Ультракаин и Эдюрант

Инфильтрационная и проводниковая анестезия при стоматологических операциях на слизистой оболочке или костях, когда требуется создание условий более выраженной ишемии:

• операции на пульпе зуба (ампутация или экстирпация);
• удаление сломанного зуба (остеотомия);
• удаление зуба, пораженного апикальным пародонтитом;
• продолжительные хирургические вмешательства (например, операция по Колдуэллу-Люку);
• чрескожный остеосинтез;
• эксцизия кист;
• вмешательства на слизистой оболочке десны;
• резекция верхушки корня зуба;
• обработка полостей и обтачивание перед протезированием высокочувствительных зубов.

• в сочетании с другими антиретровирусными препаратами в качестве терапии первой линии для лечения инфекции, вызванной вирусом иммунодефицита человека 1 типа (ВИЧ-1), у взрослых пациентов.

Препарат предназначен для применения в ротовой полости и может вводиться только в ткани, где отсутствует воспаление. Нельзя проводить инъекцию в воспаленные ткани.

Препарат нельзя вводить в/в.

Для анестезии при неосложненном удалении зубов верхней челюсти при отсутствии воспаления обычно достаточно создания депо препарата Ультракаин Д-С (Ультракаин Д-С форте) в области переходной складки путем его введения в подслизистую с вестибулярной стороны - по 1.7 мл препарата на зуб. В редких случаях для достижения полной анестезии может потребоваться дополнительное введение от 1 мл до 1.7 мл. В большинстве случаев это позволяет не проводить болезненной небной инъекции. При удалении нескольких рядом расположенных зубов количество инъекций обычно удается ограничить.

Для анестезии при разрезах и наложении швов в области неба с целью создания небного депо необходимо около 0.1 мл препарата на каждую инъекцию.

В случае удаления премоляров нижней челюсти при отсутствии воспаления можно обойтись без мандибулярной анестезии, т.к. обычно достаточной является инфильтрационная анестезия, обеспечиваемая инъекцией 1.7 мл препарата на зуб. Если же таким путем не удалось достичь желаемого эффекта, следует выполнить дополнительную инъекцию 1-1.7 мл препарата в подслизистую в области переходной складки нижней челюсти с вестибулярной стороны. Если же и в этом случае не удалось достичь полной анестезии, необходимо провести проводниковую блокаду нижнечелюстного нерва.

При обработке полостей и обтачивании зубов под коронки, за исключением нижних коренных зубов, в зависимости от объема и продолжительности лечения показано введение препарата Ультракаин Д-С с меньшим содержанием эпинефрина в область переходной складки с вестибулярной стороны в дозе 0.5-1.7 мл на зуб.

При выполнении одной лечебной процедуры взрослым можно вводить артикаин в дозе до 7 мг на 1 кг массы тела. Отмечено, что пациенты хорошо переносили дозы до 500 мг (соответствует 12.5 мл раствора для инъекций).

У детей старше 4 лет дозу препарата подбирают в зависимости от возраста и массы тела ребенка; доза не должна превышать 5 мг артикаина на 1 кг массы тела.

У пациентов пожилого возраста и пациентов с тяжелой почечной и печеночной недостаточностью возможно создание повышенных плазменных концентраций артикаина. У этих пациентов препарат следует применять в минимальной дозе, необходимой для достижения достаточной глубины анестезии.

Для того чтобы избежать случайного внутрисосудистого введения препарата, всегда перед его введением следует проводить аспирационную пробу.

Давление инъекции должно соответствовать чувствительности тканей.

Лечение должно проводиться врачом, имеющим опыт терапии ВИЧ-инфекции. Препарат Эдюрант следует применять только в сочетании с другими антиретровирусными средствами. Рекомендуемая доза препарата - 25 мг (1 таб.) внутрь 1 раз/сут во время еды.

Если опоздание в приеме препарата составило менее 12 ч, пациенту следует как можно скорее принять с пищей таблетку препарата Эдюрант , следующая таблетка принимается в обычное время. Если опоздание в приеме препарата составило более 12 ч, пропущенную дозу принимать не следует; следующая таблетка принимается в обычное время.

Коррекции дозы препарата Эдюрант у пожилых пациентов не требуется.

Эффективность и безопасность препарата Эдюрант у детей младше 18 лет не установлена.

У пациентов с легким или умеренно выраженным нарушением функции печени (класс А или В по шкале Чайлд-Пью) коррекции дозы препарата не требуется. Данные о применении препарата у пациентов с тяжелым нарушением функции печени (класс С по шкале Чайлд-Пью) отсутствуют.

У пациентов с нарушением функции почек коррекции дозы препарата Эдюрант не требуется.

• повышенная чувствительность к артикаину или к другим местноанестезирующим средствам амидного типа, за исключением случаев, когда при гиперчувствительности к данным средствам аллергия к артикаину была исключена с помощью соответствующих исследований, проведенных с соблюдением всех необходимых правил и требований;
• повышенная чувствительность к эпинефрину;
• повышенная чувствительность к вспомогательным компонентам препарата, в т.ч. к сульфитам (включая проявляющуюся в виде бронхиальной астмы).

