Аугментин СР и Элигард

Лечение бактериальных инфекций, вызванных чувствительными к комбинации амоксициллина с клавулановой кислотой микроорганизмами:

• инфекции дыхательных путей, например, внебольничная пневмония, обострение хронического бронхита, острый бактериальный синусит, обычно вызываемый Streptococcus pneumoniae (в т.ч. устойчивыми к пенициллину штаммами), Haemophilus influenzae*, Moraxella catarrhalis* и Streptococcus pyogenes;
• профилактика местных инфекций после хирургического вмешательства в стоматологии.

* Некоторые штаммы этих бактерий продуцируют β-лактамазы, что делает их нечувствительными к монотерапии амоксициллином.

Инфекции, вызванные чувствительными к амоксициллину микроорганизмами, можно лечить препаратом Аугментин CP, поскольку амоксициллин является одним из его действующих веществ.

Препарат Аугментин CP также показан для лечения смешанных инфекций, обусловленных микроорганизмами, чувствительными к амоксициллину, а также микроорганизмами, продуцирующими β-лактамазу, чувствительными к комбинации амоксициллина с клавулановой кислотой.

Чувствительность бактерий к комбинации амоксициллина с клавулановой кислотой варьирует в зависимости от региона и с течением времени. Там, где это возможно, должны быть приняты во внимание локальные данные по чувствительности. В случае необходимости следует проводить сбор микробиологических образцов и анализ на бактериологическую чувствительность.

Эндометриоз (для уменьшения болевого синдрома и регрессии внутриматочных патологических изменений).

Паллиативное лечение рака простаты (в качестве альтернативного средства, когда орхиэктомия или применение эстрогенов не приемлемы для лечения конкретного пациента) в составе комбинированной терапии с бикалутамидом.

Препарат принимают внутрь.

Для оптимизации всасывания препарат следует принимать в начале приема пищи.

Лечение не должно продолжаться более 14 дней без пересмотра клинической ситуации.

Таблетки имеют разделительную бороздку, позволяющую разламывать их пополам для удобства проглатывания, но не для уменьшения дозы: обе половины должны быть приняты одновременно.

Рекомендованная доза составляет 2 таб. 2 раза/сут.

Взрослые (16 лет и старше)

Инфекции дыхательных путей: 2 таб. 2 раза/сут в течение 7-10 дней, включая:

Профилактика местных инфекций после хирургических стоматологических вмешательств: 2 таб. 2 раза/сут в течение 5 дней начиная через 3 ч после вмешательства.

У детей до 16 лет препарат не применяется.

Не требуется коррекции режима дозирования у пожилых пациентов.

Не требуется коррекции режима дозирования при КК ≥30 мл/мин. Противопоказано назначение препарата пациентам с КК <30 мл/мин. Не рекомендуется при гемодиализе.

При нарушении функции печени недостаточно данных для рекомендации режима дозирования для данной группы пациентов, поэтому препарат назначают с осторожностью при регулярном мониторинге функции печени.

Элигард следует применять только под контролем специалиста здравоохранения, имеющего достаточный опыт для оценки эффективности лечения.

Элигард назначают в виде подкожной инъекции один раз в месяц при дозировке 7.5 мг, 1 раз в 3 месяца при дозировке 22.5 мг и 1 раз в 6 месяцев при дозировке 45 мг. Содержимое двух заранее наполненных стерильных шприцев должно быть смешано непосредственно перед п/к введением препарата Элигард. Введенный раствор образует депо препарата, обеспечивающее постоянное высвобождение лейпрорелина в течение указанного периода.

Как правило, терапия распространенного рака предстательной железы с использованием препарата Элигард предусматривает длительное лечение и не должна прекращаться при наступлении улучшения или ремиссии. Элигард может применяться в качестве неоадъювантной или адъювантной терапии в сочетании с лучевой терапией у пациентов с локализованным раком высокого риска и местно-распространенным раком предстательной железы.

Место инъекции следует периодически менять. Необходимо избегать попадания препарата в артерию или вену.

Ответ на терапию препаратом Элигард необходимо контролировать по клиническим параметрам и измерению концентрации ПСА в сыворотке крови. Результаты клинических исследований показали, что концентрация тестостерона увеличивалась в течение первых 3 дней лечения у большинства пациентов, не подвергавшихся орхиэктомии, а затем снижалась до уровней ниже таковых при медикаментозной кастрации в течение 3-4 недель. После достижения данные показатели остаются неизменными при продолжении терапии лекарственным препаратом (<1.0% случаев прорывного повышения концентраций тестостерона). Если ответ пациента на терапию является недостаточным, необходимо убедиться, что концентрация тестостерона в сыворотке крови достигла или остается на кастрационном уровне. В случае предполагаемой или известной ошибки при смешивании у пациента должна быть определена концентрация тестостерона в связи с тем, что в результате неправильного приготовления, смешивания или введения препарата могут наблюдаться случаи отсутствия клинической эффективности.

У пациентов с метастатическим кастрационно-резистентным раком предстательной железы, не подвергавшихся хирургической кастрации и получающих агонисты ГнРГ, такие как лейпрорелин, лечение агонистами ГнРГ может быть продолжено на фоне применения ингибиторов биосинтеза андрогенов или ингибиторов андрогенных рецепторов.

Коррекция доз для особых популяций пациентов

Клинических данных по применению препарата Элигард у пациентов с печеночной или почечной недостаточностью нет.

В случае предполагаемой или известной ошибки при смешивании у пациента должна быть определена концентрация тестостерона в связи с тем, что в результате неправильного приготовления, смешивания или введения препарата могут наблюдаться случаи отсутствия клинической эффективности.

