выдыхаемым воздухом в виде диоксида углерода.

Выведение

Как и другие пенициллины, амоксициллин выводится в основном почками, тогда как клавулановая кислота - посредством как почечного, так и внепочечного механизмов. Примерно 60-70% амоксициллина и около 40-65% клавулановой кислоты выводится почками в неизменном виде в первые 6 ч после приема 1 таблетки 250 мг/125 мг или 1 таблетки 500 мг/125 мг.

У пациентов с сахарным диабетом 2 типа и у здоровых добровольцев отмечены сходные параметры фармакокинетики саксаглиптина и его основного метаболита.

Саксаглиптин быстро абсорбируется после приема внутрь натощак с достижением C_max саксаглиптина и основного метаболита в плазме в течение 2 ч и 4 ч соответственно. При увеличении дозы саксаглиптина было отмечено пропорциональное увеличение C_max и AUC саксаглиптина и его основного метаболита. После однократного приема саксаглиптина внутрь в дозе 5 мг здоровыми добровольцами средние значения AUC саксаглиптина и его основного метаболита составили 78 нг × ч/мл и 214 нг × ч/мл, а значения C_max в плазме - 24 нг/мл и 47 нг/мл соответственно.

Средняя продолжительность конечного T_1/2 саксаглиптина и его основного метаболита составила 2.5 ч и 3.1 ч соответственно, а средняя величина ингибирования T_1/2 ДПП-4 плазмы – 26.9 ч. Ингибирование активности ДПП-4 в плазме в течение, по крайней мере, 24 ч после приема саксаглиптина обусловлено его высоким сродством к ДПП-4 и длительным связыванием с ним. Заметной кумуляции саксаглиптина и его основного метаболита при длительном приеме препарата 1 раз/сут не наблюдалось. Не было выявлено зависимости клиренса саксаглиптина и его основного метаболита от дозы препарата и длительности терапии при приеме саксаглиптина 1 раз/сут в дозах от 2.5 мг до 400 мг на протяжении 14 дней.

Всасывание

После приема внутрь всасывается не менее 75% принятой дозы саксаглиптина. Прием пищи не оказывал существенного влияния на фармакокинетику саксаглиптина у здоровых добровольцев. Прием пищи с высоким содержанием жиров не оказывал влияния на C_max саксаглиптина, тогда как AUC увеличивалась на 27% по сравнению с приемом натощак. Время достижения C_max для саксаглиптина увеличивалось приблизительно на 0.5 ч при приеме препарата вместе с пищей по сравнению с приемом натощак. Однако эти изменения не являются клинически значимыми.

Распределение

Связывание саксаглиптина и его основного метаболита с белками сыворотки крови незначительно, поэтому можно предположить, что распределение саксаглиптина при изменениях белкового состава сыворотки крови, отмечающихся при печеночной или почечной недостаточности, не будет подвержено значительным изменениям.

Метаболизм

Саксаглиптин метаболизируется главным образом при участии изоферментов цитохрома Р450 3А4/5 (CYP 3A4/5) с образованием активного основного метаболита, ингибирующее действие которого в отношении ДПП-4 выражено в 2 раза слабее, чем у саксаглиптина.

Выведение

Саксаглиптин выводится с мочой и с желчью. После однократного приема 50 мг меченного ¹⁴С-саксаглиптина 24% дозы выводились почками в виде неизмененного саксаглиптина и 36% - в виде основного метаболита саксаглиптина. Общая радиоактивность, обнаруженная в моче, соответствовала 75% принятой дозы препарата. Средний почечный клиренс саксаглиптина составил около 230 мл/мин, среднее значение клубочковой фильтрации - примерно 120 мл/мин. Для основного метаболита почечный клиренс был сопоставим со средними значениями клубочковой фильтрации.

Около 22% общей радиоактивности было обнаружено в фекалиях.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

У пациентов с легкой степенью почечной недостаточности величина AUC саксаглиптина и его основного метаболита были соответственно в 1.2 и 1.7 раза выше, чем аналогичные показатели у лиц с нормальной функцией почек. Данное увеличение значений AUC не является клинически значимым, поэтому коррекции дозы не требуется.