Противопоказания, относящиеся к артикаину

• тяжелые нарушения функции синусового узла или тяжелые нарушения проводимости (такие как выраженная брадикардия, AV-блокада II и III степени);
• острая декомпенсированная сердечная недостаточность;
• резко выраженная артериальная гипотензия;
• анемия (в т.ч. В₁₂-дефицитная анемия);
• метгемоглобинемия;
• гипоксия;
• детский возраст до 4 лет (отсутствие клинического опыта);

Противопоказания, относящиеся к эпинефрину

• пароксизмальная тахикардия, тахиаритмия;
• закрытоугольная глаукома;
• прием некардиоселективных бета-адреноблокаторов, например, пропранолола (риск развития гипертонического криза и тяжелой брадикардии);
• гипертиреоз;
• феохромоцитома;
• тяжелая артериальная гипертензия.

С осторожностью следует применять препарат у пациентов со стенокардией, атеросклерозом, постинфарктным кардиосклерозом, нарушениями мозгового кровообращения, инсультом в анамнезе, хроническим бронхитом, эмфиземой легких, сахарным диабетом, недостаточностью холинэстеразы (применение возможно только в случае крайней необходимости, т.к. возможно пролонгированное и чрезмерно сильное действие препарата), нарушениями свертываемости крови, тяжелыми нарушениями функции печени и почек, выраженным возбуждением.

• детский возраст до 18 лет (на данный момент недостаточно данных о безопасности и эффективности применения препарата Эдюрант у детей до 18 лет; поэтому, пока клинические данные о безопасности и эффективности применения препарата у детей не будут получены, не рекомендуется применять препарат у данной категории пациентов);
• тяжелые нарушения функции печени (класс С по шкале Чайлд-Пью (на данный момент недостаточно данных о безопасности и эффективности применения препарата Эдюрант у пациентов с тяжелым нарушением функции печени (класс С по шкале Чайлд-Пью); поэтому, пока клинические данные о безопасности и эффективности применения препарата у пациентов с тяжелым нарушением функции печени (класс С по шкале Чайлд-Пью) не будут получены, не рекомендуется применять препарат у данной категорий пациентов);
• одновременный прием с препаратами, значительно понижающими концентрацию рилпивирина в плазме, поскольку это может привести к потере вирусологического ответа или к развитию устойчивости к препарату Эдюрант или ко всему классу ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы. Значительное понижение концентраций рилпивирина в плазме может произойти в тех случаях, когда принимаемые одновременно с препаратом Эдюрант препараты метаболизируются через изофермент CYP3A или повышают уровень рН в желудке: противосудорожные средства - карбамазепин, окскарбазепин, фенобарбитал, фенитоин; противотуберкулезные средства - рифабутин, рифампицин, рифапентин; ингибиторы протонной помпы - такие как эзомепразол, лансопразол, омепразол, пантопразол, рабепразол; ГКС системного действия - дексаметазон (при приеме более 1 раза); препараты на основе зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum);
• непереносимость лактозы, дефицит лактазы, глюкозо-галактозная мальабсорбция;
• повышенная чувствительность к рилпивирину или любым другим компонентам препарата.

С осторожностью следует применять препарат Эдюрант в сочетании с препаратами, способными вызвать полиморфную желудочковую тахикардию типа "пируэт". Данные о потенциальном взаимодействии рилпивирина и лекарственных препаратов, удлиняющих интервал QT, ограничены. В исследовании с участием здоровых добровольцев выяснилось, что рилпивирин в высоких дозах (75 мг 1 раз/сут и 300 мг 1 раз/сут) удлиняет интервал QT на ЭКГ.

Со стороны ЦНС: дозозависимые реакции - ступор, иногда прогрессирующий до потери сознания, дыхательные расстройства, иногда прогрессирующие до остановки дыхания, мышечный тремор, мышечные подергивания иногда прогрессирующие до генерализованных судорог; возможны - головокружение, парестезия, гипестезия, преходящие зрительные расстройства (нечеткость зрительного восприятия, слепота, двоение в глазах), возникающие во время или через короткое время после инъекции местноанестезирующего средства.

Иногда при нарушении правильной техники инъекции при введении местноанестезирующего средства в стоматологической практике возможно повреждение нерва, в частности, в таких случаях возможно повреждение лицевого нерва, которое может привести к развитию паралича лицевого нерва.

Часто - головная боль, главным образом, вследствие наличия в составе препарата эпинефрина.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: снижение АД, брадикардия, сердечная недостаточность, шок. Очень редко вследствие содержания в составе препарата эпинефрина возможно развитие тахикардии, нарушений сердечного ритма, повышение АД.

Аллергические реакции: возможны - гиперемия кожных покровов, конъюнктивит, ринит и ангионевротический отек. Ангионевротический отек может проявляться отеком верхней и/или нижней губ, щек, отеком голосовых связок с ощущением "комка в горле" и затруднениями глотания, крапивница, затруднение дыхания. Любые из этих проявлений могут прогрессировать до анафилактического шока.

Местные реакции: отечность или воспаление слизистой оболочки в месте инъекции. В отдельных случаях при случайном внутрисосудистом введении возможно появление зон ишемии в месте введения, вплоть до некроза тканей.

В ходе клинических исследований наиболее частыми побочными реакциями были: депрессия, бессонница, головная боль, повышение активности печеночных трансаминаз и сыпь.