Рекомендации по приготовлению раствора для введения

Если препарат был приготовлен с нарушением инструкций, его не следует использовать в связи с тем, что при неправильном приготовлении раствора для п/к введения могут наблюдаться случаи отсутствия клинической эффективности.

Сначала рекомендуется подготовить пациента к введению препарата, а затем приступить к приготовлению раствора в соответствии с рекомендациями, представленными ниже.

Упаковку достают из холодильника примерно за 30 мин до использования и выдерживают при комнатной температуре.

После извлечения из холодильника препарат может храниться в оригинальной упаковке при комнатной температуре (не выше 25°С) до 4 недель.

Шаг 1. Извлечь из коробки две контурные ячейковые упаковки и открыть их, потянув за свободный край алюминиевой фольги, извлечь содержимое ячейковых упаковок (рис. 1.1 и 1.2) и положить на чистую поверхность. Следует выбросить пакетики с влагопоглотителем.

Шаг 2. Взять шприц Б и извлечь из него короткий поршень синего цвета вместе с прикрепленным ограничителем серого цвета (не следует выкручивать поршень из ограничителя), следует выбросить их (рис. 2).

Не следует смешивать содержимое шприцев пока синий короткий поршень с прикрепленным ограничителем серого цвета не будет извлечен из шприца Б.

Шаг 3. Взять белый поршень для шприца Б и вставить его в шприц Б со стороны оставшегося серого ограничителя (рис. 3, шаг 1), провернуть поршень по часовой стрелке до ограничителя (рис. 3, шаг 2).

Шаг 4. Снять серый резиновый колпачок со шприца Б и отложить шприц (рис. 4).

Шаг 5. Взять шприц А и, удерживая его в вертикальном положении, чтобы избежать протечки растворителя, открутить прозрачный колпачок со шприца А (рис. 5).

.

Шаг 6. Соединить два шприца вместе, шприц А снизу, и вкрутить шприц Б в шприц А по часовой стрелке до полной фиксации (рисунки 6а, 6b).

Не следует закручивать шприцы слишком плотно.

Шаг 7. Перевернуть соединенные шприцы так, чтобы шприц Б оказался снизу, и нажать на поршень шприца А до момента полного ввода содержимого шприца А (растворитель) в шприц Б (содержащий порошок лейпрорелина ацетата), шприцы следует держать вертикально (рис. 7).

Шаг 8. Держа шприцы в строго горизонтальном положении, тщательно перемешать содержимое обоих шприцев,
поочередно нажимая осторожным движением на поршень то одного, то другого шприца (приблизительно 60 раз, что занимает около 60 секунд), для получения однородного вязкого раствора (рис. 8).

Следует избегать перегиба системы (это может стать причиной протечки, поскольку шприцы могут быть недостаточно плотно закручены).

После тщательного перемешивания получается вязкий раствор от бесцветного до светло-коричневого цвета (могут наблюдаться оттенки белого или светло-желтого цвета).

Важно: необходимо использовать раствор сразу после приготовления, поскольку его вязкость со временем увеличивается. Замораживать готовый продукт запрещено.

Следует помнить о том, что препарат нужно смешивать так, как описано в инструкции; встряхивание не обеспечит надлежащего перемешивания.

Шаг 9. Держать шприцы вертикально, шприц Б - снизу. Шприцы должны быть надежно закреплены. Нажимая на поршень шприца А, и слегка оттягивая вниз поршень шприца Б, переместить все содержимое в шприц Б (рис. 9).

Шаг 10. Открутить шприц А, продолжая нажимать на поршень шприца А (рис. 10). Необходимо убедиться, что содержимое не вытекает из шприца, т.к. не удастся закрепить иглу надлежащим образом в случае утечки.

Внимание: в растворе могут присутствовать один большой или несколько маленьких пузырьков воздуха, это допустимо.

Не следует пытаться удалять пузырьки из шприца Б на этом этапе, поскольку это может привести к потере препарата.

Шаг 11

• Держать шприц Б вертикально и оттянуть поршень белого цвета, чтобы не допустить потери препарата.
• Открыть упаковку со стерильной иглой, сняв бумажный клапан, и извлечь безопасную иглу. Не следует удалять откидное защитное устройство.
• Прикрепить безопасную иглу к шприцу Б, удерживая шприц и осторожно закручивая иглу по часовой стрелке приблизительно на три четверти оборота до закрепления иглы (рис. 11).

Важно: не перетягивать иглу слишком сильно, так как может треснуть разъем иглы, что приведет к утечке препарата во время инъекции.

В случае если разъем иглы треснул, имеет внешние признаки повреждения или если произошла утечка, препарат не следует использовать. Замена поврежденной иглы на аналогичную недопустима, препарат вводить не следует. Весь препарат следует безопасно утилизировать.

В случае повреждения разъема иглы следует использовать новую дополнительную упаковку препарата.

Шаг 12. Переместить защитное устройство в направлении от иглы и перед введением препарата снять защитный колпачок с иглы (рис. 12).

Важно: не следует приводить в действие защитное устройство иглы до введения препарата.

Шаг 13. До начала введения удалить большие пузырьки воздуха из шприца Б. Ввести препарат подкожно, параллельно удерживая защитное устройство на расстоянии от иглы. Необходимо убедиться в том, что введен весь препарат из шприца Б.

Шаг 14. После инъекции необходимо незамедлительно активировать защитное устройство иглы любым из двух способов, описанных ниже.

1 способ. Закрытие на плоской поверхности

Положить шприц с иглой на плоскую поверхность вниз рычагом защитного устройства и нажатием на рычаг активировать защитный механизм (рис. 14.1а).

