Аугментин СР и Медрол

Лечение бактериальных инфекций, вызванных чувствительными к комбинации амоксициллина с клавулановой кислотой микроорганизмами:

• инфекции дыхательных путей, например, внебольничная пневмония, обострение хронического бронхита, острый бактериальный синусит, обычно вызываемый Streptococcus pneumoniae (в т.ч. устойчивыми к пенициллину штаммами), Haemophilus influenzae*, Moraxella catarrhalis* и Streptococcus pyogenes;
• профилактика местных инфекций после хирургического вмешательства в стоматологии.

* Некоторые штаммы этих бактерий продуцируют β-лактамазы, что делает их нечувствительными к монотерапии амоксициллином.

Инфекции, вызванные чувствительными к амоксициллину микроорганизмами, можно лечить препаратом Аугментин CP, поскольку амоксициллин является одним из его действующих веществ.

Препарат Аугментин CP также показан для лечения смешанных инфекций, обусловленных микроорганизмами, чувствительными к амоксициллину, а также микроорганизмами, продуцирующими β-лактамазу, чувствительными к комбинации амоксициллина с клавулановой кислотой.

Чувствительность бактерий к комбинации амоксициллина с клавулановой кислотой варьирует в зависимости от региона и с течением времени. Там, где это возможно, должны быть приняты во внимание локальные данные по чувствительности. В случае необходимости следует проводить сбор микробиологических образцов и анализ на бактериологическую чувствительность.

Эндокринные заболевания:

• первичная и вторичная надпочечниковая недостаточность (препараты выбора гидрокортизон или кортизон; при необходимости синтетические аналоги можно применять в сочетании с минералокортикоидами; особое значение добавление минералокортикоидов имеет в педиатрической практике);
• врожденная гиперплазия надпочечников;
• хронический и подострый тиреоидит;
• гиперкальциемия при злокачественных новообразованиях.

Заболевания опорно-двигательного аппарата (в т.ч. ревматические) (в качестве дополнительной терапии кратковременно для выведения из острого состояния или при обострении):

• псориатический артрит;
• ревматоидный артрит, включая ювенильный ревматоидный артрит (в отдельных случаях может потребоваться поддерживающая терапия низкими дозами);
• анкилозирующий спондилит;
• острый и подострый бурсит;
• острый неспецифический тендосиновит;
• острый подагрический артрит;
• посттравматический остеоартрит;
• синовит при остеоартрите;
• эпикондилит.

Системные заболевания соединительной ткани (в период обострения или в отдельных случаях в качестве поддерживающей терапии):

• острый ревмокардит;
• системная красная волчанка;
• системный дерматомиозит (полимиозит);
• ревматическая полимиалгия;
• гигантоклеточный артериит.

Кожные заболевания:

• пузырчатка;
• герпетиформный буллезный дерматит;
• тяжелая многоформная эритема (синдром Стивенса-Джонсона);
• эксфолиативный дерматит;
• грибовидный микоз;
• тяжелый псориаз;
• тяжелый себорейный дерматит.

Аллергические реакции (тяжелые или инвалидизирующие состояния, при которых неэффективна обычная терапия):

• сезонный или круглогодичный аллергический ринит;
• сывороточная болезнь;
• бронхиальная астма;
• контактный дерматит;
• атопический дерматит;
• реакции повышенной чувствительности к лекарственным средствам.

Глазные заболевания (тяжелые острые и хронические аллергические и воспалительные процессы с поражением глаз):

• аллергические краевые язвы роговицы;
• воспаление переднего сегмента глаза;
• диффузный задний увеит и хориоидит;
• симпатическая офтальмия;
• аллергический конъюнктивит;
• кератит;
• хориоретинит;
• неврит зрительного нерва;
• ирит и иридоциклит.

Заболевания органов дыхания:

• симптоматический саркоидоз;
• синдром Леффлера, не поддающийся терапии другими средствами;
• бериллиоз;
• молниеносный или диссеминированный туберкулез легких в сочетании с соответствующей противотуберкулезной химиотерапией;
• аспирационный пневмонит.

Гематологические заболевания:

• идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура у взрослых;
• вторичная тромбоцитопения у взрослых;
• приобретенная (аутоиммунная) гемолитическая анемия;
• эритробластопения (эритроцитарная анемия);
• врожденная (эритроидная) гипопластическая анемия.

Онкологические заболевания (в качестве паллиативной терапии):

• лейкозы и лимфомы у взрослых;
• острые лейкозы у детей.

Отечный синдром:

• для стимуляции диуреза и достижения ремиссии протеинурии у больных с нефротическим синдромом без уремии, идиопатического типа, или вызванного системной красной волчанкой.

Заболевания ЖКТ (для выведения больного из критического состояния):

• язвенный колит;
• регионарный энтерит.

Заболевания нервной системы:

• обострения рассеянного склероза;
• отек головного мозга, обусловленный опухолью мозга.

Другие показания к применению:

• туберкулезный менингит с субарахноидальным блоком или при угрозе блока (в сочетании с соответствующей противотуберкулезной химиотерапией);
• трихинеллез с поражением нервной системы или миокарда;
• трансплантация органов.

Препарат принимают внутрь.

Для оптимизации всасывания препарат следует принимать в начале приема пищи.

Лечение не должно продолжаться более 14 дней без пересмотра клинической ситуации.

Таблетки имеют разделительную бороздку, позволяющую разламывать их пополам для удобства проглатывания, но не для уменьшения дозы: обе половины должны быть приняты одновременно.