Среди побочных реакций тяжелой степени встречались повышение активности трансаминаз (1.6%), депрессия (0.7%), боль в животе (0.4%), головокружение (0.3%), сыпь (0.3%).

Побочные реакции препарата систематизированы относительно каждой из систем органов в зависимости от частоты встречаемости, с использованием следующей классификации: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10 000, <1/1000), очень редко (<1/10 000), включая единичные случаи.

Со стороны пищеварительной системы: часто - снижение аппетита, боль в области живота, рвота, тошнота; нечасто - дискомфорт в области живота.

Со стороны ЦНС: часто - депрессия, бессонница, необычные сновидения, расстройство сна, головокружение, головная боль; нечасто - снижение настроения, сонливость.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто - сыпь.

Со стороны лабораторных показателей: часто - повышение активности трансаминаз. Также наблюдались случаи снижения концентрации гемоглобина, тромбоцитов, лейкоцитов, повышение активности АСТ, АЛТ, панкреатической амилазы, липазы, повышение содержания билирубина, общего холестерина, ЛПНП и триглицеридов. Среднее изменение концентрации общего холестерина (натощак) составило 2 мг/дл, ЛПВП (натощак) - 4 мг/дл, ЛПНП (натощак) - 1 мг/дл и триглицеридов (натощак) - 7 мг/дл.

Общие: часто - усталость.

Описание отдельных побочных реакций

Перераспределение подкожной жировой клетчатки (ПЖК)

Комбинированная антиретровирусная терапия вызывает перераспределение ПЖК (липодистрофию) у ВИЧ-инфицированных пациентов и проявляется потерей подкожного жира на периферии (верхние и нижние конечности) и лицевой области, повышение уровня жировой клетчатки во внутрибрюшинной и висцеральной областях, гипертрофию молочных желез и скопление подкожного жира в дорсоцервикальной области ("горб буйвола").

Синдром восстановления иммунитета

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелой формой иммунодефицита, только начавших получать комбинированную антиретровирусную терапию, на фоне восстановления работы иммунной системы может развиться воспалительный ответ на наличие оппортунистических агентов с появлением или обострением симптомов заболевания, ранее протекавшего бессимптомно (синдром восстановления иммунитета).

Пациенты, коинфицированные вирусом гепатита В и/или гепатита С

У пациентов, коинфицированных вирусом гепатита В или С, получавших Эдюрант , частота повышения уровня печеночных ферментов была выше, чем у пациентов только с ВИЧ-инфекцией. Фармакокинетическое действие рилпивирина у коинфицированных пациентов сопоставимо с таковым у пациентов без коинфекции.

Уровень креатинина в сыворотке крови

Увеличение креатинина в сыворотке крови наблюдалось в течение первых четырех недель терапии и оставалось стабильным вплоть до 48-й недели. Среднее изменение после 48 недель терапии составляло 0.09 мг/дл (диапазон: от - 0.20 мг/дл до 0.62 мг/дл). У пациентов с почечной недостаточностью легкой или средней степени тяжести отмеченное повышение уровня креатинина в сыворотке крови было сопоставимо с увеличением концентрации креатинина в сыворотке крови у пациентов с нормальной функцией почек. Эти изменения были расценены как клинически незначимые, и ни один пациент не прекратил терапию по причине увеличения уровня креатинина в сыворотке крови.

Комбинированный местноанестезирующий препарат, в состав которого входит артикаин (местноанестезирующее средство амидного типа) и эпинефрин (сосудосуживающее средство), которое добавляется в состав препарата для пролонгирования продолжительности анестезии.

Амидная структура артикаина подобна структуре других местноанестезирующих средств, но в его молекуле содержится одна дополнительная эфирная группа, которая в организме человека быстро гидролизуется эстеразами. С быстрым разрушением артикаина до его неактивного метаболита (артикаиновой кислоты) связана очень низкая системная токсичность препарата, позволяющая проводить повторные инъекции препарата.

Местноанестезирующие средства вызывают обратимую потерю чувствительности вследствие прекращения или уменьшения проводимости сенсорных нервных импульсов непосредственно в месте инъекции и вокруг него. Они обладают мембраностабилизирующим эффектом за счет снижения проницаемости мембран нервных клеток для ионов натрия.

Препарат оказывает быстрое (латентный период - от 1 до 3 мин) и сильное анестезирующее действие и имеет хорошую тканевую переносимость. Продолжительность анестезии составляет не менее 45 мин.

Вследствие очень низкого содержания в препарате эпинефрина влияние последнего на сердечно-сосудистую систему выражено незначительно: почти не отмечается повышения АД и увеличения ЧСС.

Рилпивирин представляет собой диарилпиримидиновый ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы ВИЧ-1. Активность рилпивирина опосредована неконкурентным ингибированием обратной транскриптазы ВИЧ-1. Рилпивирин не ингибирует клеточные альфа-, бета-, гамма-ДНК-полимеразы человека.

Антивирусная активность in vitro

Рилпивирин активен в отношении лабораторных штаммов ВИЧ-1 дикого типа в остро инфицированных Т-клеточных линиях со средним значением EC₅₀ при ВИЧ-1/IIIВ, равным 0.73 нМоль (0.27 нг/мл). Рилпивирин демонстрирует ограниченную активность в отношении ВИЧ-2 in vitro со значениями ЕС₅₀ от 2510 до 10830 нМоль (920-3970 нг/мл), однако ввиду отсутствия данных клинических исследований не рекомендуется назначать препарат Эдюрант для лечения ВИЧ-2-инфекции.