Необходимо убедиться, что рычаг переведен в закрытое положение и кончик иглы полностью закрыт (до характерного щелчка) (рис. 14.1b).

2 способ. Закрытие большим пальцем

Поместить большой палец на защитное устройство (рис. 14.2а), накрыть наконечник иглы и активировать защитный механизм. Необходимо убедиться, что рычаг переведен в закрытое положение и кончик иглы полностью закрыт (до характерного щелчка) (рис. 14.2b).

Шаг 15. После закрытия защитного механизма немедленно поместить иглу и шприц в соответствующий контейнер для острых предметов.

• повышенная чувствительность к амоксициллину, клавулановой кислоте, другим компонентам препарата, бета-лактамным антибиотикам (например, пенициллины, цефалоспорины) в анамнезе;
• предшествующие эпизоды желтухи или нарушение функции печени при применении комбинации амоксициллина с клавулановой кислотой в анамнезе;
• детский возраст до 16 лет;
• нарушение функции почек (КК менее 30 мл/мин);
• гемодиализ.

С осторожностью: нарушения функции печени.

• повышенная чувствительность к лейпрорелину, другим агонистам ГнРГ или к любому вспомогательному веществу, входящему в состав лекарственной формы;
• хирургическая кастрация;
• в качестве единственного лечения у пациентов с раком предстательной железы со сдавлением спинного мозга или наличием метастазов в позвоночник.

Противопоказан женщинам и детям.

Нежелательные реакции, представленные ниже, перечислены в соответствии с поражением органов и систем органов и частотой встречаемости. Частота встречаемости определяется следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10 000, <1/1000), очень редко (<1/10 000, включая отдельные случаи).

Категории частоты были сформированы на основании клинических исследований препарата и пострегистрационного наблюдения.

Инфекционные и паразитарные заболевания: часто - генитальный кандидоз (монилиаз), кожно-слизистый кандидоз.

Со стороны системы кроветворения: редко - обратимые лейкопения (включая нейтропению), тромбоцитопения; очень редко - обратимые агранулоцитоз и гемолитическая анемия, увеличение времени кровотечения и протромбинового времени.

Со стороны иммунной системы: очень редко - ангионевротический отек, анафилактические реакции, синдром, сходный с сывороточной болезнью, аллергический васкулит.

Со стороны нервной системы: нечасто - головокружение, головная боль, слабость; очень редко - обратимая гиперактивность и судороги.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - диарея; часто - тошнота, абдоминальные боли; нечасто - рвота, расстройства пищеварения; очень редко - антибиотико-ассоциированный колит (включая псевдомембранозный колит и геморагический колит), черный "волосатый" язык.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто - умеренное повышение уровней ACT и/или АЛТ. Данная реакция наблюдается у пациентов, получающих терапию бета-лактамными антибиотиками, однако клиническая значимость его неизвестна; очень редко - гепатит и холестатическая желтуха. Данная реакция наблюдается у пациентов, получающих терапию антибиотиками пенициллинового ряда и цефалоспоринами.

Нежелательные реакции со стороны печени наблюдались, главным образом, у мужчин и пациентов пожилого возраста и могут быть связаны с длительной терапией. Перечисленные признаки и симптомы обычно встречаются в процессе или сразу по окончании терапии, однако в отдельных случаях могут не проявляться в течение нескольких недель по завершении терапии. Нежелательные реакции, как правило, обратимы. Нежелательные реакции со стороны печени могут быть тяжелыми, в исключительно редких случаях были сообщения о летальных исходах. Почти во всех случаях это были пациенты с серьезной сопутствующей патологией или пациенты, получающие одновременно потенциально гепатотоксичные препараты.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - сыпь, зуд, крапивница; редко - многоформная эритема; очень редко - синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, буллезный эксфолиативный дерматит, острый генерализованный экзантематозный пустулез. В случае возникновения любых аллергических реакций лечение препаратом Аугментин CP необходимо прекратить.

Со стороны мочевыделительной системы: очень редко - интерстициальный нефрит, кристаллурия.

Нежелательные явления, вызванные приемом препарата Элигард, обусловлены главным образом специфическим фармакологическим действием лейпрорелина, вызывающим увеличение и снижение концентрации гормонов. Самыми распространенными побочными эффектами являлись: "приливы", недомогание, тошнота и слабость, раздражение в месте введения препарата. Слабые или умеренно выраженные "приливы" наблюдались у приблизительно 58% пациентов.

Следующие нежелательные явления были зафиксированы во время проведения клинических исследований препарата Элигард у пациентов с распространенным раком предстательной железы. Частота побочных реакций, приведенных ниже, изложена в соответствии со следующей градацией: очень часто (>1/10), часто (>1/100, <1/10); нечасто (>1/1000, <1/100); редко (>1/10 000, <1/1000); очень редко (<1/10000), неизвестно (невозможно оценить на основании имеющихся данных).

Инфекционные и паразитарные заболевания: часто - назофарингит; нечасто - инфекция мочевыводящих путей, ограниченная инфекция кожных покровов.

Со стороны обмена веществ и питания: нечасто - ухудшение течения сахарного диабета.

Психические нарушения: нечасто - необычные сновидения, депрессия, снижение либидо.

Со стороны нервной системы: нечасто - головокружение, головная боль, гипестезия, бессонница, нарушение вкусовых ощущений, нарушение обоняния, вертиго; редко - непроизвольные патологические движения.

Со стороны сердца: неизвестно - удлинение интервала QT.

