Аугментин СР и Рапамун

Лечение бактериальных инфекций, вызванных чувствительными к комбинации амоксициллина с клавулановой кислотой микроорганизмами:

• инфекции дыхательных путей, например, внебольничная пневмония, обострение хронического бронхита, острый бактериальный синусит, обычно вызываемый Streptococcus pneumoniae (в т.ч. устойчивыми к пенициллину штаммами), Haemophilus influenzae*, Moraxella catarrhalis* и Streptococcus pyogenes;
• профилактика местных инфекций после хирургического вмешательства в стоматологии.

* Некоторые штаммы этих бактерий продуцируют β-лактамазы, что делает их нечувствительными к монотерапии амоксициллином.

Инфекции, вызванные чувствительными к амоксициллину микроорганизмами, можно лечить препаратом Аугментин CP, поскольку амоксициллин является одним из его действующих веществ.

Препарат Аугментин CP также показан для лечения смешанных инфекций, обусловленных микроорганизмами, чувствительными к амоксициллину, а также микроорганизмами, продуцирующими β-лактамазу, чувствительными к комбинации амоксициллина с клавулановой кислотой.

Чувствительность бактерий к комбинации амоксициллина с клавулановой кислотой варьирует в зависимости от региона и с течением времени. Там, где это возможно, должны быть приняты во внимание локальные данные по чувствительности. В случае необходимости следует проводить сбор микробиологических образцов и анализ на бактериологическую чувствительность.

• профилактика отторжения трансплантата у взрослых пациентов с низким или умеренным иммунологическим риском после трансплантации почки. Рекомендуется назначать Рапамун изначально в комбинации с ГКС и микроэмульсией циклоспорина в течение первых 2-3 мес после трансплантации. Терапия Рапамуном может быть продолжена в виде поддерживающей терапии совместно с ГКС только, если циклоспорин будет постепенно отменен.

Препарат принимают внутрь.

Для оптимизации всасывания препарат следует принимать в начале приема пищи.

Лечение не должно продолжаться более 14 дней без пересмотра клинической ситуации.

Таблетки имеют разделительную бороздку, позволяющую разламывать их пополам для удобства проглатывания, но не для уменьшения дозы: обе половины должны быть приняты одновременно.

Рекомендованная доза составляет 2 таб. 2 раза/сут.

Взрослые (16 лет и старше)

Инфекции дыхательных путей: 2 таб. 2 раза/сут в течение 7-10 дней, включая:

Профилактика местных инфекций после хирургических стоматологических вмешательств: 2 таб. 2 раза/сут в течение 5 дней начиная через 3 ч после вмешательства.

У детей до 16 лет препарат не применяется.

Не требуется коррекции режима дозирования у пожилых пациентов.

Не требуется коррекции режима дозирования при КК ≥30 мл/мин. Противопоказано назначение препарата пациентам с КК <30 мл/мин. Не рекомендуется при гемодиализе.

При нарушении функции печени недостаточно данных для рекомендации режима дозирования для данной группы пациентов, поэтому препарат назначают с осторожностью при регулярном мониторинге функции печени.

Препарат назначают только для приема внутрь.

Рапамун следует постоянно принимать либо одновременно с приемом пищи, либо между приемами пищи.

Терапию следует проводить под наблюдением врача-трансплантолога.

Начальная терапия (в течение 2-3 месяцев после трансплантации): при обычном режиме приема, как можно скорее после трансплантации, внутрь однократно назначают ударную дозу 6 мг, с последующим назначением 2 мг 1 раз/сут. Впоследствии дозу Рапамуна подбирают индивидуально таким образом, чтобы минимальная концентрация сиролимуса в крови составляла от 4 нг/мл до 12 нг/мл (хроматографический метод). Лечение Рапамуном продолжают на фоне одновременного постепенного снижения дозы ГКС и микроэмульсии циклоспорина.

В течение первых 2-3 месяцев после трансплантации минимальные концентрации циклоспорина рекомендуется поддерживать в пределах 150-400 нг/мл (иммунный метод определения концентрации).

Поддерживающая терапия: через 4-8 недель после начала лечения циклоспорином его дозу следует постепенно снижать вплоть до полной отмены, а дозу Рапамуна подбирать таким образом, чтобы минимальные концентрации в крови составляли от 12 нг/мл до 20 нг/мл (хроматографический метод). Рапамун следует принимать вместе с ГКС. Пациентам, у которых отмена циклоспорина оказалась неудачной, либо невозможна длительность совместной терапии циклоспорином и Рапамуном составляет не более 3 месяцев. В клинически оправданных ситуациях таким пациентам следует отменить Рапамун и назначить альтернативный режим терапии иммунодепрессантами.