Рилпивирин обладает противовирусной активностью в отношении широкого круга представителей группы М ВИЧ-1 (субтипы А, В, С, D, E, F, G, Н), для которых его средняя эффективная доза (ЕС₅₀) варьирует от 0.07 до 1.01 нМ (0.03-0.37 нг/мл), и первичных изолятов группы О, для которых его средняя эффективная доза (ЕС₅₀) варьирует от 2.88 до 8.45 нМ (1.06-3.10 нг/мл).

Рилпивирин обладает аддитивной противовирусной активностью в комбинации с нуклеотидными/нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (абакавиром, диданозином, эмтрицитабином, ставудином и тенофовиром), с ингибиторами протеазы (ампренавиром, атазанавиром, дарунавиром, индинавиром, лопинавиром, нелфинавиром, ритонавиром, типранавиром и саквинавиром), с ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (эфавирензем, этравирином и невирапином), а также в комбинации с ингибитором слияния - энфувиртидом и антагонистом CCR 5 корецептора - маравироком. Рилпивирин дает синергичный или аддитивный противовирусный эффект в комбинации с нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы ламивудином и зидовудином, а также ингибитором интегразы ралтегравиром.

Резистентность

Клеточная культура

При селекции резистентных к рилпивирину штаммов дикого типа ВИЧ-1 разного происхождения и разных субтипов, а также селекции штаммов ВИЧ-1, резистентных к ННИОТ чаще всего встречались следующие аминокислотные замены: L 100I, К101Е, V108I, Е138К, V179F, Y181C, H221Y, F227C, M230I.

Биологическое пороговое значение (БПЗ) для рилпивирина определялось при кратном изменении ЕС₅₀ (FC), равном 3.7, с учетом анализа чувствительности большого ряда клинических изолятов и рекомбинантных штаммов ВИЧ-1 дикого типа.

Пациенты, ранее не получавшие антиретровирусную терапию

Аминокислотные замены, которые ассоциировались с резистентностью к ННИОТ и чаще всего встречались у таких пациентов, были: V 901, К101Е, Е138К, E138Q, V179I, Y181C, V189I, H221Y и F227C. Однако в ходе клинических исследований наличие замен V 901 и V189I на начальном этапе лечения никак не сказалось на ответе на терапию рилпивирином. Замена Е138К появлялась наиболее часто во время терапии рилпивирином, как правило, в сочетании с заменой М184I.

У большого количества пациентов с вирусологической неудачей терапии препаратом Эдюрант по сравнению с пациентами, имевшими вирусологическую неудачу терапии эфавирензом, наблюдалось развитие резистентности к ламивудину/эмтрицитабину.

С учетом всех имеющихся данных in vivo и in vitro на активность рилпивирина воздействуют следующие аминокислотные замены, присутствующие на начальном этапе лечения: К101Е, К101Р, Е138А, E138G , Е138К, E138R , E138Q , V179L , Y181C , Y181I , Y181V , H221Y , F227C , M230I и M230L.

Перекрестная резистентность

Мутантные штаммы с резистентностью к ВИЧ-1

Из 67 лабораторных рекомбинантных штаммов ВИЧ-1 с одной аминокислотной заменой в гене обратной транскриптазы, с мутацией, резистентной к ННИОТ, включая часто встречающиеся K103N и Y181C , рилпивирин продемонстрировал антивирусную активность в отношении 64 (96%) из этих штаммов. В тоже время было показано, что наличие мутации K103N само по себе не приводит к снижению чувствительности, а при этом, наличие комбинации мутаций K103N и L100I приводит к 7-кратному снижению чувствительности. Единичными аминокислотными заменами, связанными с потерей чувствительности к рилпивирину, были К101Р, Y181I и Y181V.

Изоляты рекомбинантных штаммов

Рилпивирин продемонстрировал чувствительность (FC< БПЗ) в отношении 62% из 4786 изолятов рекомбинантных штаммов с резистентностью к эфавирензу и/или невирапину.

ВИЧ-1 инфицированные пациенты, ранее не получавшие антиретровирусную терапию.

Согласно данным клинического исследования, 31 пациент из 62 пациентов с вирусологической неудачей на фоне лечения препаратом Эдюрант и фенотипической резистентностью перестал отвечать на терапию рилпивирином. Причем 28 пациентов имели резистентность к этравирину, 27 - к эфавирензу и 14 - к невирапину.

Влияние на показатели электрокардиограммы

Влияние препарата Эдюрант на интервал QTcF при приеме в рекомендуемой дозе 25 мг 1 раз/сут изучалось у здоровых добровольцев. При приеме препарата Эдюрант в рекомендуемой дозе 25 мг 1 раз/сут клинически значимого воздействия на интервал QTc не отмечалось.