Рекомендованная доза составляет 2 таб. 2 раза/сут.

Взрослые (16 лет и старше)

Инфекции дыхательных путей: 2 таб. 2 раза/сут в течение 7-10 дней, включая:

Профилактика местных инфекций после хирургических стоматологических вмешательств: 2 таб. 2 раза/сут в течение 5 дней начиная через 3 ч после вмешательства.

У детей до 16 лет препарат не применяется.

Не требуется коррекции режима дозирования у пожилых пациентов.

Не требуется коррекции режима дозирования при КК ≥30 мл/мин. Противопоказано назначение препарата пациентам с КК <30 мл/мин. Не рекомендуется при гемодиализе.

При нарушении функции печени недостаточно данных для рекомендации режима дозирования для данной группы пациентов, поэтому препарат назначают с осторожностью при регулярном мониторинге функции печени.

В зависимости от характера заболевания начальная доза препарата может составлять от 4 мг до 48 мг в сутки. При менее тяжелых заболеваниях препарат обычно применяют в более низких дозах, хотя отдельным больным могут потребоваться и более высокие дозы. Медрол в высоких дозах может потребоваться при таких заболеваниях и состояниях, как рассеянный склероз - 200 мг/сут, отек мозга - 200-1000 мг/сут и трансплантация органов - до 7 мг/кг/сут. Если через достаточный период времени не будет получен удовлетворительный клинический эффект, препарат следует отменить и назначить больному другой вид терапии.

Детям дозу определяет врач с учетом массы тела или площади поверхности тела. При недостаточности надпочечников назначают внутрь в дозе 0.18 мг/кг или 3.33 мг/м² в сут в 3 приема, при других показаниях - 0.42-1.67 мг/кг или 12.5-50 мг/ м² в сут в 3 приема. Следует подчеркнуть, что требуемая доза может варьировать и подбор дозы необходимо проводить индивидуально, в зависимости от характера заболевания и реакции больного на терапию. Отмену препарата после длительной терапии рекомендуется проводить постепенно. Если при лечении получен хороший эффект, следует подобрать индивидуальную поддерживающую дозу путем постепенного уменьшения исходной дозы через определенные промежутки времени до тех пор, пока не будет найдена наиболее низкая доза, позволяющая поддерживать достигнутый клинический эффект. Следует помнить, что необходим постоянный контроль режима дозирования препарата.

Могут возникнуть ситуации, при которых потребуется коррекция дозы, например, изменения клинического состояния, обусловленные наступлением ремиссии или обострения заболевания, индивидуальная реакция больного на препарат, а также влияние на больного стрессовых ситуаций, прямо не связанных с основным заболеванием, на которое направлена терапия; в последнем случае может возникнуть необходимость увеличить дозу препарата на определенный период времени, зависящий от состояния больного.

Альтернирующая терапия

Альтернирующая терапия - это такой режим дозирования, при котором удвоенная суточная доза ГКС вводится через день утром. Целью такой терапии является достижение у больного, принимающего препарат в течение длительного времени, максимального клинического эффекта, и при этом сведение к минимуму некоторых нежелательных эффектов, таких как подавление гипофизарно-надпочечниковой системы, синдром Кушинга, синдром отмены ГКС и задержка роста у детей.

• повышенная чувствительность к амоксициллину, клавулановой кислоте, другим компонентам препарата, бета-лактамным антибиотикам (например, пенициллины, цефалоспорины) в анамнезе;
• предшествующие эпизоды желтухи или нарушение функции печени при применении комбинации амоксициллина с клавулановой кислотой в анамнезе;
• детский возраст до 16 лет;
• нарушение функции почек (КК менее 30 мл/мин);
• гемодиализ.

С осторожностью: нарушения функции печени.

• повышенная чувствительность к компонентам препарата.

С осторожностью следует применять препарат при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, эзофагите, гастрите, острой или латентной пептической язве, кишечном анастомозе (в ближайшем анамнезе), неспецифическом язвенном колите с угрозой перфорации или абсцесса, дивертикулите; сахарном диабете и предрасположенности к нему; гиперлипидемии; миастении, остеопорозе, гипотиреозе, гипертиреозе, остром психозе, остром и подостром инфаркте миокарда, застойной сердечной недостаточности, артериальной гипертензии, тяжелом нарушении функции печени (особенно с сопутствующей гипоальбуминемией) или почек, при открытоугольной глаукоме, простом герпесе (глазная форма), ветряной оспе, кори, стронгилоидозе, СПИД, ВИЧ-инфекции; при активном и латентном туберкулезе, тяжелых бактериальных или вирусных инфекционных заболеваниях (увеличивает риск развития суперинфекции, маскирует симптомы заболевания), допустимо применение препарата только на фоне специфической терапии. При системных грибковых инфекциях применять препарат не рекомендуется.

Нежелательные реакции, представленные ниже, перечислены в соответствии с поражением органов и систем органов и частотой встречаемости. Частота встречаемости определяется следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10 000, <1/1000), очень редко (<1/10 000, включая отдельные случаи).

Категории частоты были сформированы на основании клинических исследований препарата и пострегистрационного наблюдения.

Инфекционные и паразитарные заболевания: часто - генитальный кандидоз (монилиаз), кожно-слизистый кандидоз.

Со стороны системы кроветворения: редко - обратимые лейкопения (включая нейтропению), тромбоцитопения; очень редко - обратимые агранулоцитоз и гемолитическая анемия, увеличение времени кровотечения и протромбинового времени.