Данных для применения сиролимуса у пациентов негроидной расы недостаточно.

У пациентов пожилого возраста (старше 65 лет) опыт применения препарата Рапамун недостаточен, чтобы определить, существуют ли различия в ответе на терапию между пациентами данной возрастной группы и более молодыми. У 35 пациентов старше 65 лет после пересадки почки минимальные концентрации сиролимуса не отличались от соответствующих концентраций у 822 пациентов от 18 до 65 лет. Результаты, полученные при назначении таблеток Рапамуна 12 пациентам в возрасте старше 65 лет после трансплантации почек, также соответствовали результатам, полученным для взрослых пациентов (n=167) в возрасте от 18 до 65 лет.

У пациентов с нарушениями функции почек коррекция дозы не требуется.

У пациентов с выраженным нарушением функции печени поддерживающую дозу Рапамуна рекомендуется уменьшить примерно в 2 раза в связи с замедленным клиренсом сиролимуса. Ударную дозу изменять не следует.

Мониторинг терапевтической концентрации сиролимуса

У большинства пациентов, получавших Рапамун в дозе 2 мг через 4 ч после циклоспорина, минимальные концентрации сиролимуса в крови соответствовали заданному интервалу от 4 нг/мл до 12 нг/мл (хроматографический метод).

Для оптимизации терапии требуется мониторинг терапевтической концентрации сиролимуса у всех пациентов. Концентрацию сиролимуса в крови необходимо контролировать особенно тщательно у следующих групп пациентов: (1) пациенты с нарушением функции печени; (2) в период одновременного назначения индукторов или ингибиторов системы цитохрома CYP3A4, а также после окончания их приема; (3) в случае резкого снижения дозы или отмены циклоспорина, поскольку для этих групп пациентов с наибольшей вероятностью потребуется модификация дозы.

Чтобы минимизировать колебания концентрации сиролимуса Рапамун следует принимать через постоянные интервалы по отношению к циклоспорину, а именно через 4 ч после приема циклоспорина.

В оптимальном случае подбор дозы Рапамуна должен быть основан на более чем однократном измерении минимальной концентрации, выполненном не ранее, чем через 5 дней после последнего изменения дозы.

Пациенты могут быть переведены на таблетки после лечения раствором для приема внутрь на основе точного пересчета количества препарата "мг на мг". После перевода пациента на другую лекарственную форму или другой режим дозирования рекомендуется измерять минимальную концентрацию сиролимуса в течение 1-2 недель

После отмены циклоспорина рекомендуется поддерживать минимальную концентрацию сиролимуса в крови на уровне 12-20 нг/мл (хроматографический метод). Циклоспорин ингибирует метаболизм сиролимуса, поэтому если доза Рапамуна не будет увеличена, то концентрация сиролимуса после отмены циклоспорина уменьшится. В среднем, доза Рапамуна должна быть в 4 раза выше с учетом отсутствия фармакокинетического взаимодействия (2-кратное повышение) и повышенной потребности в иммунодепрессивном действии в отсутствие циклоспорина (2-кратное повышение). Скорость повышения дозы Рапамуна должна соответствовать скорости отмены циклоспорина.

При необходимости коррекции дозы при поддерживающей терапии (после отмены циклоспорина) ее можно провести у большинства пациентов по следующей формуле: новая доза Рапамуна = текущая доза х (желаемая концентрация/текущая концентрация). Ударную дозу следует применять в дополнение к поддерживающей дозе, если требуется значительно увеличить минимальную концентрацию сиролимуса: ударная доза Рапамуна = 3 х (новая поддерживающая доза - текущая поддерживающая доза). Максимальная суточная доза Рапамуна составляет 40 мг. Если рассчитанная суточная доза превышает 40 мг из-за ударной дозы, то ударную дозу следует разделить на 2 дня. Мониторинг минимальной концентрации сиролимуса рекомендуется, по крайней мере, в течение 3-4 дней после назначения ударной дозы.

Рекомендованные концентрации минимальных суточных концентраций сиролимуса определены с помощью хроматографических методов. В клинической практике для определения концентрации сиролимуса в цельной крови используют как хроматографические, так и иммуноферментные методы. Результаты этих методов не взаимозаменяемы. Коррекцию дозы следует проводить с учетом метода, который использован для определения минимальных концентраций сиролимуса.