При изучении применения препарата Эдюрант в дозах, превышающих терапевтические (75 мг 1 раз/сут и 300 мг 1 раз/сут), принимаемых здоровыми добровольцами, максимальное среднее и согласованное во времени (верхняя граница доверительного интервала 95%) различие в значениях интервала QTcF между изучаемым препаратом и плацебо и после коррекции значений составило 10.7 (15.3) и 23.3 (28.4) мс соответственно. На фоне равновесного состояния прием препарата в дозах 75 мг 1 раз/сут и 300 мг 1 раз/сут привел к повышению среднего значения C_max в плазме крови примерно в 2,6 или 6,7 раз соответственно, по сравнению со средним значением C_max, которое отмечалось на фоне равновесного состояния при введении препарата Эдюрант в рекомендуемой дозе 25 мг 1 раз/сут.

Всасывание

После подслизистого введения 2 мл препарата Т_max артикаина в плазме крови составляет 10-15 мин, а среднее значение в плазме крови С_max артикаина составляет приблизительно 400 мкг/л, Т_max артикаиновой кислоты составляет 45 мин, а среднее значение С_max артикаиновой кислоты составляет 2000 мкг/л. У детей были получены сопоставимые фармакокинетические данные. Различия между плазменными концентрациями артикаина и артикаиновой кислоты отражают быстрый гидролиз артикаина в тканях и крови, так что введенный артикаин поступает в системный кровоток в основном в виде неактивного метаболита.

Распределение

После подслизистого введения концентрации артикаина в крови в области зубных альвеол в тысячи раз превышает концентрации артикаина в системном кровотоке. Выявлена обратная связь между временем после инъекции и концентрацией артикаина в альвеоле зуба.

Связывание артикаина с белками плазмы составляет 95%.

Метаболизм

Все местноанестезирующие средства амидного типа метаболизируются в микросомах печени. Кроме этого артикаин в тканях и крови еще инактивируется неспецифическими плазменными эстеразами путем гидролиза в карбоксильной группе. Т.к. гидролиз происходит очень быстро и начинается сразу после введения, около 90% артикаина инактивируется этим способом. Образующийся в результате главный метаболит артикаина - артикаиновая кислота - не обладает местноанестезирующей активностью, и у него не выявлено системной токсичности.

Выведение

После подслизистого введения выведение артикаина происходит экспоненциально с T_1/2 приблизительно 25 мин. Артикаин выводится главным образом почками в виде артикаиновой кислоты (64.2±14.4%), глюкуронида артикаиновой кислоты (13.4±5%) и неизмененного артикаина (1.45±0.77%).

После инъекций препарата в слизистую полости рта общий клиренс артикаина составляет 235±27 л/ч.

Фармакокинетические свойства рилпивирина изучались у взрослых здоровых добровольцев и взрослых ВИЧ-1-инфицированных пациентов, ранее не получавших антиретровирусную терапию. Воздействие рилпивирина на ВИЧ-1-инфицированных пациентов было ниже, чем на здоровых добровольцев.

Всасывание

После приема внутрь C_max рилпивирина в плазме крови достигались в течение 4-5 ч. Абсолютная биодоступность рилпивирина неизвестна.

Экспозиция рилпивирина была примерно на 40% ниже при приеме препарата натощак, чем при одновременном приеме с пищей обычной калорийности (533 ккал) или с пищей с высоким содержанием жиров (928 ккал). Когда препарат Эдюрант принимали, запивая напитком, обогащенным белками, экспозиция препарата оказывалась на 50% ниже, чем при его одновременном приеме с пищей.

Распределение

In vitro 99.7% рилпивирина связывается с белками плазмы, преимущественно с альбумином. Распределение рилпивирина в биологических жидкостях (спинномозговая жидкость, секреты половых путей), не изучалось.

Метаболизм

Исследования in vitro показали, что рилпивирин подвергается окислительному метаболизму, опосредованному системой цитохрома Р450(CYP)3А.

Выведение

Конечный T_1/2 рилпивирина составляет примерно 45 ч. После приема однократной дозы ¹⁴С-рилпивирина внутрь, около 85% и 6.1% дозы препарата, содержащего радиоактивную метку, было обнаружено в кале и моче соответственно.

Количество рилпивирина, обнаруженного в кале в неизмененном виде, составляло в среднем 25% от введенной дозы. В моче было обнаружено лишь незначительное количество неизмененного рилпивирина (менее 1% от принятой дозы).

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Фармакокинетика рилпивирина у детей в настоящее время изучается. В связи с недостаточной изученностью препарата у детей невозможно предоставить рекомендации относительно назначения препарата Эдюрант детям.

Фармакокинетический анализ данных ВИЧ-1-инфицированных пациентов показал, что фармакокинетика рилпивирина остается сопоставимой для всех возрастных групп (от 18 до 78 лет). Коррекции дозы препарата у пожилых пациентов не требуется.

Не выявлено клинически значимых различий в фармакокинетике рилпивирина у мужчин и женщин.

Фармакокинетический анализ данных ВИЧ-1-инфицированных пациентов показал, что расовая принадлежность не влияет на эффективность препарата Эдюрант .