Со стороны иммунной системы: очень редко - ангионевротический отек, анафилактические реакции, синдром, сходный с сывороточной болезнью, аллергический васкулит.

Со стороны нервной системы: нечасто - головокружение, головная боль, слабость; очень редко - обратимая гиперактивность и судороги.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - диарея; часто - тошнота, абдоминальные боли; нечасто - рвота, расстройства пищеварения; очень редко - антибиотико-ассоциированный колит (включая псевдомембранозный колит и геморагический колит), черный "волосатый" язык.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто - умеренное повышение уровней ACT и/или АЛТ. Данная реакция наблюдается у пациентов, получающих терапию бета-лактамными антибиотиками, однако клиническая значимость его неизвестна; очень редко - гепатит и холестатическая желтуха. Данная реакция наблюдается у пациентов, получающих терапию антибиотиками пенициллинового ряда и цефалоспоринами.

Нежелательные реакции со стороны печени наблюдались, главным образом, у мужчин и пациентов пожилого возраста и могут быть связаны с длительной терапией. Перечисленные признаки и симптомы обычно встречаются в процессе или сразу по окончании терапии, однако в отдельных случаях могут не проявляться в течение нескольких недель по завершении терапии. Нежелательные реакции, как правило, обратимы. Нежелательные реакции со стороны печени могут быть тяжелыми, в исключительно редких случаях были сообщения о летальных исходах. Почти во всех случаях это были пациенты с серьезной сопутствующей патологией или пациенты, получающие одновременно потенциально гепатотоксичные препараты.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - сыпь, зуд, крапивница; редко - многоформная эритема; очень редко - синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, буллезный эксфолиативный дерматит, острый генерализованный экзантематозный пустулез. В случае возникновения любых аллергических реакций лечение препаратом Аугментин CP необходимо прекратить.

Со стороны мочевыделительной системы: очень редко - интерстициальный нефрит, кристаллурия.

Со стороны обмена веществ: задержка натрия, хроническая сердечная недостаточность у больных с соответствующей предрасположенностью, повышение АД, задержка жидкости в организме, потеря калия и гипокалиемический алкалоз, отрицательный азотистый баланс, обусловленный катаболизмом белков.

Со стороны костно-мышечной системы: стероидная миопатия, мышечная слабость, остеопороз, патологические переломы, компрессионные переломы позвонков, асептический некроз эпифизов трубчатых костей, разрывы сухожилий, в особенности ахиллова сухожилия.

Со стороны пищеварительной системы: пептическая язва с возможным прободением и кровотечением, желудочное кровотечение, панкреатит, эзофагит, перфорация кишки. После лечения ГКС наблюдалось повышение активности АЛТ, ACT и ЩФ в сыворотке крови. Обычно эти изменения незначительны, не связаны с какими-либо клиническими синдромами и обратимы после прекращения лечения.

Дерматологические реакции: медленное заживление ран, петехии и экхимозы, истончение и снижение прочности кожи.

Со стороны нервной системы: повышение внутричерепного давления, псевдоопухоль головного мозга, психические расстройства, судороги.

Со стороны эндокринной системы: нарушения менструального цикла, гирсутизм, развитие синдрома Кушинга, подавление гипофизарно-надпочечниковой системы, снижение толерантности к углеводам, проявление латентного сахарного диабета, повышение потребности в инсулине или пероральных гипогликемических средствах у больных сахарным диабетом, задержка роста у детей.

Со стороны органа зрения: задняя субкапсулярная катаракта, повышение внутриглазного давления с риском повреждения зрительного нерва, экзофтальм.

Аллергические реакции: реакции повышенной чувствительности, включая аллергические системные реакции, возможно подавление реакций при проведении кожных проб.

Прочие: стертая клиническая картина при инфекционных заболеваниях, активизация латентных инфекций, возникновение инфекций, вызванных условно-патогенными возбудителями, синдром отмены ГКС.

Механизм действия

Амоксициллин - полусинтетический антибиотик широкого спектра действия, обладающий активностью против многих грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов. В то же время, амоксициллин подвержен разрушению β-лактамазами, и поэтому спектр активности амоксициллина не распространяется на микроорганизмы, которые продуцируют этот фермент.

Клавулановая кислота - ингибитор β-лактамаз, структурно родственный пенициллинам, обладает способностью инактивировать широкий спектр β-лактамаз, обнаруженных у микроорганизмов, устойчивых к пенициллинам и цефалоспоринам. Клавулановая кислота обладает достаточной эффективностью в отношении плазмидных β-лактамаз, которые чаще всего обусловливают резистентность бактерий, и менее эффективна в отношении хромосомных β-лактамаз 1 типа, которые не ингибируются клавулановой кислотой.

Присутствие клавулановой кислоты в препарате Аугментин CP защищает амоксициллин от разрушения ферментами - β-лактамазами, что позволяет расширить антибактериальный спектр амоксициллина.

Замедленное высвобождение амоксициллина в препарате Аугментин CP позволяет сохранить чувствительность тех штаммов Streptococcus pneumoniae, у которых резистентность к амоксициллину обусловлена пенициллин-связывающими белками (пенициллин-резистентные Streptococcus pneumoniae, или PRSP).

Препарат Аугментин СР продемонстрировал эффективность в отношении штаммов S. pneumoniae, устойчивых к пенициллину (штаммы с минимальной подавляющей концентрацией (МПК) ≥2 мг/л).

