Уман-Комплекс Д.и. и Цебанекс

• лечение и профилактика кровотечений у пациентов с одиночной или множественной недостаточностью фактора свертывания крови IX (гемофилия В, болезнь Кристмаса), фактора свертывания крови II (протромбиновая недостаточность) или фактора свертывания крови X (недостаточность Стьюарта-Проуэрта);
• лечение и профилактика кровотечений у пациентов с одиночным или множественным приобретенным дефицитом протромбинового комплекса.

Цефоперазон + сульбактам показан для лечения следующих инфекций, вызванных чувствительными микроорганизмами:

• инфекции верхних и нижних отделов дыхательных путей;
• инфекции мочевыводящих путей;
• перитонит, холецистит, холангит и другие интраабдоминальные инфекции;
• сепсис;
• менингит;
• инфекции кожи и мягких тканей;
• инфекции костей и суставов;
• воспалительные заболевания органов малого таза, эндометрит, гонорея и другие инфекции мочеполового тракта.

Дозы и длительность заместительной терапии зависят от тяжести нарушения гемостатической функции, от локализации и объема кровотечения, а также клинического состояния больного.

Расчет необходимой дозы основывается на эмпирических данных: 1 ME фактора свертывания крови IX на кг массы тела повышает активность фактора свертывания крови IX в плазме на 0.8% и 1 ME фактора свертывания крови II повышает активность фактора II или X соответственно на 1.5%.

Необходимая доза определяется до следующей формуле:

Начальная доза = масса тела (кг) × необходимый прирост фактора IX (%) × 1.2

Следует обратить особое внимание на то, что в каждом отдельном случае при определении необходимого количества и частоты введения препарата нужно всегда учитывать клиническую эффективность. При возникновении кровотечения активность фактора свертывания крови IX в соответствующий период не должна быть ниже указанного в таблице уровня активности соответствующего фактора в плазме крови (% от нормы):

При приобретенном дефиците факторов протромбинового комплекса доза и длительность заместительной терапии зависят от тяжести нарушения гемостатической функции, локализации и тяжести кровотечения и клинического состояния. Режим дозирования также зависит от T_1/2 in vivo необходимого фактора и массы тела больного. Для гарантии полного контроля терапии, насколько возможно, необходимо контролировать свертываемость крови при помощи тестов коагуляции. В случае массивного кровотечения и перед операциями, которые сопровождаются высоким риском кровотечения, необходимо вводить препарат протромбинового комплекса до получения нормальных величин протромбинового времени.

Приготовление и введение раствора для инфузий

Раствор препарата Уман Комплекс Д.И. следует готовить непосредственно перед введением. Нельзя использовать раствор при наличии в нем хлопьевидных и других механических включений.

Препарат вводят в/в в течение 3-5 мин под контролем пульса пациента.

Для получения раствора следует добавить растворитель во флакон с лиофилизатом через двойную иглу и вращать флакон до полного растворения. Лиофилизат может раствориться быстрее при нагревании растворителя на водяной бане до температуры не выше 37°С. При неполном растворении препарата будет наблюдаться затруднение при фильтрации препарата через фильтровальную иглу. Во избежание пенообразования растворитель необходимо медленно перелить на стенку флакона с лиофилизатом. После приготовления раствора его необходимо набрать в шприц, используя прилагаемую фильтровальную иглу и ввести в/в при помощи прилагаемого комплекта.

Внутривенно и внутримышечно.

Применение у взрослых

У взрослых цефоперазон + сульбактам рекомендуется использовать в следующих суточных дозах:

Суточную дозу следует делить на равные части и вводить каждые 12 ч.

При тяжелых или рефрактерных инфекциях суточная доза цефоперазона + сульбактама может быть увеличена до 8 г (при соотношении основных компонентов 1:1, т. е. 4 г цефоперазона и 4 г сульбактама). При необходимости введения более 8 г (при соотношении основных компонентов 1:1) увеличение дозы достигается за счет дополнительного введения цефоперазона. Дозу следует делить на равные части и вводить каждые 12 ч.

Рекомендуемая максимальная суточная доза сульбактама составляет 4 г.

Применение при нарушении функции почек

Больные с клиренсом креатинина 15-30 мл/мин должны получать максимум 1 г сульбактама каждые 12 ч (максимальная суточная доза сульбактама - 2 г), больные с клиренсом креатинина менее 15 мл/мин - максимум 500 мг сульбактама каждые 12 ч (максимальная суточная доза сульбактама - 1 г). При тяжелых инфекциях может потребоваться дополнительное введение цефоперазона.