Рилпивирин метаболизируется и выводится печенью. В исследовании, сравнивающем фармакокинетические параметры у пациентов с легким нарушением функции печени (класс А по шкале Чайлд-Пью) и пациентов из контрольной группы, а также фармакокинетические параметры пациентов с умеренным нарушением функции печени (класс В по шкале Чайлд-Пью) и пациентов из контрольной группы, действие рилпивирина, принимаемого в многократных дозах, было на 47% выше у пациентов с легким нарушением функции печени, и на 5% выше у пациентов с умеренным нарушением функции печени. У пациентов с легким или умеренным нарушением функции печени коррекции дозы не требуется. Фармакокинетика препарата Эдюрант у пациентов с тяжелым нарушением функции печени (класс С по шкале Чайлд-Пью) не изучалась.

Фармакокинетический анализ в популяциях пациентов показал, что коинфекция вирусом гепатита В и/или С не оказывала клинически значимого эффекта на действие рилпивирина.

Фармакокинетика рилпивирина у пациентов с нарушением функции почек не изучалась. Почками выводится незначительное количество рилпивирина. Влияние нарушения функции почек на выведение рилпивирина считается минимальным. Маловероятно, что гемодиализ или перитонеальный диализ могут существенно ускорить выведение рилпивирина из организма, поскольку рилпивирин обладает высоким сродством к белкам плазмы крови.

Артикаин проникает через плацентарный барьер.

Ввиду недостаточности клинических данных решение о назначении препарата стоматологом может быть принято только в том случае, если потенциальная польза от его применения оправдывает потенциальный риск для плода. В случае необходимости применения артикаина при беременности предпочтительно использовать Ультракаин Д-С с меньшей концентрацией эпинефрина по сравнению с препарпатом Ультракаин Д-С форте или препарат, не содержащий его (Ультракаин Д).

В период лактации нет необходимости прерывать грудное вскармливание, т.к. в грудном молоке не обнаруживается клинически значимых концентраций артикаина.

Не проводилось адекватных и хорошо контролируемых клинических или фармакокинетических исследований применения препарата Эдюрант с участием беременных женщин. В исследовании на животных признаков эмбриотоксичности или воздействия на репродуктивную функцию выявлено не было. Препарат Эдюрант следует применять при беременности лишь в том случае, если возможная польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Неизвестно, проникает ли рилпивирин в грудное молоко кормящих женщин. В связи с риском заражения ВИЧ-инфекцией и возможным развитием нежелательных явлений у младенцев, находящихся на грудном вскармливании, не рекомендуется осуществлять грудное вскармливание во время приема препарата.

В связи с отсутствием адекватных и хорошо контролируемых клинических исследований применения препарата Эдюрант у беременных женщин, женщинам детородного возраста рекомендуется использование эффективных средств контрацепции во время приема препарата.

Данные о воздействии рилпивирина на репродуктивную функцию отсутствуют.

Препарат нельзя вводить в/в. Нельзя проводить инъекцию в воспаленную область. Во избежание внутрисосудистого введения необходимо всегда проводить аспирационный тест.

Инъекционное давление должно соответствовать чувствительности ткани.

Для предотвращения занесения инфекций (в т.ч. вирусного гепатита) необходимо следить за тем, чтобы при заборе раствора из ампул всегда использовались новые стерильные шприцы и иглы. Открытые картриджи нельзя использовать снова для других пациентов.

Нельзя использовать для инъекций поврежденный картридж.

У пациентов с заболеваниями сердечно-сосудистой системы (хроническая сердечная недостаточность, патология коронарных сосудов, стенокардия, нарушения ритма сердца, инфаркт миокарда в анамнезе, артериальная гипертензия), цереброваскулярными расстройствами, наличием инсульта в анамнезе, хроническим бронхитом, эмфиземой, сахарным диабетом, гипертиреозом, а также при наличии выраженного беспокойства целесообразно использование препарата Ультракаин Д-С, содержащего меньшее количество эпинефрина, или препарата Ультракаин Д, не содержащего эпинефрин.

Принимать пищу можно лишь после прекращения действия местной анестезии (восстановления чувствительности).

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Местная анестезия препаратом Ультракаин Д-С форте, как показали испытания, не вызывает какого-либо заметного отклонения от обычной способности к управлению автомобилем и участию в уличном движении. Однако решение о том, когда пациент после стоматологического вмешательства сможет вернуться к вождению автотранспорта и занятиям потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, должен принимать врач.

Пациентов следует проинформировать о том, что с помощью текущей терапии антиретровирусными средствами ВИЧ-инфекцию нельзя излечить, а также нельзя предупредить заражение ВИЧ-инфекцией через кровь или посредством полового контакта. Следует принимать необходимые меры предосторожности для предупреждения заражения ВИЧ-инфекцией.

Перед началом терапии препаратом Эдюрант следует принять во внимание следующее: у участников исследования, получавших препарат Эдюрант , с РНК ВИЧ-1 свыше 100 000 копий/мл на момент начала терапии чаще отмечалось отсутствие вирусологического ответа, по сравнению с пациентами, у которых на момент начала терапии показатели РНК ВИЧ-1 были меньше 100 000 копий. Наблюдаемая вирусологическая неэффективность при лечении препаратом Эдюрант приводила к более высокой частоте формирования резистентности к препаратам класса ННИОТ. У пациентов с наблюдаемой вирусологической неудачей, получавших терапию препаратом Эдюрант , чаще развивалась резистентность к ламивудину/эмтрицитабину, по сравнению с пациентами с наблюдаемой вирусологической неэффективностью получавшими препарат эфавиренз.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Следует проявить осторожность при назначении препарата Эдюрант в сочетании с другими лекарственными препаратами, которые могут снизить терапевтический эффект рилпивирина.