При подборе дозы препарата Рапамун следует ориентироваться не только на результаты мониторинга терапевтических концентраций, но и принимать во внимание клинические симптомы, результаты гистологических исследований и лабораторные данные.

Циклоспорин и некоторые другие лекарственные и нелекарственные вещества могут влиять на действие сиролимуса.

Инструкции по разведению раствора для приема внутрь

1. Снять с флакона защитный колпачок - для этого сдавить колпачок с боков и повернуть его. Адаптер для шприца следует вводить во флакон до тех пор, пока он не поравняется с верхним краем флакона. Не следует пытаться удалить уже введенный адаптер для шприца из флакона. Вставить один из шприцев-дозаторов в отверстие адаптера (поршень шприца полностью опущен).
2. Набрать из флакона при помощи шприца-дозатора предписанное количество раствора Рапамуна для приема внутрь. Для этого следует осторожно потянуть за поршень шприца-дозатора, пока нижняя граница черной линии поршня не сравняется с соответствующей отметкой на шприце дозаторе. При наборе раствора в шприц флакон должен находиться в вертикальном положении. Если в шприце-дозаторе появились пузырьки воздуха, то следует возвратить раствор из шприца во флакон и повторить процедуру заново.
3. Точно отмеренное количество Рапамуна следует перенести с помощью шприца только в стеклянный или в пластиковый сосуд, содержащий, как минимум, 60 мл воды или апельсинового сока. Никакие другие жидкости, включая грейпфрутовый сок, не следует использовать для разведения. Энергично перемешать и сразу выпить. Повторно налить в сосуд дополнительное количество воды или апельсинового сока, энергично перемешать и сразу выпить.
4. В случае необходимости приема препарата в определенное время дня, пациент должен взять препарат с собой. Наполнить шприц-дозатор до соответствующей метки и надеть на шприц-колпачок - при этом должен произойти щелчок. После этого поместить шприц-дозатор с надетым на него колпачком в футляр. Шприц с препаратом можно хранить при комнатной температуре (не превышающей 25°С) или в холодильнике. Набранный в шприц препарат должен быть использован в 24 ч.

Шприц-дозатор и колпачок предназначены для одноразового использования, после чего их нужно выбросить.

• повышенная чувствительность к амоксициллину, клавулановой кислоте, другим компонентам препарата, бета-лактамным антибиотикам (например, пенициллины, цефалоспорины) в анамнезе;
• предшествующие эпизоды желтухи или нарушение функции печени при применении комбинации амоксициллина с клавулановой кислотой в анамнезе;
• детский возраст до 16 лет;
• нарушение функции почек (КК менее 30 мл/мин);
• гемодиализ.

С осторожностью: нарушения функции печени.

• детский возраст (недостаточно опыта применения, имеются только ограниченные данные);
• повышенная чувствительность к компонентам препарата.

Нежелательные реакции, представленные ниже, перечислены в соответствии с поражением органов и систем органов и частотой встречаемости. Частота встречаемости определяется следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10 000, <1/1000), очень редко (<1/10 000, включая отдельные случаи).

Категории частоты были сформированы на основании клинических исследований препарата и пострегистрационного наблюдения.

Инфекционные и паразитарные заболевания: часто - генитальный кандидоз (монилиаз), кожно-слизистый кандидоз.

Со стороны системы кроветворения: редко - обратимые лейкопения (включая нейтропению), тромбоцитопения; очень редко - обратимые агранулоцитоз и гемолитическая анемия, увеличение времени кровотечения и протромбинового времени.

Со стороны иммунной системы: очень редко - ангионевротический отек, анафилактические реакции, синдром, сходный с сывороточной болезнью, аллергический васкулит.

Со стороны нервной системы: нечасто - головокружение, головная боль, слабость; очень редко - обратимая гиперактивность и судороги.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - диарея; часто - тошнота, абдоминальные боли; нечасто - рвота, расстройства пищеварения; очень редко - антибиотико-ассоциированный колит (включая псевдомембранозный колит и геморагический колит), черный "волосатый" язык.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто - умеренное повышение уровней ACT и/или АЛТ. Данная реакция наблюдается у пациентов, получающих терапию бета-лактамными антибиотиками, однако клиническая значимость его неизвестна; очень редко - гепатит и холестатическая желтуха. Данная реакция наблюдается у пациентов, получающих терапию антибиотиками пенициллинового ряда и цефалоспоринами.