Фармакокинетика сульбактама значительно изменяется при гемодиализе. Период полувыведения цефоперазона из сыворотки крови несколько снижается во время гемодиализа. В связи с этим введение препарата следует проводить после диализа. У больных с нарушением функции печени и сопутствующим нарушением функции почек, если регулярное мониторирование сывороточной концентрации цефоперазона не проводится, максимальная суточная доза не должна превышать 2 г (см. раздел «Особые указания»).

Применение у детей

У детей цефоперазон + сульбактам рекомендуется применять в следующих суточных дозах:

Дозу следует делить на равные части и вводить каждые 6-12 ч.

При тяжелых или рефрактерных инфекциях суточная доза цефоперазона + сульбактама может быть увеличена до 160 мг/кг/сут (при соотношении основных компонентов 1:1, т. е. 80 мг/кг/сут цефоперазона и 80 мг/кг/сут сульбактама). При необходимости введения более 160 мг/кг/сут (при соотношении основных компонентов 1:1) увеличение дозы достигается за счет дополнительного введения цефоперазона. Дозу следует делить на равные части и вводить каждые 6-12 ч.

Применение у новорожденных

У новорожденных в течение первой недели жизни препарат следует вводить каждые 12 ч.

Максимальная суточная доза сульбактама у детей не должна превышать 80 мг/кг/сут.

Способ приготовления растворов для парентерального применения

Приготовление раствора

Внутримышечное введение

Для приготовления раствора для внутримышечного введения можно использовать воду для инъекций (см. таблицу выше).

Для удобства введения также можно приготовить раствор препарата с концентрацией цефоперазона 250 мг/мл или более. В данном случае раствор готовят в два этапа, используя в качестве растворителей сперва воду для инъекций, а затем 2% раствор лидокаина гидрохлорида (см. ниже), так как для первоначального растворения раствор лидокаина гидрохлорида непосредственно применять нельзя.

Приготовление раствора с использованием лидокаина. Первоначально порошок растворяют в 1,3 мл стерильной воды для инъекций, а затем прибавляют 0,4 мл 2% раствора лидокаина гидрохлорида. Суммарный объем растворителя составляет 1,7 мл. Конечный раствор будет содержать в 1 мл 0,5% раствора лидокаина гидрохлорида около 250 мг цефоперазона и около 250 мг сульбактама.

Внутривенное введение

Для приготовления раствора для инфузий 1 г (0,5 г + 0,5 г) цефоперазона + сульбактама растворяют в начальном объеме (примерно 3,4 мл) одного из следующих инфузионных растворов: 5% раствор глюкозы (декстрозы), 5% раствор глюкозы в физиологическом растворе, 5% раствор глюкозы в 0,225% растворе хлорида натрия, 0,9% раствор хлорида натрия или стерильная вода для инъекций, а затем разбавляют до 20 мл тем же раствором.

Приготовления раствора с использованием шатана Рингера. Так как лактат Рингера не пригоден для первоначального разведения, раствор готовят в два этапа: сначала используют стерильную воду для инъекций (см. таблицу выше), а затем полученный раствор разводят раствором лактата Рингера до концентрации сульбактама 5 мг/мл (2 мл начального раствора разводят в 50 мл раствора лактата Рингера или 4 мл в 100 мл раствора лактата Рингера).

Инфузию проводят в течение 15-60 мин.

Для внутривенной инъекции содержимое каждого флакона следует растворить в 3.4 мл одного из растворителей, описанных в приготовлении раствора для инфузий (см. выше) и вводить в течение минимум 3 минут.

• высокий риск тромбоза или диссеминированного внутрисосудистого свертывания;
• повышенная чувствительность к компонентам препарата.

С осторожностью следует назначать препарат пациентам с заболеваниями коронарных сосудов или инфарктом миокарда в анамнезе, болезнью печени, находящимся в послеперационном периоде, а также новорожденным.

• аллергия на пенициллины, сульбактам, цефоперазон или любые другие бета-лактамные антибиотики.

С осторожностью: при тяжелых нарушениях функции печени и почек; при колите (в том числе в анамнезе); у недоношенных новорожденных.

В редких случаях наблюдались анафилактические и аллергические реакции на препарат. Повышение температуры тела. Образование антител к одному или более факторам свертывания крови, входящим в состав препарата.

Препарат обычно хорошо переносится. Отмечались следующие реакции:

Сердечно-сосудистая система: снижение артериального давления.

Желудочно-кишечный тракт: диарея, тошнота, рвота, псевдомембранозный колит.