Депрессивные расстройства

Известны случаи возникновения депрессивных расстройств (ухудшение настроения, депрессия, дисфория, глубокая депрессия, неустойчивость поведения, негативные мысли, суицидальное мышление, суицидальные попытки) на фоне приема препарата Эдюрант . Большинство случаев были выражены в легкой или средней степени тяжести. В случае возникновения у пациента симптомов депрессии средней степени тяжести пациенту следует немедленно обратиться за медицинской помощью для того, чтобы установить, связано ли возникновение этих симптомов с приемом препарата Эдюрант . В случае если связь с приемом препарата доказана, следует оценить риск по сравнению с пользой от продолжения терапии.

Перераспределение подкожной жировой клетчатки

Комбинированная антиретровирусная терапия может вызывать перераспределение подкожной жировой клетчатки (липодистрофию) у ВИЧ-инфицированных пациентов. Точный механизм возникновения и отдаленные последствия этого явления в настоящее время не известны. Предполагается, что существует связь между развитием висцерального липоматоза и приемом ингибиторов протеазы, а также между липоатрофией и нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (НИОТ). Повышенный риск развития липодистрофии связан с такими индивидуальными факторами, как пожилой возраст, а также факторами, имеющими отношение к приему лекарственных средств, например, более длительный курс антиретровирусной терапии и связанные с этим нарушения метаболизма. Клинический осмотр пациентов должен включать оценку физических признаков перераспределения подкожного жира.

Синдром восстановления иммунитета

К началу антиретровирусной терапии у ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом может развиться воспалительный ответ на наличие бессимптомных оппортунистических агентов с появлением или обострением симптомов заболевания ранее протекавшего бессимптомно (синдром восстановления иммунитета), что может потребовать дальнейшего тщательного наблюдения и лечения. Обычно такие реакции наблюдаются в течение первых недель после начала лечения. Похожие примеры включают цитомегаловирусный ретинит, генерализованные и/или очаговые микобактериальные инфекции и пневмоцистную пневмонию. Следует оценить любые симптомы воспаления и, в случае необходимости, назначить лечение.

Влияние на вождение автомобиля и работу с механизмами

Эдюрант не оказывает влияния или оказывает незначительное воздействие на способность водить автотранспорт и управлять механизмами.

Противопоказанные комбинации

Противопоказана комбинация с кардионеселективными бета-адреноблокаторами, например, пропранололом, т.к. имеется риск развития гипертонического криза и выраженной брадикардии.

Взаимодействия, которые следует принимать во внимание

Возможно усиление действия вазоконстрикторов, повышающих АД, таких как эпинефрин, при одновременном применении трициклических антидепрессантов или ингибиторов МАО. Подобные наблюдения были описаны для концентраций норэпинефрина 1:25 000 и эпинефрина 1:80 000 при их применении в качестве вазоконстрикторов. Концентрация эпинефрина в препарате Ультракаин Д-С форте ниже - 1:100 000. Однако учитывать возможности такого усиления действия необходимо.

Местноанестезирующие средства усиливают действие лекарственных средств, угнетающих ЦНС. Опиоидные анальгетики усиливают действие местноанестезирующих средств, однако повышают риск угнетения дыхания.

При проведении инъекций препарата Ультракаин Д-С форте пациентам, получающим гепарин или ацетилсалициловую кислоту, возможно развитие кровотечений в месте инъекции.

Ультракаин Д-С форте увеличивает интенсивность и длительность действия миорелаксантов.

Ультракаин Д-С форте проявляет антагонизм в отношении воздействия на склелетную мускулатруру с препаратами для лечения миастении, поэтому при его применении, особенно в высоких дозах, требуется дополнительная коррекция лечения миастении.

Ультракаин Д-С форте вызывает замедление метаболизма местноанестезирующих лекарственных средств.

При одновременном применении с ингибиторами холинэстеразы происходит замедление метаболизма местноанестезирующих лекарственных средств.

Эпинефрин способен ингибировать высвобождение инсулина из бета-клеток поджелудочной железы и уменьшать эффекты гипогликемических средств для приема внутрь.

Галотан может повышать чувствительность сердца к катехоламинам и поэтому повышать риск развития нарушений сердечного ритма после инъекций препарата Ультракаин Д-С форте.

При обработке места инъекции местного анестетика дезинфицирующими растворами, содержащими тяжелые металлы, повышается риск развития местных реакций - отека, болезненности.

Лекарственные средства, оказывающие влияние на метаболизм рилпивирина

Рилпивирин метаболизируется с участием изоферментов системы цитохрома Р450 (CYP)3A, поэтому лекарственные препараты, которые индуцируют или ингибируют CYP3А, влияют на выведение рилпивирина.

Одновременный прием препарата Эдюрант и лекарственных препаратов, способных индуцировать CYP3A, может привести к снижению концентрации рилпивирина в плазме крови и снизить терапевтический эффект рилпивирина.

Одновременный прием препарата Эдюрант лекарственных препаратов, которые ингибируют CYP3A, может привести к повышению концентрации рилпивирина в плазме крови.