Со стороны сосудистой системы: очень часто - "приливы"; нечасто - повышение АД, снижение АД; редко - обморок, коллапс.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: нечасто - ринорея, диспноэ; неизвестно - интерстициальное заболевание легких.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: часто - тошнота, диарея, гастроэнтерит, колит; нечасто - запор, сухость во рту, диспепсия, рвота; редко - метеоризм, отрыжка.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: очень часто - экхимозы, эритема; часто - зуд, ночная потливость; нечасто - холодный пот, повышенное потоотделение; редко - алопеция, кожный зуд.

Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: часто - артралгия, боль в конечностях, миалгия, дрожь, слабость; нечасто - боль в спине, мышечные судороги.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: часто - нарушение мочеиспускания, затрудненное мочеиспускание, дизурия, никтурия, олигурия; нечасто - спазм мочевого пузыря, гематурия, увеличение частоты мочеиспускания, задержка мочеиспускания.

Со стороны половых органов и молочной железы: часто - болезненность грудных желез, боль в яичках, атрофия яичек, гипертрофия грудных желез, бесплодие, эректильная дисфункция, уменьшение размеров полового члена; нечасто - гинекомастия, импотенция, тестикулярные нарушения; редко - боль в грудной железе.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто - повышенная утомляемость, жжение в месте введения, парестезия в месте введения; часто - недомогание, боль в месте введения, кровоподтек, жжение (ощущение покалывания в месте инъекции); нечасто - зуд в месте введения, уплотнение в месте введения, заторможенность, болевые ощущения, пирексия; редко - образование язвы в месте введения; очень редко - некроз в месте введения.

Со стороны крови и лимфатической системы: часто - гематологические изменения, анемия.

Со стороны показателей лабораторных и инструментальных исследований: часто - повышение активности КФК, увеличение времени коагуляции; нечасто - повышение активности АЛТ, гипертриглицеридемия, увеличение протромбинового времени, увеличение массы тела.

К другим нежелательным явлениям при приеме лейпрорелина ацетата относятся: периферические отеки, эмболия легочной артерии, ощущение сердцебиения, миалгия, мышечная слабость, нарушение кожной чувствительности, озноб, головокружение, кожная сыпь, амнезия и нарушение зрения. При продолжительном применении препаратов данного класса отмечали атрофию мышц. Редко поступали сообщения о случаях возникновения инфаркта, вызванного гипофизарной апоплексией после приема антагонистов ГнРГ краткосрочного и длительного действия. Также были зафиксированы случаи возникновения тромбоцитопении и лейкопении, изменения толерантности к глюкозе.

После введения аналога агониста ГнРГ редко были описаны случаи возникновения судорог.

После введения агониста ГнРГ редко были описаны случаи развития анафилактических/анафилактоидных реакций.

Местные реакции после введения препарата Элигард такие же, как и при п/к введении других препаратов. В целом, местные реакции после введения препарата носят умеренный характер и являются краткосрочными.

Изменение плотности костной ткани

В публикациях отмечалось уменьшение плотности костей у мужчин после орхиэктомии или терапии аналогами ГнРГ. Можно предположить, что долгосрочная терапия лейпрорелином приводит к усилению симптомов остеопороза, что повышает риск переломов.

Усиление симптомов и признаков заболевания

Терапия лейпрорелина ацетатом может привести к усилению симптомов заболевания в течение первых недель лечения. В случае заболеваний с метастазами в позвоночник и/или обструкцией мочевых путей или гематурией возможно возникновение таких неврологических осложнений, как слабость и/или парестезия нижних конечностей или ухудшение симптомов нарушения мочеиспускания.

Механизм действия

Амоксициллин - полусинтетический антибиотик широкого спектра действия, обладающий активностью против многих грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов. В то же время, амоксициллин подвержен разрушению β-лактамазами, и поэтому спектр активности амоксициллина не распространяется на микроорганизмы, которые продуцируют этот фермент.

Клавулановая кислота - ингибитор β-лактамаз, структурно родственный пенициллинам, обладает способностью инактивировать широкий спектр β-лактамаз, обнаруженных у микроорганизмов, устойчивых к пенициллинам и цефалоспоринам. Клавулановая кислота обладает достаточной эффективностью в отношении плазмидных β-лактамаз, которые чаще всего обусловливают резистентность бактерий, и менее эффективна в отношении хромосомных β-лактамаз 1 типа, которые не ингибируются клавулановой кислотой.

Присутствие клавулановой кислоты в препарате Аугментин CP защищает амоксициллин от разрушения ферментами - β-лактамазами, что позволяет расширить антибактериальный спектр амоксициллина.

Замедленное высвобождение амоксициллина в препарате Аугментин CP позволяет сохранить чувствительность тех штаммов Streptococcus pneumoniae, у которых резистентность к амоксициллину обусловлена пенициллин-связывающими белками (пенициллин-резистентные Streptococcus pneumoniae, или PRSP).

Препарат Аугментин СР продемонстрировал эффективность в отношении штаммов S. pneumoniae, устойчивых к пенициллину (штаммы с минимальной подавляющей концентрацией (МПК) ≥2 мг/л).

Ниже приведена активность комбинации амоксициллина с клавулановой кислотой in vitro.

Бактерии, обычно чувствительные к комбинации амоксициллина с клавулановой кислотой

Грамположительные аэробы: Bacillus anthracis, Enterococcus faecalis, Listeria monocytogenes, Nocardia asteroides, Streptococcus pneumoniae^1,2, Streptococcus pyogenes^1,2, Streptococcus agalactiae^1,2, Streptococcus группы Viridans², Streptococcus spp. (другие бета-гемолитические стрептококки)^1,2, Staphylococcus aureus (чувствительный к метициллину)¹, Staphylococcus saprophyticus (чувствительный к метициллину), Staphylococcus spp. (коагулазонегативные, чувствительные к метициллину).