Ниже приведена активность комбинации амоксициллина с клавулановой кислотой in vitro.

Бактерии, обычно чувствительные к комбинации амоксициллина с клавулановой кислотой

Грамположительные аэробы: Bacillus anthracis, Enterococcus faecalis, Listeria monocytogenes, Nocardia asteroides, Streptococcus pneumoniae^1,2, Streptococcus pyogenes^1,2, Streptococcus agalactiae^1,2, Streptococcus группы Viridans², Streptococcus spp. (другие бета-гемолитические стрептококки)^1,2, Staphylococcus aureus (чувствительный к метициллину)¹, Staphylococcus saprophyticus (чувствительный к метициллину), Staphylococcus spp. (коагулазонегативные, чувствительные к метициллину).

Грамотрицательные аэробы: Bordetella pertussis, Haemophilus influenzae¹, Helicobacter pylori, Moraxella catarrhalis¹, Neisseria gonorrhoeae, Pasteurella multocida, Vibrio cholerae.

Грамположительные анаэробы: Clostridium spp., Peptococcus niger, Peptostreptococcus magnus, Peptostreptococcus micros, Peptostreptococcus spp.

Грамотрицательные анаэробы: Bacteroides fragilis, Bacteroides spp., Capnocytophaga spp., Eikenella corrodens, Fusobacterium nucleatum, Fusobacterium spp., Porphyromonas spp., Prevotella spp.

Прочие: Borrelia burgdorferi, Leptospira icterohaemorrhagiae, Treponema pallidum.

Бактерии, для которых вероятна приобретенная резистентность к комбинации амоксициллина с клавулановой кислотой

Грамотрицательные аэробы: Escherichia coli¹, Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae¹, Klebsiella spp., Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Proteus spp., Salmonella spp., Shigella spp.

Грамположительные аэробы: Corynebacterium spp., Enterococcus faecium.

Бактерии, обладающие природной устойчивостью к комбинации амоксициллина с клавулановой кислотой

Грамотрицательные аэробы: Acinetobacter spp., Citrobacter freundii, Enterobacter spp., Hafnia alvei, Legionella pneumophila, Morganella morganii, Providencia spp., Pseudomonas spp., Serratia spp., Stenotrophomonas maltophilia, Yersinia enterocolitica.

Прочие: Chlamydia pneumoniae, Chlamydia psittaci, Chlamydia spp., Coxiella burnetti, Mycoplasma spp.

¹ Для данных видов микроорганизмов клиническая эффективность комбинации амоксициллина с клавулановой кислотой была продемонстрирована в клинических исследованиях.

² Штаммы этих видов бактерий не продуцируют β-лактамазы. Чувствительность при монотерапии амоксициллином позволяет предполагать аналогичную чувствительность к комбинации амоксициллина с клавулановой кислотой.

Резистентность

Перекрестная резистентность

Амоксициллин непосредственно демонстрирует перекрестную резистентность с другими бета-лактамными антибиотиками, а также с комбинациями бета-лактамных антибиотиков с ингибиторами β-лактамаз и цефалоспоринами.

Механизмы резистентности

Клавулановая кислота защищает амоксициллин от разрушающего действия β-лактамаз. Замедленное высвобождение действующих веществ препарата Аугментин СР повышает эффективность амоксициллина в отношении микроорганизмов, резистентность которых обусловлена модификацией пенициллин-связывающих белков.

ГКС. Проникая через клеточные мембраны, образует комплексы со специфическими цитоплазматическими рецепторами. Затем эти комплексы проникают в клеточное ядро, связываются с ДНК (хроматином) и стимулируют транскрипцию мРНК и последующий синтез различных ферментов, чем и объясняется эффект ГКС при системном применении. ГКС не только оказывают существенное воздействие на воспалительный процесс и иммунный ответ, но также влияют на углеводный, белковый и жировой обмен. Они также оказывают влияние на сердечно-сосудистую систему, скелетные мышцы и центральную нервную систему.

Влияние на воспалительный процесс и иммунный ответ. Метилпреднизолон (как и другие ГКС) обладает противовоспалительными, иммунодепрессивными и противоаллергическими свойствами. Благодаря этим свойствам достигаются следующие терапевтические эффекты: уменьшение количества иммуноактивных клеток вблизи очага воспаления; уменьшение вазодилатации; стабилизация лизосомальных мембран; ингибирование фагоцитоза; уменьшение продукции простагландинов и родственных им соединений.

Метилпреднизолона ацетат в дозе 4.4 мг (4 мг метилпреднизолона) оказывает такое же противовоспалительное действие, как и гидрокортизон в дозе 20 мг.

Метилпреднизолон обладает лишь незначительной минералокортикоидной активностью (200 мг метилпреднизолона эквивалентны 1 мг дезоксикортикостерона).

Влияние на углеводный и белковый обмен. Метилпреднизолон (как и другие ГКС) оказывает катаболическое действие на белки. Высвобождающиеся аминокислоты превращаются в процессе глюконеогенеза в печени в глюкозу и гликоген. Потребление глюкозы в периферических тканях снижается, что может привести к гипергликемии и глюкозурии, особенно у больных с риском развития сахарного диабета.

Влияние на жировой обмен. Метилпреднизолон (как и другие ГКС) обладает липолитическим действием, которое в первую очередь проявляется в области конечностей. Оказывает также липогенетическое действие, которое наиболее выражено в области грудной клетки, шеи и головы. Все это приводит к перераспределению жировых отложений.