Одновременный прием препарата Эдюрант и лекарственных препаратов, повышающих уровень рН в желудке, может привести к снижению концентрации рилпивирина в плазме крови и к возможному снижению терапевтического действия рилпивирина.

Влияние рилпивирина на метаболизм других лекарственных средств

Маловероятно, что препарат Эдюрант , принимаемый в дозе 25 мг 1 раз/сут оказывает клинически значимый эффект на выведение лекарственных препаратов, метаболизируемых изоферментами цитохрома Р450.

Лекарственное взаимодействие рилпивирина при одновременном приеме с лекарственными препаратами представлено в таблице 1 (повышение обозначается - ↑, понижение - ↓, отсутствие изменений - ↔, не применимо - НП, доверительный интервал - ДИ).

Таблица 1. Лекарственное взаимодействие и рекомендации по подбору дозы.

^*Взаимодействие между препаратом Эдюрант и лекарственным препаратом изучалось в ходе клинического исследования. Все остальные лекарственные взаимодействия предполагаются.

^#Данное исследование взаимодействия лекарственных препаратов выполнялось при приеме препарата Эдюрант в дозе, превышающей рекомендуемую. Рекомендации по дозированию относятся к рекомендуемой дозе препарата Эдюрант 25 мг 1 раз/сут.

Мужская и женская контрацепция

Вероятность снижения эффективности пероральных контрацептивов при одновременномп риеме с препаратом Эдюрант низка. Коррекции дозы контрацептивных средств на основе эстрогена и/или прогестерона при одновременном приеме с препаратом Эдюрант не требуется.

Лекарственные препараты, удлиняющие интервал QT

Данные о потенциальном взаимодействии рилпивирина и лекарственных препаратов, удлиняющих интервал QT, ограничены. В исследовании с участием здоровых добровольцев выяснилось, что рилпивирин в высоких дозах (75 мг 1 раз/сут и 300 мг
1 раз/сут) удлиняет интервал QT на ЭКГ. В связи с этим препарат Эдюрант следует с осторожностью применять в сочетании с препаратами, способными вызвать полиморфную желудочковую тахикардию типа "пируэт".

Симптомы: первые проявления токсического действия - головокружение, моторное возбуждение или ступор; возможны брадикардия, резкое снижение АД, нарушения дыхания, мышечные подергивания, генерализованные судороги, тяжелые нарушения кровообращения, шок.

Лечение: при первых проявлениях симптомов токсического действия во время введения препарата, следует прекратить его введение и перевести пациента в горизонтальное положение с приподнятыми нижними конечностями. Следует обеспечить проходимость дыхательных путей и мониторировать показатели гемодинамики (ЧСС и АД). Рекомендуется всегда, даже если симптомы интоксикации кажутся нетяжелыми, ставить в/в катетер для того, чтобы в случае необходимости, иметь возможность немедленно провести в/в введение необходимых лекарственных средств.

При нарушениях дыхания, в зависимости от их тяжести, рекомендуется подача кислорода, а при возникновении показаний к проведению искусственного дыхания - проведение эндотрахеальной интубации и ИВЛ.

Введение аналептиков центрального действия противопоказано.

Мышечные подергивания и генерализованные судороги могут быть купированы в/в введением барбитуратов короткого или ультракороткого действия. Рекомендовано вводить эти препараты медленно, под постоянным врачебным контролем (риск гемодинамических расстройств и угнетения дыхания) и с одновременной подачей кислорода и мониторированием гемодинамических показателей.

Часто брадикардия или резкое снижение АД могут быть устранены при простом переведении пациента в горизонтальное положение с приподнятыми нижними конечностями.

При тяжелых нарушениях кровообращения и шоке, вне зависимости от их причины, введение препарата следует прекратить и пациент должен быть переведен в горизонтальное положение с приподнятыми нижними конечностями. Необходимо обеспечить подачу кислорода, в/в введение растворов электролитов, ГКС (250-1000 мг метилпреднизолона), при необходимости, плазмозаменителей, в т.ч. альбумина.

При развитии коллапса и усилении брадикардии показано медленное в/в введение раствора эпинефрина (0.0025-0.1 мг) под контролем сердечного ритма и АД. При необходимости введения в дозах, превышающих 0.1 мг, эпинефрин следует вводить инфузионно, отрегулировав скорость введения под контролем ЧСС и АД.

Тяжелые тахикардии и тахиаритмии можно купировать введением антиаритмических препаратов, за исключением кардионеселективных бета-адреноблокаторов.

Повышение АД у пациентов с артериальной гипертензией при необходимости следует снижаться с помощью вазодилататоров.

Данные по передозировке препарата у людей малочисленны.

Симптомы передозировки могут включать головную боль, тошноту, головокружение и/или необычные сновидения.

Лечение. Какого-либо специфического антидота не существует. Лечение включает применение общих мер поддерживающей терапии, включая контроль основных показателей жизнедеятельности и ЭКГ (интервал QT), а также мониторинг клинического состояния пациента. При наличии показаний для удаления не всосавшегося активного вещества возможно промывание желудка. С этой целью также возможен прием активированного угля. Поскольку рилпивирин характеризуется высокой связываемостью с белками плазмы, диализ в случае передозировки неэффективен.