Аллергические реакции: макулопапулезная сыпь, крапивница, а также зуд, синдром Стивенса-Джонсона, анафилактический шок. Риск реакций выше у больных с аллергическими реакциями в анамнезе.

Система кроветворения: снижение числа нейтрофилов; при длительном лечении -обратимая нейтропения, снижение уровня гемоглобина и гематокрита, преходящая эозинофилия, тромбоцитопения, лейкопения, гипопротромбинемия, кровотечения (вследствие дефицита витамина К).

Местные реакции: препарат хорошо переносится при внутримышечном введении. Иногда после внутримышечной инъекции наблюдается преходящая боль и жжение в месте инъекции. При внутривенном введении через катетер может развиться флебит в месте введения.

Лабораторные показатели: преходящее повышение «печеночных» трансаминаз -аспартатаминотрансферазы, АЛТ, щелочной фосфатазы и билирубина в сыворотке крови, гематурия, гиперкреатининемия. У некоторых пациентов во время лечения наблюдалась ложноположительная проба Кумбса. При использовании раствора Бенедикта или Фелинга может наблюдаться ложноположительная реакция на глюкозу в моче.

Другие: головная боль, лихорадка, озноб, васкулит.

Уман Комплекс Д.И восполняет недостаточность фактора свертывания IX и устраняет гипокоагуляцию у больных с его дефицитом. Препарат в организме человека превращается в активированный фактор IXa и в комбинации с фактором VIII активирует фактор свертывания крови X (Ха), что обуславливает переход протромбина в тромбин и способствует образованию фибринового сгустка. Препарат повышает в плазме крови уровень витамин К-зависимых факторов свертывания крови (II, VII, IX, X).

При снижении уровня фактора свертывания крови IX ниже 5% резко возрастает риск спонтанных кровотечений, уровень фактора свертывания крови IX выше 20% обеспечивает удовлетворительный гемостаз.

Сразу после в/в введения препарата в сыворотке крови определяется около 30-40% фактора свертывания крови IX, затем гемостатическая активность постепенно снижается.

Антибактериальным компонентом цефоперазона + сульбактама является цефоперазон - цефалоспориновый антибиотик третьего поколения, который действует на чувствительные микроорганизмы во время их активного размножения путем угнетения биосинтеза мукопептида клеточной стенки. Сульбактам не обладает клинически значимой антибактериальной активностью (исключение составляют Neisseriaceae и Acinetobacter), но является необратимым ингибитором большинства основных бета-лактамаз, которые продуцируются устойчивыми к бета-лактамным антибиотикам микроорганизмами. Сульбактам связывается с некоторыми пенициллинсвязывающими белками, в результате чего комбинация цефоперазона и сульбактама часто оказывает более выраженное действие на чувствительные штаммы, чем просто цефоперазон.

Комбинация цефоперазона с сульбактамом активна в отношении всех микроорганизмов, чувствительных к цефоперазону. Кроме того, она обладает синергизмом в отношении различных микроорганизмов, прежде всего: Haemophilus influenzae, Bacteroides species, Staphylococcus species, Acinelobacter calcoaceticus, Enterobacter aerogenes, Escherichia coli, Proteus mirabilis, Klebsiella pneumoniae, Morganella morganii, Citrobacter freundii, Enterobacter cloacae, Citrobacter diversus.

Цефоперазон + сульбактам активен in vitro в отношении широкого спектра следующих клинически значимых микроорганизмов:

Грамположителъные микроорганизмы

Staphylococcus aureus (продуцирующий и не продуцирующий пенициллиназу), Staphylococcus epidermidis, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes (бета-гемолитический стрептококк группы A), Streptococcus agalactiae (бета-гемолитический стрептококк группы В), большинство других штаммов бета-гемолитических стрептококков, Streptococcus faecalis (энтерококки).

Грамотрицательные микроорганизмы

Escherichia coli, Klebsiella species, Enterobacter species, Citrobacter species, Haemophilis influenzae, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Morganella morganii, Providencia rettgeri, Providencia species, Serratia species (включая Serratia marcescens). Salmonella species и Shigella species, Pseudomonas aeruginosa и некоторые другие Pseudomonas species, Acinelobacler calcoacelicus. Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, Bordelella pertussis, Yersinia enlerocolitica.

Анаэробные микроорганизмы

Грамотрицательные палочки (включая Bacleroides fragilis, другие Bacteroides species и Fusobacterium species).

Грамположительные и грамотрицательные кокки (включая Peptococcus species, Peplostreplococcus species и Veillonella species).

Грамположительные палочки (включая Clostridium species, Eubacterium species и Lactobacillus species).