Нежелательные реакции со стороны печени наблюдались, главным образом, у мужчин и пациентов пожилого возраста и могут быть связаны с длительной терапией. Перечисленные признаки и симптомы обычно встречаются в процессе или сразу по окончании терапии, однако в отдельных случаях могут не проявляться в течение нескольких недель по завершении терапии. Нежелательные реакции, как правило, обратимы. Нежелательные реакции со стороны печени могут быть тяжелыми, в исключительно редких случаях были сообщения о летальных исходах. Почти во всех случаях это были пациенты с серьезной сопутствующей патологией или пациенты, получающие одновременно потенциально гепатотоксичные препараты.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - сыпь, зуд, крапивница; редко - многоформная эритема; очень редко - синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, буллезный эксфолиативный дерматит, острый генерализованный экзантематозный пустулез. В случае возникновения любых аллергических реакций лечение препаратом Аугментин CP необходимо прекратить.

Со стороны мочевыделительной системы: очень редко - интерстициальный нефрит, кристаллурия.

Наиболее часто (>10%): тромбоцитопения, анемия, гипокалиемия, гипофосфатемия, инфекции мочевыводящего тракта, гиперхолестеринемия, гипергликемия, гипертриглицеридемия, боли в животе, лимфоцеле, периферические отеки, артралгия, акне, диарея и повышение уровня ЛДГ.

Частота проявления любого побочного эффекта может повышаться при увеличении минимальной концентрации сиролимуса в крови. В приведенной ниже таблице указаны побочные явления, выявленные в ходе клинических исследований, а также зарегистрированные после выхода препарата на рынок. Перечисленные побочные явления разделены в соответствии с органной принадлежностью и частотой проявления и представлены в таблице в порядке уменьшения серьезности заболевания. В этот список включены лишь те побочные явления, которые, по крайней мере, предположительно могут иметь причинную взаимосвязь с терапией препаратом Рапамун.

Большинство пациентов получали комбинированную иммунодепрессивную терапию, в состав которой входил Рапамун и другие иммунодепрессанты.

Иммунодепрессия повышает риск развития лимфомы и других злокачественных новообразований кожи.

Имеются сообщения о гепатотоксичности Рапамуна, риск которой может возрастать по мере повышения минимальной концентрации сиролимуса в крови. Имеются сообщения о редких случаях некроза печени со смертельным исходом при превышении минимальной концентрации сиролимуса в крови.

Отмечались случаи интерстициальных заболеваний легких (в т.ч. пневмонит и иногда облитерирующий бронхиолит с организующейся пневмонией и фиброз легких), в некоторых случаях с летальным исходом при неидентифицированном возбудителе, у пациентов, получавших иммунодепрессивную терапию, включая Рапамун. В некоторых случаях отмена Рапамуна или снижение дозы приводили к устранению интерстициального легочного процесса. Риск заболевания может возрастать по мере повышения минимальной концентрации сиролимуса в крови.

Описаны случаи замедленного заживления ран после трансплантации, включая расхождение фасций, послеоперационные грыжи и разрыв анастомозов.

У некоторых больных на фоне лечения Рапамуном наблюдалось обратимое нарушение функциональной активности спермы.

У пациентов с замедленной функцией трансплантата прием сиролимуса может привести к замедлению восстановления функции почек.

В подгруппе больных с исходно сниженной скоростью клубочковой фильтрации (<40 мл/мин) частота серьезных нежелательных явлений на фоне приема Рапамуна была выше (включая пневмонию, реакцию острого отторжения трансплантата, гибель трансплантата и летальный исход).

Механизм действия

Амоксициллин - полусинтетический антибиотик широкого спектра действия, обладающий активностью против многих грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов. В то же время, амоксициллин подвержен разрушению β-лактамазами, и поэтому спектр активности амоксициллина не распространяется на микроорганизмы, которые продуцируют этот фермент.

Клавулановая кислота - ингибитор β-лактамаз, структурно родственный пенициллинам, обладает способностью инактивировать широкий спектр β-лактамаз, обнаруженных у микроорганизмов, устойчивых к пенициллинам и цефалоспоринам. Клавулановая кислота обладает достаточной эффективностью в отношении плазмидных β-лактамаз, которые чаще всего обусловливают резистентность бактерий, и менее эффективна в отношении хромосомных β-лактамаз 1 типа, которые не ингибируются клавулановой кислотой.