Грамотрицательные аэробы: Bordetella pertussis, Haemophilus influenzae¹, Helicobacter pylori, Moraxella catarrhalis¹, Neisseria gonorrhoeae, Pasteurella multocida, Vibrio cholerae.

Грамположительные анаэробы: Clostridium spp., Peptococcus niger, Peptostreptococcus magnus, Peptostreptococcus micros, Peptostreptococcus spp.

Грамотрицательные анаэробы: Bacteroides fragilis, Bacteroides spp., Capnocytophaga spp., Eikenella corrodens, Fusobacterium nucleatum, Fusobacterium spp., Porphyromonas spp., Prevotella spp.

Прочие: Borrelia burgdorferi, Leptospira icterohaemorrhagiae, Treponema pallidum.

Бактерии, для которых вероятна приобретенная резистентность к комбинации амоксициллина с клавулановой кислотой

Грамотрицательные аэробы: Escherichia coli¹, Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae¹, Klebsiella spp., Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Proteus spp., Salmonella spp., Shigella spp.

Грамположительные аэробы: Corynebacterium spp., Enterococcus faecium.

Бактерии, обладающие природной устойчивостью к комбинации амоксициллина с клавулановой кислотой

Грамотрицательные аэробы: Acinetobacter spp., Citrobacter freundii, Enterobacter spp., Hafnia alvei, Legionella pneumophila, Morganella morganii, Providencia spp., Pseudomonas spp., Serratia spp., Stenotrophomonas maltophilia, Yersinia enterocolitica.

Прочие: Chlamydia pneumoniae, Chlamydia psittaci, Chlamydia spp., Coxiella burnetti, Mycoplasma spp.

¹ Для данных видов микроорганизмов клиническая эффективность комбинации амоксициллина с клавулановой кислотой была продемонстрирована в клинических исследованиях.

² Штаммы этих видов бактерий не продуцируют β-лактамазы. Чувствительность при монотерапии амоксициллином позволяет предполагать аналогичную чувствительность к комбинации амоксициллина с клавулановой кислотой.

Резистентность

Перекрестная резистентность

Амоксициллин непосредственно демонстрирует перекрестную резистентность с другими бета-лактамными антибиотиками, а также с комбинациями бета-лактамных антибиотиков с ингибиторами β-лактамаз и цефалоспоринами.

Механизмы резистентности

Клавулановая кислота защищает амоксициллин от разрушающего действия β-лактамаз. Замедленное высвобождение действующих веществ препарата Аугментин СР повышает эффективность амоксициллина в отношении микроорганизмов, резистентность которых обусловлена модификацией пенициллин-связывающих белков.

Лейпрорелин является синтетическим непептидным аналогом естественного гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ), который при длительном применении ингибирует секрецию гипофизарного гонадотропина и подавляет тестикулярный стероидогенез у мужчин. Аналог обладает большей эффективностью, чем естественный гормон, и его воздействие обратимо при прекращении лечения. Однако время восстановления концентрации тестостерона может варьировать среди пациентов.

Применение лейпрорелина сначала приводит к повышению концентрации циркулирующего ЛГ и ФСГ, в результате чего временно повышается концентрация гонадных стероидов, тестостерона и дигидротестостерона у мужчин. При продолжительном применении лейпрорелина содержание ЛГ и ФСГ снижается. У мужчин содержание тестостерона снижается до кастрационного уровня (≤50 нг/дл) в течение 3-5 недель после начала лечения. Среднее содержание тестостерона через 6 месяцев лечения составляет 6.1 (±0.4) нг/дл для дозировки 7.5 мг; 10.1 (±0.7) нг/дл для дозировки 22.5 мг и 10.4 (±0.53) нг/дл для дозировки 45 мг. Эти значения сопоставимы с содержанием тестостерона после выполнения билатеральной орхиэктомии.

Все пациенты в клиническом исследовании препарата Элигард 7.5 мг достигли кастрационных уровней тестостерона на 6-й неделе лечения; 94% пациентов - к 28 дню и 98% пациентов - к 35 дню. Все пациенты в клиническом исследовании препарата Элигард 22.5 мг достигли кастрационных уровней тестостерона на 5-й неделе; 99% пациентов - к 28 дню. Все пациенты (за исключением одного) в клиническом исследовании препарата Элигард 45 мг достигли кастрационных уровней тестостерона на 4-й неделе. У подавляющего большинства пациентов концентрации тестостерона уменьшались ниже 20 нг/дл, хотя полноценное преимущество данных низких уровней тестостерона пока еще не было установлено.

Концентрации ПСА снизились на 94% через 6 месяцев лечения при применении препарата Элигард 7.5 мг, на 98% - при применении препарата Элигард 22.5 мг, на 97% - при применении препарата Элигард 45 мг.

Длительные исследования показали, что постоянная терапия поддерживает концентрацию тестостерона ниже кастрационного уровня на протяжении до 7 лет и, по всей видимости, на неопределенный срок.

Всасывание

Оба действующие вещества препарата Аугментин CP, амоксициллин и клавулановая кислота, хорошо растворяются в водных растворах с физиологическим значением рН, быстро и полностью абсорбируются из ЖКТ после перорального приема. Всасывание действующих веществ оптимальна в случае его приема в приема пищи.

Ниже приведены фармакокинетические параметры амоксициллина и клавулановой кислоты после двукратного приема препарата Аугментин CP здоровыми добровольцами в начале приема пищи.

Среднее значение фармакокинетических параметров

Т > МПК¹ ч (%) - время (в процентах от временного интервала между дозами), в течение которого концентрация препарата в крови выше минимальной подавляющей концентрации для конкретного возбудителя.

¹ Для бактерий с минимальной подавляющей концентрацией (МПК) 4 мг/л.