Максимальная фармакологическая активность ГКС проявляется не на пике концентрации в плазме, а уже после него, следовательно, действие ГКС обусловлено в первую очередь влиянием на активность ферментов.

Всасывание

Оба действующие вещества препарата Аугментин CP, амоксициллин и клавулановая кислота, хорошо растворяются в водных растворах с физиологическим значением рН, быстро и полностью абсорбируются из ЖКТ после перорального приема. Всасывание действующих веществ оптимальна в случае его приема в приема пищи.

Ниже приведены фармакокинетические параметры амоксициллина и клавулановой кислоты после двукратного приема препарата Аугментин CP здоровыми добровольцами в начале приема пищи.

Среднее значение фармакокинетических параметров

Т > МПК¹ ч (%) - время (в процентах от временного интервала между дозами), в течение которого концентрация препарата в крови выше минимальной подавляющей концентрации для конкретного возбудителя.

¹ Для бактерий с минимальной подавляющей концентрацией (МПК) 4 мг/л.

Аугментин СР имеет уникальный фармакологический профиль, показатель Т>МПК, характерный для данного препарата, не достигается при приеме таблеток с немедленным высвобождением действующих веществ, содержащих комбинацию амоксициллина и клавулановой кислоты.

Распределение

Как и при в/в введении комбинации амоксициллина с клавулановой кислотой терапевтические концентрации амоксициллина и клавулановой кислоты обнаруживаются в различных органах и тканях, интерстициальной жидкости (органах брюшной полости, жировой, костной и мышечной тканях, синовиальной и перитонеальной жидкостях, коже, желчи, гнойном отделяемом).

Амоксициллин и клавулановая кислота обладают слабой степенью связывания с белками плазмы крови. Проведенные исследования показали, что с белками плазмы крови связывается около 25% общего количества клавулановой кислоты и 18% амоксициллина.

В исследованиях на животных не было обнаружено кумуляции компонентов препарата Аугментин CP в каком-либо органе.

Амоксициллин, как и большинство пенициллинов, проникает в грудное молоко. В грудном молоке обнаружены также следовые количества клавулановой кислоты. За исключением возможности развития сенсибилизации, диареи и кандидоза слизистых оболочек полости рта, неизвестно никаких других негативных влияний амоксициллина и клавулановой кислоты на здоровье детей, вскармливаемых грудным молоком.

Исследования репродуктивной функции на животных при приеме препарата Аугментин CP показали, что амоксициллин и клавулановая кислота проникают через плацентарный барьер. Однако не было выявлено негативного влияния на плод.

Метаболизм

10-25% от начальной дозы амоксициллина выводится почками в виде неактивного метаболита (пенициллоевой кислоты). Клавулановая кислота, подвергается интенсивному метаболизму до 2,5-дигидро-4-(2-гидроксиэтил)-5-оксо-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты и 1-амино-4-гидрокси-бутан-2-она и выводится почками, через ЖКТ, а также с выдыхаемым воздухом в виде диоксида углерода.

Выведение

Как и другие пенициллины, амоксициллин выводится в основном почками, тогда как клавулановая кислота выводится посредством как почечного, так и внепочечного механизмов. Исследования показали, что, в среднем, примерно 60-70% амоксициллина и около 40-65% клавулановой кислоты выводится почками в неизмененном виде.

Всасывание и распределение

Всасывание метилпреднизолона происходит в основном в проксимальном отделе тонкой кишки, где оно примерно в 2 раза больше, чем в дистальном отделе.

Связывание метилпреднизолона с белками (альбумином и транскортином) составляет примерно 40-90%.

Метаболизм

Метаболизм метилпреднизолона осуществляется в печени и качественно сходен с метаболизмом кортизола. Основные метаболиты - 20р-гидроксиметилпреднизолон и 20р-гидрокси-6а-метилпреднизон.

Выведение

Метаболиты выводятся, в основном, с мочой в несвязанной форме, а также в форме глюкуронидов и сульфатов, которые образуются преимущественно в печени и частично - в почках.

Метилпреднизолон - ГКС с промежуточной продолжительностью действия. За счет внутриклеточной активности выявляется выраженное различие между T_1/2 из плазмы крови (примерно 3.3 ч) и T_1/2 из организма в целом (примерно 12-36 ч). Фармакотерапевтическое действие сохраняется даже тогда, когда уже не определяется уровень активного вещества в крови.

В исследованиях репродуктивной функции у животных пероральное и парентеральное введение комбинации амоксициллина с клавулановой кислотой не вызывало тератогенных эффектов.

В единичном исследовании у женщин с преждевременным разрывом плодных оболочек было установлено, что профилактическая терапия препаратом может быть связана с повышением риска развития некротизирующего энтероколита у новорожденных. Как и все лекарственные препараты, Аугментин CP не рекомендуется применять во время беременности, за исключением тех случаев, когда ожидаемая польза применения для матери превышает потенциальный риск для плода.

Препарат Аугментин CP можно применять во время грудного вскармливания. За исключением возможности развития сенсибилизации, диареи или кандидоза слизистых оболочек полости рта, связанных с проникновением в грудное молоко следовых количеств действующих веществ этого препарата, никаких других неблагоприятных эффектов у детей, находящихся на грудном вскармливании, не наблюдалось. В случае возникновения неблагоприятных эффектов у детей, находящихся на грудном вскармливании, необходимо прекратить грудное вскармливание.