У пациентов с почечной недостаточностью умеренной и тяжелой степени, а также у пациентов на гемодиализе величины AUC саксаглиптина и его основного метаболита были соответственно в 2.1 и 4.5 раз выше, чем аналогичные показатели у лиц с нормальной функцией почек. Для пациентов с умеренным и тяжелым нарушением функции почек, а также для пациентов на гемодиализе доза саксаглиптина должна составлять 2.5 мг 1 раз/сут.

У пациентов с легким, умеренным и тяжелым нарушением функции печени не было выявлено клинически значимых изменений параметров фармакокинетики саксаглиптина, поэтому коррекции дозы для таких пациентов не требуется.

У пациентов в возрасте 65-80 лет не было выявлено клинически значимых различий параметров фармакокинетики саксаглиптина по сравнению с пациентами более молодого возраста (18-40 лет), поэтому коррекции дозы у пожилых пациентов не требуется. Однако следует учитывать, что у этой категории пациентов более вероятно снижение функции почек.

В исследованиях репродуктивной функции у животных пероральное и парентеральное введение препарата Аугментин не вызывало тератогенных эффектов.

В единичном исследовании у женщин с преждевременным разрывом плодных оболочек было установлено, что профилактическая терапия препаратом может быть связана с повышением риска развития некротизирующего энтероколита у новорожденных. Как и все лекарственные препараты, Аугментин не рекомендуется применять во время беременности, за исключением тех случаев, когда ожидаемая польза применения для матери превышает потенциальный риск для плода.

Аугментин можно применять во время грудного вскармливания. За исключением возможности развития сенсибилизации, диареи или кандидоза слизистых оболочек полости рта, связанных с проникновением в грудное молоко следовых количеств действующих веществ этого препарата, никаких других неблагоприятных эффектов у детей, находящихся на грудном вскармливании, не наблюдалось. В случае возникновения неблагоприятных эффектов у детей, находящихся на грудном вскармливании, необходимо прекратить грудное вскармливание.

В связи с тем, что применение саксаглиптина при беременности не изучено, не следует назначать препарат в этот период.

Неизвестно, проникает ли саксаглиптин в грудное молоко. В связи с тем, что не исключена возможность проникновения саксаглиптина в грудное молоко, следует прекратить грудное вскармливание на период лечения саксаглиптином или отменить терапию, учитывая соотношение риска для ребенка и пользы для матери.

Противопоказано применение препарата в детском возрасте до 3 мес (для порошка для приготовления суспензии для приема внутрь 200 мг/28.5 мг в 5 мл и 400 мг/57 мг в 5 мл).

Противопоказан в детском и подростковом возрасте до 18 лет.

Пожилым пациентам снижать дозу Аугментина не требуется; дозы такие же, как для взрослых.

У пожилых пациентов с нарушениями функции почек дозу следует корректировать так, как для взрослых с нарушениями функции почек.

Перед началом лечения препаратом Аугментин необходимо собрать подробный анамнез, касающийся предшествующих реакций гиперчувствительности на пенициллины, цефалоспорины или другие вещества, вызывающие аллергическую реакцию у пациента.

Описаны серьезные, а иногда и летальные, реакции гиперчувствительности (анафилактические реакции) на пенициллины. Риск возникновения таких реакций наиболее высок у пациентов, имеющих в анамнезе реакции гиперчувствительности на пенициллины. В случае возникновения аллергической реакции необходимо прекратить лечение препаратом Аугментин и начать соответствующую альтернативную терапию. При серьезных реакциях гиперчувствительности следует незамедлительно ввести эпинефрин. Могут потребоваться также оксигенотерапия, в/в введение ГКС и обеспечение проходимости дыхательных путей, включающее интубацию.

В случае возникновения кожных аллергических реакций лечение препаратом Аугментин необходимо прекратить.

В случае подозрения на инфекционный мононуклеоз препарат Аугментин не следует применять, поскольку у пациентов с этим заболеванием амоксициллин может вызывать кореподобную кожную сыпь, что затрудняет диагностику заболевания.

Длительное лечение препаратом Аугментин иногда приводит к чрезмерному размножению нечувствительных микроорганизмов.

Описаны случаи возникновения псевдомембранозного колита при приеме антибиотиков, степень тяжести которого может варьировать от легкой до угрожающей жизни. Поэтому важно учитывать возможность развития псевдомембранозного колита у пациентов с диареей во время или после применения антибиотиков. Если диарея длительная или имеет выраженный характер или пациент испытывает спазмы в животе, лечение должно быть немедленно прекращено, и пациент должен быть обследован. Противопоказано применение препаратов, тормозящих перистальтику кишечника.