Аугментин СР имеет уникальный фармакологический профиль, показатель Т>МПК, характерный для данного препарата, не достигается при приеме таблеток с немедленным высвобождением действующих веществ, содержащих комбинацию амоксициллина и клавулановой кислоты.

Распределение

Как и при в/в введении комбинации амоксициллина с клавулановой кислотой терапевтические концентрации амоксициллина и клавулановой кислоты обнаруживаются в различных органах и тканях, интерстициальной жидкости (органах брюшной полости, жировой, костной и мышечной тканях, синовиальной и перитонеальной жидкостях, коже, желчи, гнойном отделяемом).

Амоксициллин и клавулановая кислота обладают слабой степенью связывания с белками плазмы крови. Проведенные исследования показали, что с белками плазмы крови связывается около 25% общего количества клавулановой кислоты и 18% амоксициллина.

В исследованиях на животных не было обнаружено кумуляции компонентов препарата Аугментин CP в каком-либо органе.

Амоксициллин, как и большинство пенициллинов, проникает в грудное молоко. В грудном молоке обнаружены также следовые количества клавулановой кислоты. За исключением возможности развития сенсибилизации, диареи и кандидоза слизистых оболочек полости рта, неизвестно никаких других негативных влияний амоксициллина и клавулановой кислоты на здоровье детей, вскармливаемых грудным молоком.

Исследования репродуктивной функции на животных при приеме препарата Аугментин CP показали, что амоксициллин и клавулановая кислота проникают через плацентарный барьер. Однако не было выявлено негативного влияния на плод.

Метаболизм

10-25% от начальной дозы амоксициллина выводится почками в виде неактивного метаболита (пенициллоевой кислоты). Клавулановая кислота, подвергается интенсивному метаболизму до 2,5-дигидро-4-(2-гидроксиэтил)-5-оксо-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты и 1-амино-4-гидрокси-бутан-2-она и выводится почками, через ЖКТ, а также с выдыхаемым воздухом в виде диоксида углерода.

Выведение

Как и другие пенициллины, амоксициллин выводится в основном почками, тогда как клавулановая кислота выводится посредством как почечного, так и внепочечного механизмов. Исследования показали, что, в среднем, примерно 60-70% амоксициллина и около 40-65% клавулановой кислоты выводится почками в неизмененном виде.

Всасывание

После первой инъекции через 4-8 ч средний уровень концентрации лейпрорелина (C_max), определяемой в сыворотке крови, повышается до 25.3 нг/дл, 127 нг/дл и 82 нг/дл при применении лейпрорелина в дозе 7.5 мг, 22.5 мг и 45 мг соответственно. После первоначального повышения (фаза плато составляет от 2 до 28 дней для дозировки 7.5 мг; от 3 до 84 дней - для дозировки 22.5 мг, от 3 до 168 дней - для дозировки 45 мг) уровень лейпрорелина в сыворотке оставался относительно стабильным: 0.28-1.67 нг/мл для дозировки 7.5 мг и 0.2-2 нг/мл для дозировок 22.5 и 45 мг. Данные о накоплении вещества при повторных инъекциях отсутствуют.

Распределение

Средний V_d в равновесном состоянии после в/в однократного введения лейпрорелина здоровым добровольцам мужчинам составлял 27 л. По данным исследований in vitro связывание с белками плазмы составляет от 43% до 49%.

Выведение

При введении 1 мг лейпрорелина ацетата в/в здоровым добровольцам мужчинам выяснилось, что при применении двухкамерной модели средний клиренс составил 8.34 л/ч с конечным T_1/2 приблизительно 3 ч. Исследований по выведению препарата Элигард не проводилось. Исследований по лекарственному метаболизму препарата Элигард не проводилось.

В исследованиях репродуктивной функции у животных пероральное и парентеральное введение комбинации амоксициллина с клавулановой кислотой не вызывало тератогенных эффектов.

В единичном исследовании у женщин с преждевременным разрывом плодных оболочек было установлено, что профилактическая терапия препаратом может быть связана с повышением риска развития некротизирующего энтероколита у новорожденных. Как и все лекарственные препараты, Аугментин CP не рекомендуется применять во время беременности, за исключением тех случаев, когда ожидаемая польза применения для матери превышает потенциальный риск для плода.

Препарат Аугментин CP можно применять во время грудного вскармливания. За исключением возможности развития сенсибилизации, диареи или кандидоза слизистых оболочек полости рта, связанных с проникновением в грудное молоко следовых количеств действующих веществ этого препарата, никаких других неблагоприятных эффектов у детей, находящихся на грудном вскармливании, не наблюдалось. В случае возникновения неблагоприятных эффектов у детей, находящихся на грудном вскармливании, необходимо прекратить грудное вскармливание.

Противопоказан к применению при беременности и в период лактации.

В период лечения следует применять негормональные средства контрацепции. В случае наступления беременности лечение необходимо прекратить.

Препарат противопоказан детям.

Перед началом лечения препаратом Аугментин CP необходимо собрать подробный анамнез, касающийся предшествующих реакций гиперчувствительности на пенициллины, цефалоспорины.

Описаны серьезные, а иногда летальные, реакции гиперчувствительности (анафилактические реакции) на пенициллины. Риск возникновения таких реакций наиболее высок у пациентов, имеющих в анамнезе реакции гиперчувствительности на пенициллины. В случае возникновения аллергической реакции необходимо прекратить лечение препаратом Аугментин CP и начать альтернативную терапию. При серьезных анафилактических реакциях следует незамедлительно ввести пациенту эпинефрин. Могут потребоваться также оксигенотерапия, в/в введение ГКС и обеспечение проходимости дыхательных путей, включающее интубацию.