В экспериментальных исследованиях на животных показано, что введение ГКС в высоких дозах самкам может приводить к возникновению уродств у плода. Поскольку соответствующих исследований влияния ГКС на репродуктивную функцию человека до настоящего времени не проводилось, применение этих препаратов во время беременности, у кормящих матерей или женщин детородного возраста требует оценки вероятного положительного эффекта препарата в сравнении с потенциальным риском для матери, эмбриона или плода. ГКС следует назначать при беременности только по абсолютным показаниям.

ГКС легко проникают через плацентарный барьер. Детям, рожденным от матерей, которые получали ГКС в высоких дозах при беременности, необходимо тщательное обследование с целью выявления возможных симптомов гипофункции надпочечников. Влияние ГКС на течение и исход родов неизвестно. ГКС выделяются с грудным молоком, поэтому при необходимости назначения препарата Медрол в период лактации грудное вскармливание следует прекратить.

Детям дозу определяет врач с учетом массы тела или площади поверхности тела. При недостаточности надпочечников назначают внутрь в дозе 0.18 мг/кг или 3.33 мг/м² в сут в 3 приема, при других показаниях - 0.42-1.67 мг/кг или 12.5-50 мг/ м² в сут в 3 приема. Следует подчеркнуть, что требуемая доза может варьировать и подбор дозы необходимо проводить индивидуально, в зависимости от характера заболевания и реакции больного на терапию. Отмену препарата после длительной терапии рекомендуется проводить постепенно. Если при лечении получен хороший эффект, следует подобрать индивидуальную поддерживающую дозу путем постепенного уменьшения исходной дозы через определенные промежутки времени до тех пор, пока не будет найдена наиболее низкая доза, позволяющая поддерживать достигнутый клинический эффект. Следует помнить, что необходим постоянный контроль режима дозирования препарата.

Перед началом лечения препаратом Аугментин CP необходимо собрать подробный анамнез, касающийся предшествующих реакций гиперчувствительности на пенициллины, цефалоспорины.

Описаны серьезные, а иногда летальные, реакции гиперчувствительности (анафилактические реакции) на пенициллины. Риск возникновения таких реакций наиболее высок у пациентов, имеющих в анамнезе реакции гиперчувствительности на пенициллины. В случае возникновения аллергической реакции необходимо прекратить лечение препаратом Аугментин CP и начать альтернативную терапию. При серьезных анафилактических реакциях следует незамедлительно ввести пациенту эпинефрин. Могут потребоваться также оксигенотерапия, в/в введение ГКС и обеспечение проходимости дыхательных путей, включающее интубацию.

В случае возникновения любых аллергических реакций лечение препаратом Аугментин CP необходимо прекратить.

В случае подозрения на инфекционный мононуклеоз препарат Аугментин CP не следует применять, поскольку у пациентов с этим заболеванием амоксициллин может вызывать кореподобную кожную сыпь, что затрудняет диагностику заболевания.

Длительное лечение препаратом Аугментин CP иногда приводит к чрезмерному размножению нечувствительных микроорганизмов.

У пациентов, получавших комбинацию амоксициллина с клавулановой кислотой совместно с непрямыми (пероральными) антикоагулянтами, в редких случаях сообщалось об увеличении протромбинового времени (повышении MHO). При совместном назначении непрямых (пероральных) антикоагулянтов с комбинацией амоксициллина с клавулановой кислотой необходим мониторинг соответствующих показателей. Для поддержания необходимого эффекта пероральных антикоагулянтов может потребоваться коррекция их дозы.

У пациентов со сниженным диурезом в очень редких случаях сообщалось о развитии кристаллурии, преимущественно при парентеральном применении препарата. Во время приема высоких доз амоксициллина рекомендуется принимать достаточное количество жидкости и поддерживать адекватный диурез для уменьшения вероятности образования кристаллов амоксициллина.

Описаны случаи возникновения псевдомембранозного колита при приеме антибиотиков, степень тяжести которого может варьировать от легкой до угрожающей жизни. Поэтому важно учитывать возможность развития псевдомембранозного колита у пациентов с диареей во время или после применения антибиотиков. Если диарея длительная или имеет выраженный характер или пациент испытывает спазмы в животе, лечение должно быть немедленно прекращено и пациент должен быть обследован.

Во время длительной терапии препаратом Аугментин СР рекомендуется периодически оценивать функцию почек, печени и системы кроветворения.

Прием препарата Аугментин CP внутрь приводит к высокому содержанию амоксициллина в моче, что может приводить к ложноположительным результатам при определении глюкозы в моче (например, проба Бенедикта, проба Фелинга). В этом случае рекомендуется применять глюкозооксидантный метод определения концентрации глюкозы в моче.

Клавулановая кислота может вызвать неспецифическое связывание иммуноглобулина класса G и альбумина с мембранами эритроцитов, что приводит к ложноположительным результатам пробы Кумбса

Злоупотребление и лекарственная зависимость

Не наблюдалось лекарственной зависимости, привыкания и реакций эйфории, связанных с употреблением препарата Аугментин СР.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Поскольку препарат может вызывать головокружение, необходимо предупредить пациентов о мерах предосторожности при управлении транспортным средством или работе с движущимися механизмами.

Поскольку осложнения терапии ГКС зависят от величины дозы и длительности лечения, в каждом конкретном случае на основании оценки предполагаемой пользы и потенциального риска принимают решение о необходимости такой терапии, а также определяют длительность лечения и частоту приема.