В целом, препарат Аугментин переносится хорошо и обладает свойственной всем пенициллинам низкой токсичностью.

Во время длительной терапии препаратом Аугментин рекомендуется периодически оценивать функцию почек, печени и ситсемы кроветворения.

У пациентов, получавших комбинацию амоксициллина с клавулановой кислотой совместно с непрямыми (пероральными) антикоагулянтами, в редких случаях сообщалось об увеличении протромбинового времени (повышении MHO). При совместном назначении непрямых (пероральных) антикоагулянтов с комбинацией амоксициллина с клавулановой кислотой необходим контроль соответствующих показателей. Для поддержания необходимого эффекта пероральных антикоагулянтов может потребоваться корректировка их дозы.

У пациентов со сниженным диурезом в очень редких случаях сообщалось о развитии кристаллурии, преимущественно при парентеральном применении препарата. Во время введения высоких доз амоксициллина рекомендуется принимать достаточное количество жидкости и поддерживать адекватный диурез для уменьшения вероятности образования кристаллов амоксициллина.

Прием препарата Аугментин внутрь приводит к высокому содержанию амоксициллина в моче, что может приводить к ложноположительным результатам при определении глюкозы в моче (например, проба Бенедикта, проба Фелинга). В этом случае рекомендуется применять глюкозооксидантный метод определения концентрации глюкозы в моче.

Клавулановая кислота может вызвать неспецифическое связывание иммуноглобулина G и альбумина с мембранами эритроцитов, что приводит к ложноположительным результатам пробы Кумбса.

Упаковка из ламинированной алюминиевой фольги содержит пакет с осушителем, который не предназначен для приема внутрь. Необходимо использовать препарат Аугментин в течение 30 дней с момента вскрытия упаковки из ламинированной алюминиевой фольги.

Злоупотребление и лекарственная зависимость

Не наблюдалось лекарственной зависимости, привыкания и реакций эйфории, связанных с употреблением препарата Аугментин .

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Поскольку препарат может вызывать головокружение, необходимо предупредить пациентов о мерах предосторожности при управлении транспортным средством или работе с движущимися механизмами.

Применение препарата Онглиза в комбинации с инсулином, а так же в составе тройной терапии с метформином и тиазолидиндионами или метформином и производными сульфонилмочевины, не изучалось.

Пациенты с нарушением функции почек

Рекомендуется коррекция дозы для пациентов с умеренной и тяжелой степенью почечной недостаточностью, а также для пациентов, находящихся на гемодиализе. Перед началом терапии и периодически в процессе лечения препаратом рекомендуется проводить оценку функции почек.

Применение в комбинации с препаратами, которые могут вызвать гипогликемию

Производные сульфонилмочевины могут вызвать гипогликемию, поэтому для уменьшения риска гипогликемии при одновременном применении с препаратом Онглиза может потребоваться снижение дозы производных сульфонилмочевины.

Реакции гиперчувствительности

Препарат не следует назначать пациентам, у которых были отмечены серьезные реакции гиперчувствительности при применении других ингибиторов ДПП-4.

Пациенты пожилого возраста

По данным клинических исследований, показатели эффективности и безопасности у пациентов в возрасте 65 лет и старше не отличались от аналогичных показателей у пациентов более молодого возраста. Однако нельзя исключить повышенную индивидуальную чувствительность к саксаглиптину у некоторых пациентов пожилого возраста.

Саксаглиптин и его основной метаболит частично выводятся почками, поэтому необходимо учитывать, что у пациентов пожилого возраста более вероятно снижение функции почек.

Препарат Онглиза содержит лактозу. Пациенты с врожденной непереносимостью галактозы, лактазной недостаточностью и глюкозо-галактозной мальабсорбцией не должны принимать этот препарат.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Исследований по изучению влияния саксаглиптина на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами не проводилось.

Следует учитывать, что саксаглиптин может вызывать головокружение.

Одновременное применение препарата Аугментин и пробенецида не рекомендовано. Пробенецид снижает канальцевую секрецию амоксициллина, и поэтому одновременное применение препарата Аугментин и пробенецида может приводить к повышению и персистенции в крови концентрации амоксициллина, но не клавулановой кислоты.