В случае возникновения любых аллергических реакций лечение препаратом Аугментин CP необходимо прекратить.

В случае подозрения на инфекционный мононуклеоз препарат Аугментин CP не следует применять, поскольку у пациентов с этим заболеванием амоксициллин может вызывать кореподобную кожную сыпь, что затрудняет диагностику заболевания.

Длительное лечение препаратом Аугментин CP иногда приводит к чрезмерному размножению нечувствительных микроорганизмов.

У пациентов, получавших комбинацию амоксициллина с клавулановой кислотой совместно с непрямыми (пероральными) антикоагулянтами, в редких случаях сообщалось об увеличении протромбинового времени (повышении MHO). При совместном назначении непрямых (пероральных) антикоагулянтов с комбинацией амоксициллина с клавулановой кислотой необходим мониторинг соответствующих показателей. Для поддержания необходимого эффекта пероральных антикоагулянтов может потребоваться коррекция их дозы.

У пациентов со сниженным диурезом в очень редких случаях сообщалось о развитии кристаллурии, преимущественно при парентеральном применении препарата. Во время приема высоких доз амоксициллина рекомендуется принимать достаточное количество жидкости и поддерживать адекватный диурез для уменьшения вероятности образования кристаллов амоксициллина.

Описаны случаи возникновения псевдомембранозного колита при приеме антибиотиков, степень тяжести которого может варьировать от легкой до угрожающей жизни. Поэтому важно учитывать возможность развития псевдомембранозного колита у пациентов с диареей во время или после применения антибиотиков. Если диарея длительная или имеет выраженный характер или пациент испытывает спазмы в животе, лечение должно быть немедленно прекращено и пациент должен быть обследован.

Во время длительной терапии препаратом Аугментин СР рекомендуется периодически оценивать функцию почек, печени и системы кроветворения.

Прием препарата Аугментин CP внутрь приводит к высокому содержанию амоксициллина в моче, что может приводить к ложноположительным результатам при определении глюкозы в моче (например, проба Бенедикта, проба Фелинга). В этом случае рекомендуется применять глюкозооксидантный метод определения концентрации глюкозы в моче.

Клавулановая кислота может вызвать неспецифическое связывание иммуноглобулина класса G и альбумина с мембранами эритроцитов, что приводит к ложноположительным результатам пробы Кумбса

Злоупотребление и лекарственная зависимость

Не наблюдалось лекарственной зависимости, привыкания и реакций эйфории, связанных с употреблением препарата Аугментин СР.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Поскольку препарат может вызывать головокружение, необходимо предупредить пациентов о мерах предосторожности при управлении транспортным средством или работе с движущимися механизмами.

При неправильном приготовлении раствора для п/к введения могут наблюдаться случаи отсутствия клинической эффективности.

Элигард должен применяться под наблюдением врача, имеющего опыт проведения противоопухолевой терапии.

Ответ на терапию препаратом Элигард необходимо контролировать по клиническим параметрам и измерению концентрации ПСА в сыворотке крови. Результаты клинических исследований показали, что концентрация тестостерона увеличивается в первые 3 дня лечения у большинства пациентов без орхиэктомии, а затем снижается до уровня медикаментозной кастрации в течение 3-4 недель. Впоследствии данные показатели остаются неизменными при продолжении терапии лекарственным препаратом. В случае, если ответ пациента на терапию является недостаточным, необходимо убедиться, что концентрация тестостерона в сыворотке крови достигла или остается на кастрационном уровне.

Андрогенная депривационная терапия может удлинять интервал QT. Перед назначением препарата Элигард следует оценивать соотношение пользы и риска (включая возникновение желудочковой тахикардии типа "пируэт") у пациентов с указаниями в анамнезе или факторами риска удлинения интервала QT, принимающих препараты, которые могут удлинять интервал QT.

Заболевания сердечно-сосудистой системы

Сообщалось о повышенном риске развития инфаркта миокарда, внезапной сердечной смерти и инсульта при приеме мужчинами препаратов-агонистов ГнРГ. Такой риск не подкреплен достаточным количеством результатов в пределах обобщенного соотношения показателей, поэтому его следует внимательно оценивать вместе с риском развития сердечно-сосудистых заболеваний при принятии решения о выборе метода лечения для пациентов, страдающих раком простаты. Пациенты, принимающие препараты-агонисты ГнРГ, должны проходить обследование на предмет появления симптомов и признаков, свидетельствующих о развитии сердечно-сосудистых заболеваний, а также проходить лечение, основанное на современных принципах клинической практики.

Временное повышение содержания тестостерона

Элигард, как и другие препараты-агонисты ГнРГ, в течение первой недели лечения вызывает кратковременное повышение концентрации тестостерона, дигидротестостерона и кислой фосфатазы в сыворотке крови, в связи с чем у пациентов могут усилиться симптомы или возникнуть новые, такие как боль в костях, неврологические расстройства, гематурия, обструкция мочеточника или инфравезикальная обструкция. Эти симптомы обычно проходят при продолжении терапии.

Дополнительное применение соответствующего антиандрогена за 3 дня до начала терапии препаратом Элигард и продолжение его приема в течение первых 2 или 3 недель лечения предупреждает последствия первоначального повышения концентрации тестостерона.

После выполнения кастрации хирургическим путем применение препарата Элигард не приводит к дальнейшему снижению тестостерона в сыворотке крови.

Изменения плотности костей

В публикациях отмечалось уменьшение плотности костей у мужчин после орхиэктомии или терапии агонистом ГнРГ.