Препарат следует применять в наиболее низкой эффективной дозе, обеспечивающей достаточный терапевтический эффект, при необходимости снижение дозы следует проводить постепенно.

На фоне терапии ГКС возможно развитие различных психических расстройств: от эйфории, бессонницы, неустойчивости настроения, изменений личности и тяжелой депрессии до острых психотических проявлений. Кроме того, могут усиливаться уже имеющиеся эмоциональная нестабильность или склонность к психотическим реакциям.

Больным, которые могут подвергнуться воздействию стресса на фоне ГКС-терапии, показано увеличение дозы препарата до, во время и после стрессовой ситуации.

Больным, получающим лечение ГКС в дозах, оказывающих иммунодепрессивное действие, противопоказано введение живых или живых ослабленных вакцин, но можно вводить убитые или инактивированные вакцины, однако реакция на введение таких вакцин может быть снижена. Больным, получающим лечение ГКС в дозах, не оказывающих иммунодепрессивного действия, по соответствующим показаниям может проводиться иммунизация.

На фоне ГКС-терапии некоторые инфекции могут протекать в стертой форме, кроме того, могут развиваться новые инфекции. При применении ГКС возможно снижение устойчивости к инфекциям, а также снижается способность организма к локализации инфекционного процесса. Развитие инфекций, вызываемых различными патогенными организмами, такими как вирусы, бактерии, грибы, простейшие или гельминты, которые локализуются в различных системах организма человека, может быть связано с применением ГКС, как в качестве монотерапии, так и в сочетании с другими иммунодепрессантами, воздействующими на клеточный иммунитет, гуморальный иммунитет или на функцию нейтрофилов. Эти инфекции могут протекать легко, однако в ряде случаев возможно тяжелое течение и даже летальный исход. Причем, чем более высокие дозы ГКС применяются, тем выше вероятность развития инфекционных осложнений.

Применение препарата Медрол при активном туберкулезе следует ограничить случаями молниеносного и диссеминированного туберкулеза, когда ГКС применяются для лечения заболевания в сочетании с соответствующей противотуберкулезной химиотерапией. Если препарат назначают больным с латентным туберкулезом или с положительными туберкулиновыми пробами, то лечение следует проводить под строгим врачебным контролем, поскольку возможна реактивация процесса. Во время продолжительного лечения ГКС такие больные должны получать соответствующее профилактическое лечение.

Препарат следует применять с осторожностью при поражении глаз, вызванном вирусом простого герпеса, поскольку при этом возможна перфорация роговицы.

Длительное использование ГКС может привести к возникновению задней субкапсулярной катаракты, глаукомы с возможным поражением зрительного нерва и провоцировать присоединение вторичной глазной грибковой или вирусной инфекции. Могут развиться аллергические реакции (например, ангионевротический отек).

Гидрокортизон в средних и высоких дозах может вызывать повышение АД, задержку ионов натрия и воды и повышенную экскрецию калия. Эти эффекты менее вероятны при применении синтетических ГКС (в т.ч. метилпреднизолона), за исключением случаев, когда они применяются в высоких дозах. Необходимо ограничение потребления поваренной соли с пищей и назначение препаратов калия.

Все ГКС увеличивают выведение кальция.

Остеопороз является частым и, в то же время, редко диагностируемым побочным эффектом, развивающимся при длительном применении высоких доз ГКС.

У детей, получающих препарат длительно ежедневно по несколько раз в сутки, может отмечаться задержка роста, поэтому такой режим дозирования следует применять только по абсолютным показаниям. Применение альтернирующей терапии обычно позволяет избежать или свести к минимуму этот побочный эффект.

Проявления вторичной недостаточности коры надпочечников, развивающейся на фоне терапии ГКС, можно свести к минимуму постепенным снижением дозы. Этот тип относительной недостаточности может наблюдаться в течение нескольких месяцев после окончания лечения, поэтому в любых стрессовых ситуациях в этот период следует вновь назначить ГКС. Одновременно может быть нарушена секреция минералокортикоидов, в связи с чем необходимо сопутствующее назначение электролитов и/или минералокортикоидов.

Отмечается более выраженный эффект ГКС у больных с гипотиреозом и циррозом печени.

Не существует единого мнения о вероятности развития пептической язвы в ходе терапии ГКС. Терапия ГКС может маскировать симптомы пептической язвы, в связи с чем возможно возникновение перфорации или кровотечения без выраженного болевого синдрома.

ГКС следует назначать с осторожностью при НЯК, если существует угроза перфорации стенок ЖКТ, развития абсцесса или другой гнойной инфекции, а также при дивертикулите, при наличии свежих кишечных анастомозов, при активной или латентной пептической язве, почечной недостаточности, артериальной гипертензии, остеопорозе, миастении.

Отмечены случаи развития саркомы Капоши у больных, получавших терапию ГКС (при их отмене может наступить клиническая ремиссия).

Канцерогенное и мутагенное действие препарата, а также его неблагоприятное влияние на репродуктивные функции не установлено.

Одновременное применение препарата Аугментин СР и пробенецида не рекомендовано. Пробенецид снижает канальцевую секрецию амоксициллина, и поэтому одновременное применение препарата Аугментин CP и пробенецида может приводить к повышению и персистенции в крови концентрации амоксициллина, но не клавулановой кислоты.

Одновременное применение аллопуринола и амоксициллина может повышать риск возникновения кожных аллергических реакций. В настоящее время в литературе нет данных об одновременном применении комбинации амоксициллина с клавулановой кислотой и аллопуринола.