Одновременное использование аллопуринола и амоксициллина может повышать риск возникновения кожных аллергических реакций. В настоящее время в литературе нет данных об одновременном применении комбинации амоксициллина с клавулановой кислотой и аллопуринола.

Пенициллины способны замедлять выведение из организма метотрексата за счет ингибирования его канальцевой секреции, поэтому, одновременное применение препарата Аугментин и метотрексата может увеличить токсичность метотрексата.

Как и другие антибактериальные препараты, препарат Аугментин может оказывать влияние на кишечную микрофлору, приводя к снижению всасывания эстрогенов из ЖКТ и снижению эффективности комбинированных пероральных контрацептивов.

В литературе описываются редкие случаи увеличения MHO у пациентов при совместном применении аценокумарола или варфарина и амоксициллина. При необходимости одновременного назначения препарата Аугментин с антикоагулянтами протромбиновое время или MHO должны тщательно контролироваться при назначении или отмене препарата Аугментин , может потребоваться коррекция дозы антикоагулянтов для приема внутрь.

У пациентов, получавших микофенолата мофетил, после начала применения комбинации амоксициллина с клавулановой кислотой наблюдалось снижение концентрации активного метаболита - микофеноловой кислоты, до приема очередной дозы препарата приблизительно на 50%. Изменения данной концентрации не могут точно отражать общие изменения экспозиции микофеноловой кислоты.

Анализ данных клинических исследований позволяет предполагать, что риск клинически значимых взаимодействий саксаглиптина с другими лекарственными средствами при их совместном применении невелик.

Метаболизм саксаглиптина преимущественно опосредован системой изоферментов цитохрома Р450 3А4/5 (CYP3A4/5). В исследованиях in vitro было показано, что саксаглиптин и его основной метаболит не ингибируют изоферменты CYP 1A2, 2А6, 2В6, 2С9, 2С19, 2D6, 2Е1 и 3А4 и не индуцируют изоферменты CYP 1A2, 2В6, 2С9, и ЗА4. В исследованиях с участием здоровых добровольцев фармакокинетические показатели саксаглиптина и его основного метаболита значимо не изменялись под влиянием метформина, глибенкламида, пиоглитазона, дигоксина, симвастатина, дилтиазема, кетоконазола, омепразола, комбинации алюминия гидроксида, магния гидроксида и симетикона, а также фамотидина. Саксаглиптин значимо не изменяет фармакокинетические показатели метформина, глибенкламида, пиоглитазона, дигоксина, симвастатина, дилтиазема или кетоконазола.

Влияние индукторов изоферментов CYP 3A4/5 на фармакокинетику саксаглиптина не изучено. Однако совместное применение саксаглиптина и индукторов изоферментов CYP 3A4/5, таких как карбамазепин, дексаметазон, фенобарбитал, фенитоин и рифампицин, могут приводить к уменьшению концентрации саксаглиптина в плазме и увеличению концентрации его основного метаболита.

Изучения влияния курения, диетического питания, приема растительных препаратов и употребления алкоголя на терапию саксаглиптином не проводилось.

Симптомы: могут возникать симптомы со стороны ЖКТ и нарушения водно-электролитного баланса. Описана амоксициллиновая кристаллурия, в некоторых случаях приводящая к развитию почечной недостаточности. Могут наблюдаться судороги у пациентов с нарушениями функции почек, а также у тех, кто получает высокие дозы препарата.

Лечение: симптомы со стороны ЖКТ - симптоматическая терапия, уделяя особое внимание нормализации водно-электролитного баланса. В случае передозировки амоксициллин и клавулановая кислота могут быть удалены из кровотока путем гемодиализа.

Результаты проспективного исследования, которое было проведено с участием 51 ребенка в токсикологическом центре, показали, что введение амоксициллина в дозе менее чем 250 мг/кг не приводило к значимым клиническим симптомам и не требовало промывания желудка.

Симптомы интоксикации не описаны при длительном приеме препарата в дозах, до 80 раз превышающих рекомендованные.

Лечение: в случае передозировки следует применять симптоматическую терапию. Саксаглиптин и его основной метаболит выводятся из организма при помощи гемодиализа (скорость выведения: 23% дозы за 4 ч).