Антиандрогенная терапия значительно повышает риск переломов костей в результате возникновения остеопороза. Информация по данному вопросу в настоящее время ограничена. Переломы, связанные с развитием остеопороза, отмечались у 5% пациентов, получавших антиандрогенную терапию на протяжении 22 месяцев, а также у 4% больных при продолжительности лечения от 5 до 10 лет. В целом, риск переломов костей в результате возникновения остеопороза выше такового для патологических переломов. Помимо продолжительного дефицита тестостерона на развитие остеопороза может влиять преклонный возраст, курение, потребление алкоголя, лишний вес и недостаточные физические нагрузки.

Гипофизарная апоплексия

В течение пострегистрационного периода применения препарата, поступали сообщения о случаях возникновения гипофизарной апоплексии (редко) (клинический синдром, возникающий после инфаркта гипофиза), у большинства пациентов симптомы проявлялись после приема препаратов-агонистов ГнРГ через 2 недели после приема первой дозы, у некоторых - в течение первого часа. В данном случае, гипофизарная апоплексия проявляется в виде таких симптомов как головная боль, рвота, нарушение зрения, офтальмоплегия, изменение психического состояния и сердечно-сосудистой недостаточности, и требует немедленного оказания медицинской помощи.

Гипергликемия и сахарный диабет

Гипергликемия и повышенный риск развития сахарного диабета отмечались у мужчин, принимавших препараты-агонисты ГнРГ. Гипергликемия может свидетельствовать о развитии сахарного диабета или ухудшении гликемического контроля у пациентов с сахарным диабетом. Следует периодически производить мониторинг концентрации глюкозы в крови и/или гликированного гемоглобина (HbA1c) у пациентов, принимающих препараты-агонисты ГнРГ, а также осуществлять подбор необходимых современных методов лечения гипергликемии или сахарного диабета.

Судороги

В течение пострегистрационного периода поступали сообщения о возникновении судорог у пациентов, получавших лечение лейпрорелина ацетатом при наличии или в отсутствие в анамнезе предрасполагающих факторов. При судорогах следует проводить лечение, основанное на современных клинических рекомендациях.

Другие явления

При применении агонистов ГнРГ сообщалось также о случаях возникновения обструкции мочевыводящих путей и компрессии спинного мозга, что может привести к параличу как с развитием фатальных осложнений, так и без них. В случае компрессии спинного мозга или развитии нарушения функции почек следует прибегнуть к стандартной терапии этих осложнений.

За пациентами с метастазами в позвоночник и/или головной мозг, а также за пациентами с обструкцией мочевыводящих путей следует вести тщательное наблюдение в течение нескольких первых недель лечения.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Некоторые побочные реакции препарата, такие как повышенная усталость, головокружение, нарушения зрения, могут отрицательно влиять на способность к управлению автомобилем и выполнению потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Одновременное применение препарата Аугментин СР и пробенецида не рекомендовано. Пробенецид снижает канальцевую секрецию амоксициллина, и поэтому одновременное применение препарата Аугментин CP и пробенецида может приводить к повышению и персистенции в крови концентрации амоксициллина, но не клавулановой кислоты.

Одновременное применение аллопуринола и амоксициллина может повышать риск возникновения кожных аллергических реакций. В настоящее время в литературе нет данных об одновременном применении комбинации амоксициллина с клавулановой кислотой и аллопуринола.

Пенициллины способны замедлять выведение из организма метотрексата за счет ингибирования его канальцевой секреции, поэтому одновременное применение препарата Аугментин CP и метотрексата может увеличить токсичность метотрексата.

Как и другие антибактериальные препараты, препарат Аугментин CP может оказывать влияние на кишечную микрофлору, приводя к снижению всасывания эстрогенов из ЖКТ и снижению эффективности комбинированных пероральных контрацептивов.

В литературе описываются редкие случаи увеличения MHO у пациентов при совместном применении аценокумарола или варфарина и амоксициллина.

При необходимости одновременного назначения препарата Аугментин CP с антикоагулянтами протромбиновое время или MHO должны тщательно мониторироваться при назначении или отмене препарата Аугментин CP, может потребоваться коррекция дозы антикоагулянтов для приема внутрь.

У пациентов, получавших микофенолата мофетил, после начала применения комбинации амоксициллнна с клавулановой кислотой, наблюдалось снижение концентрации активного метаболита - микофеноловой кислоты, до приема очередной дозы препарата приблизительно на 50%. Изменения данной концентрации не могут точно отражать общие изменений экспозиции микофеноловой кислоты.

Исследований по изучению фармакокинетического взаимодействия препарата Элигард с другими препаратами не проводилось. О взаимодействии препарата Элигард с другими лекарственными препаратами не сообщалось.

В связи с тем, что андрогенная депривация может удлинять интервал QT, следует тщательно взвесить одновременное применение препарата Элигард с другими препаратами, удлиняющими интервал QT, или препаратами, способными вызывать желудочковую тахикардию типа "пируэт", такими как антиаритмические препараты класса IА (например, хинидин, дизопирамид) или класса III (например, амиодарон, соталол, дофетилид, ибутилид), метадон, моксифлоксацин, нейролептики и т.д.

Симптомы: могут возникать симптомы со стороны ЖКТ и нарушения водно-электролитного баланса. Описана амоксициллиновая кристаллурия, в некоторых случаях приводящая к развитию почечной недостаточности. У пациентов с нарушениями функции почек, а также у тех, кто получает высокие дозы препарата, могут наблюдаться судороги.

Лечение: симптомы со стороны ЖКТ - симптоматическая терапия, уделяя особое внимание нормализации водно-электролитного баланса. В случае передозировки амоксициллин и клавулановая кислота могут быть удалены из кровотока путем гемодиализа.

Данных относительно передозировки не имеется. В случае передозировки больному следует проводить симптоматическое лечение.