Как сульбактам, так и цефоперазон хорошо распределяются в различные ткани и жидкости, включая желчь, желчный пузырь, кожу, аппендикс, фаллопиевы трубы, яичники, матку и другие.

Максимальные концентрации сульбактама и цефоперазона после внутривенного введения 2 г цефоперазона сульбактама (1 г сульбактама, 1 г цефоперазона) в течение 5 мин составляют в среднем 130.2 мкг/мл и 236.8 мкг/мл соответственно. Это отражает более высокий объем распределения сульбактама (Vd 18,0-27,6 л) по сравнению с таковым цефоперазона (V_d = 10.2-11.3 л).

Примерно 84% сульбактама и 25% цефоперазона выводятся почками. Оставшаяся часть цефоперазона выводится в основном с желчью. При парентеральном введении препарата период полувыведения сульбактама составляет в среднем около 1 ч, цефоперазона - 1.7 ч. Сывороточная концентрация пропорциональна введенной дозе.

При повторном применении значимых изменений фармакокинетики обоих компонентов цефоперазона + сульбактама не отмечается.

При введении препарата каждые 8-12 ч кумуляции не наблюдается.

Фармакокинетика при нарушении функции печени

Цефоперазон активно выводится с желчью. Период полувыведения цефоперазона обычно удлиняется, а экскреция препарата почками увеличивается у больных, страдающих заболеваниями печени и/или обструкцией желчных путей. Даже при тяжелом нарушении функции печени в желчи достигается терапевтическая концентрация цефоперазона, а период полувыведения увеличивается всего в 2-4 раза.

Фармакокинетика при нарушении функции почек

У больных с различной степенью нарушения функции почек, получающих цефоперазон + сульбактам, выявлена высокая корреляция между общим клиренсом сульбактама из организма и расчетным клиренсом креатинина. У больных с терминальной почечной недостаточностью выявлено значительное удлинение периода полувыведения сульбактама (в среднем 6.9 ч и 9.7 ч в различных исследованиях). Гемодиализ вызывает значительные изменения периода полувыведения, общего клиренса из организма и объема распределения сульбактама.

Фармакокинетика у пожилых людей

У пожилых людей с почечной недостаточностью и нарушенной функцией печени наблюдается увеличение длительности периода полувыведения, снижение клиренса и повышение объема распределения как сульбактама, так и цефоперазона. Фармакокинетика сульбактама коррелирует со степенью нарушения функции почек, а фармакокинетика цефоперазона - со степенью нарушения функции печени.

Фармакокинетика у детей

У детей нет существенных отличий фармакокинетики компонентов цефоперазона + сульбактама по сравнению со взрослыми. Период полувыведения сульбактама у детей варьируется от 0.91 до 1.42 ч, а цефоперазона - от 1.44 до 1.88 ч.

В клинических исследованиях по применению препарата при беременности осложнений не установлено. Экспериментальные исследования на животных недостаточны для оценки влияния на репродуктивную функцию, развитие эмбриона или плода, течение беременности, пери- и постнатальное развитие ребенка.

В связи с этим препарат может быть использован при беременности и в период лактации только в том случае, если ожидаемая польза для женщины превышает возможный риск для плода или ребенка.

При беременности препарат применяют только в том случае, если ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

В случае приема препарата в период лактации грудное вскармливание рекомендуется прекратить.

Пациенты, которым назначение препарата Уман Комплекс Д.И. показано более 3-5 дней, должны находиться под тщательным наблюдением с целью своевременного выявления симптомов ДВС-синдрома.

Опыт лечения наследственной недостаточности факторов свертывания крови II и X ограничен.

При определенных условиях может потребоваться введение препарата в дозах, больше рассчитанных, особенно в начале лечения. В частности, в случае обширных оперативных вмешательств необходимо установить мониторинг заместительной терапии при помощи тестов коагуляции. При долгосрочной профилактике кровотечений у больных тяжелой формой гемофилии В начальные дозы могут составить 10-20 ME фактора свертывания крови IX на кг массы тела.

Препарат Уман Комплекс Д.И. производится из плазмы человека. При использовании плазмы или продуктов, приготовленных из человеческой плазмы, нельзя полностью исключить передачу инфекционных агентов, в т.ч. пока еще неизвестных. Для уменьшения риска передачи проводится тщательный отбор доноров и заготовленной плазмы путем специального тестирования (контроль каждой порции плазмы, используемой для производства препарата на отсутствие ВИЧ тип 1 и 2, HBsAg, антител к вирусу гепатита С и активность АЛТ, кроме того, проводится тестирование каждого пула плазмы полимеразной цепной реакцией на выявление генома вируса гепатита С). Помимо тестирования в процесс производства включены меры по двойной инактивации вирусов (сольвент-детергентный метод и термообработка при 100°С в течение 30 мин).