Пенициллины способны замедлять выведение из организма метотрексата за счет ингибирования его канальцевой секреции, поэтому одновременное применение препарата Аугментин CP и метотрексата может увеличить токсичность метотрексата.

Как и другие антибактериальные препараты, препарат Аугментин CP может оказывать влияние на кишечную микрофлору, приводя к снижению всасывания эстрогенов из ЖКТ и снижению эффективности комбинированных пероральных контрацептивов.

В литературе описываются редкие случаи увеличения MHO у пациентов при совместном применении аценокумарола или варфарина и амоксициллина.

При необходимости одновременного назначения препарата Аугментин CP с антикоагулянтами протромбиновое время или MHO должны тщательно мониторироваться при назначении или отмене препарата Аугментин CP, может потребоваться коррекция дозы антикоагулянтов для приема внутрь.

У пациентов, получавших микофенолата мофетил, после начала применения комбинации амоксициллнна с клавулановой кислотой, наблюдалось снижение концентрации активного метаболита - микофеноловой кислоты, до приема очередной дозы препарата приблизительно на 50%. Изменения данной концентрации не могут точно отражать общие изменений экспозиции микофеноловой кислоты.

Приведенное ниже лекарственное взаимодействие может иметь важное клиническое значение.

При одновременном применении метилпреднизолона и циклоспорина наблюдается взаимное торможение метаболизма, поэтому вероятно, что побочные эффекты, связанные с применением каждого из этих препаратов в качестве монотерапии, могут возникать чаще (при совместном применении были отмечены случаи возникновения судорог).

Терапевтическое действие метилпреднизолона снижается под влиянием индукторов микросомальных ферментов печени (эфедрин, теофиллин. фенобарбитал, фенитоин, рифампицин), что может потребовать повышения дозы препарата для получения желаемого эффекта.

Олеандомицин, кетоконазол, пероральные эстрогенсодержашие контрацептивы могут подавлять метаболизм ГКС и снижать их клиренс, увеличивать T_1/2, терапевтические и токсические эффекты метилпреднизолона. В этом случае, чтобы избежать явлений передозировки, следует снизить дозу метилпреднизолона.

Метилпреднизолон может увеличивать клиренс ацетилсалициловой кислоты, принимаемой в высоких дозах в течение длительного периода, что может привести к снижению уровня салицилатов в сыворотке или увеличить риск токсичности салицилатов при отмене метилпреднизолона. При совместном применении с салицилатами возрастает риск развития гастропатии. У больных с гипопротромбинемией назначать ацетилсалициловую кислоту в сочетании с ГКС следует с особой осторожностью.

Метилпреднизолон оказывает влияние на действие пероральных антикоагулянтов. Сообщается об усилении или уменьшении эффекта антикоагулянтов, принимаемых одновременно с метилпреднизолоном. Для поддержания необходимого эффекта антикоагулянта необходимо постоянное определение показателей коагуляции.

ГКС вызывают гипокалиемию, поэтому при одновременном применении повышается токсичность сердечных гликозидов (развитие аритмий).

Тиазидные диуретики, ингибиторы карбоангидразы, другие ГКС и амфотерицин В повышают риск развития гипокалиемии, натрийсодержащие препараты - отеков и повышения АД.

Алкоголь и НПВС повышают опасность развития ульцерации ЖКТ и кровотечения. В комбинации с НПВС для лечения артрита возможно снижение дозы метилпреднизолона из-за суммации терапевтического эффекта.

При одновременном применении с парацетамолом возрастает риск развития гепатотоксичности (индукция печеночных ферментов и образование токсического метаболита парацетамола).

Метилпреднизолон уменьшает эффективность гипогликемических средств.

Одновременное назначение антацидов снижает всасывание метилпреднизолона.

Высокие дозы метилпреднизолона снижают эффективность соматотропина.

Андрогены увеличивают риск развития отеков.

Снижает эффективность вакцин (живые вакцины на фоне метилпреднизолона могут вызвать соответствующее заболевание).

Митотан и другие ингибиторы функции коры надпочечников могут обуславливать необходимость повышения дозы.

Антитиреоидные препараты и тиреоидные гормоны: клиренс метилпреднизолона снижается при гипотиреозе и повышается при гипертиреозе, поэтому дозу метилпреднизолона следует подбирать на основании результатов функциональных тестов.

Ускоряет метаболизм изониазида, мекселитина, что приводит к снижению плазменных концентраций препаратов, особенно у "быстрых" ацетиляторов.

Симптомы: могут возникать симптомы со стороны ЖКТ и нарушения водно-электролитного баланса. Описана амоксициллиновая кристаллурия, в некоторых случаях приводящая к развитию почечной недостаточности. У пациентов с нарушениями функции почек, а также у тех, кто получает высокие дозы препарата, могут наблюдаться судороги.

Лечение: симптомы со стороны ЖКТ - симптоматическая терапия, уделяя особое внимание нормализации водно-электролитного баланса. В случае передозировки амоксициллин и клавулановая кислота могут быть удалены из кровотока путем гемодиализа.

Клинический синдром острой передозировки препарата не описан. Сообщения о случаях острой токсичности при передозировке ГКС крайне редки.

Симптомы: частый повторный прием (ежедневно или несколько раз в неделю) в течение длительного времени может привести к развитию синдрома Кушинга и других осложнений, характерных для длительной терапии ГКС.

Лечение: проведение симптоматической терапии. Метилпреднизолон выводится при диализе. Специфического антидота не существует.