При необходимости при отсутствии концентрата фактора свертывания крови IX больным с гемофилией В можно ввести Уман Комплекс Д.И.

При возникновении анафилактических реакций необходимо немедленно прекратить введение препарата.

Необходимо тщательно контролировать состояние больного для выявления симптомов диссеминированного внутрисосудистого свертывания.

У больных, получавших бета-лактамные антибиотики, в том числе цефалоспорины, описаны случаи реакций гиперчувствительности, риск развития которых выше у пациентов, у которых в анамнезе наблюдались реакции гиперчувствительности. При возникновении аллергической реакции необходимо отменить препарат и назначить соответствующую терапию.

При анафилактических реакциях необходимо неотложное введение эпинефрина. По показаниям назначают кислород, внутривенно вводят глюкокортикостероиды и обеспечивают проходимость дыхательных путей, включая интубацию.

Изменение дозы может потребоваться в случаях тяжелой обструкции желчных путей, тяжелом нарушении функции печени, а также нарушении функции почек, сочетающегося с любым из указанных состояний.

У больных с нарушением функции печени и сопутствующим нарушением функции почек необходимо мониторирование сывороточной концентрации цефоперазона и коррекция его дозы в случае необходимости.

При лечении цефоперазоном, как и другими антибиотиками, в редких случаях развивался дефицит витамина К. Причиной его, вероятно, является подавление нормальной микрофлоры кишечника, которая синтезирует этот витамин. К группе риска можно отнести пациентов, получающих неполноценное питание, страдающих мальабсорбцией (например, при муковисцидозе) и длительно находящихся на внутривенном искусственном питании. В таких случаях, а также у больных, получающих антикоагулянты, необходимо контролировать протромбиновое время и при наличии показаний назначать витамин К.

При длительном лечении цефоперазоном + сульбактамом, как и другими антибиотиками, может наблюдаться избыточный рост нечувствительных микроорганизмов. При длительной терапии рекомендуется периодически контролировать показатели функции внутренних органов, включая почки, печень и систему кроветворения. Это особенно важно для новорожденных, прежде всего недоношенных, и маленьких детей.

При одновременном использовании с аминогликозидами необходимо контролировать функцию почек.

Препарат Уман Комплекс Д.И. не должен смешиваться с другими препаратами.

Для введения препарата должно использоваться только утвержденное оборудование, так как применение другого оборудования может привести к снижению эффективности терапии вследствие оседания препарата на внутренних поверхностях некоторых медицинских устройств для в/в введений.

Аминогликозиды

Растворы цефоперазона + сульбактама и аминогликозидов не следует смешивать, учитывая фармацевтическую несовместимость между ними. Если проводится комбинированная терапия препаратом цефоперазона + сульбактама и аминогликозидом, то два препарата вводят путем последовательных инфузий с использованием отдельных вторичных катетеров, а первичный катетер промывают между введением доз препаратов. Интервалы между введением цефоперазона + сульбактама и аминогликозида в течение дня должны быть как можно больше.

Алкоголь

При приеме алкоголя во время лечения цефоперазоном и в течение 5 дней после его введения были зарегистрированы реакции, характеризующиеся приливами, потливостью, головной болью и тахикардией, поэтому пациентов следует предупреждать о возможности их появления при употреблении алкогольных напитков на фоне лечения цефоперазоном + сульбактамом. У больных, которым необходимо искусственное питание (внутрь или парентерально), следует избегать применения растворов, содержащих этанол.

Раствор Рингера, 2% раствор лидокаина гидрохлорида

Раствор цефоперазона + сульбактама несовместим с раствором Рингера и 2% раствором лидокаина гидрохлорида при непосредственном смешивании. Совместимость достигается в результате двухэтапного приготовления: первоначально цефоперазон + сульбактам растворяют в воде для инъекций, а потом прибавляют раствор Рингера или 2% раствор лидокаина гидрохлорида.

Применение высоких доз концентрата человеческого протромбинового комплекса может привести к инфаркту миокарда, ДВС-синдрому, тромбозу вен и легочной эмболии. Группу риска составляют пациенты с предрасположенностью к перечисленным заболеваниям.

Симптомы: неврологические нарушения, включая судороги.

Лечение: симптоматическое.

В случае передозировки у больных с нарушением функции почек выведению препарата из организма может способствовать гемодиализ.