Присутствие клавулановой кислоты в препарате Аугментин CP защищает амоксициллин от разрушения ферментами - β-лактамазами, что позволяет расширить антибактериальный спектр амоксициллина.

Замедленное высвобождение амоксициллина в препарате Аугментин CP позволяет сохранить чувствительность тех штаммов Streptococcus pneumoniae, у которых резистентность к амоксициллину обусловлена пенициллин-связывающими белками (пенициллин-резистентные Streptococcus pneumoniae, или PRSP).

Препарат Аугментин СР продемонстрировал эффективность в отношении штаммов S. pneumoniae, устойчивых к пенициллину (штаммы с минимальной подавляющей концентрацией (МПК) ≥2 мг/л).

Ниже приведена активность комбинации амоксициллина с клавулановой кислотой in vitro.

Бактерии, обычно чувствительные к комбинации амоксициллина с клавулановой кислотой

Грамположительные аэробы: Bacillus anthracis, Enterococcus faecalis, Listeria monocytogenes, Nocardia asteroides, Streptococcus pneumoniae^1,2, Streptococcus pyogenes^1,2, Streptococcus agalactiae^1,2, Streptococcus группы Viridans², Streptococcus spp. (другие бета-гемолитические стрептококки)^1,2, Staphylococcus aureus (чувствительный к метициллину)¹, Staphylococcus saprophyticus (чувствительный к метициллину), Staphylococcus spp. (коагулазонегативные, чувствительные к метициллину).

Грамотрицательные аэробы: Bordetella pertussis, Haemophilus influenzae¹, Helicobacter pylori, Moraxella catarrhalis¹, Neisseria gonorrhoeae, Pasteurella multocida, Vibrio cholerae.

Грамположительные анаэробы: Clostridium spp., Peptococcus niger, Peptostreptococcus magnus, Peptostreptococcus micros, Peptostreptococcus spp.

Грамотрицательные анаэробы: Bacteroides fragilis, Bacteroides spp., Capnocytophaga spp., Eikenella corrodens, Fusobacterium nucleatum, Fusobacterium spp., Porphyromonas spp., Prevotella spp.

Прочие: Borrelia burgdorferi, Leptospira icterohaemorrhagiae, Treponema pallidum.

Бактерии, для которых вероятна приобретенная резистентность к комбинации амоксициллина с клавулановой кислотой

Грамотрицательные аэробы: Escherichia coli¹, Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae¹, Klebsiella spp., Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Proteus spp., Salmonella spp., Shigella spp.

Грамположительные аэробы: Corynebacterium spp., Enterococcus faecium.

Бактерии, обладающие природной устойчивостью к комбинации амоксициллина с клавулановой кислотой

Грамотрицательные аэробы: Acinetobacter spp., Citrobacter freundii, Enterobacter spp., Hafnia alvei, Legionella pneumophila, Morganella morganii, Providencia spp., Pseudomonas spp., Serratia spp., Stenotrophomonas maltophilia, Yersinia enterocolitica.

Прочие: Chlamydia pneumoniae, Chlamydia psittaci, Chlamydia spp., Coxiella burnetti, Mycoplasma spp.

¹ Для данных видов микроорганизмов клиническая эффективность комбинации амоксициллина с клавулановой кислотой была продемонстрирована в клинических исследованиях.

² Штаммы этих видов бактерий не продуцируют β-лактамазы. Чувствительность при монотерапии амоксициллином позволяет предполагать аналогичную чувствительность к комбинации амоксициллина с клавулановой кислотой.

Резистентность

Перекрестная резистентность

Амоксициллин непосредственно демонстрирует перекрестную резистентность с другими бета-лактамными антибиотиками, а также с комбинациями бета-лактамных антибиотиков с ингибиторами β-лактамаз и цефалоспоринами.

Механизмы резистентности

Клавулановая кислота защищает амоксициллин от разрушающего действия β-лактамаз. Замедленное высвобождение действующих веществ препарата Аугментин СР повышает эффективность амоксициллина в отношении микроорганизмов, резистентность которых обусловлена модификацией пенициллин-связывающих белков.

Иммунодепрессант. Сиролимус ингибирует активацию Т-лимфоцитов за счет блокирования кальций-опосредованной и кальций-независимой внутриклеточной передачи сигнала. Данные исследований свидетельствуют о том, что механизм действия сиролимуса отличается от механизма действия циклоспорина, такролимуса и других иммунодепрессантов. Согласно экспериментальным данным, сиролимус связывается со специфическим цитозольным белком иммунофилином, FK-связывающим белком-12 (FKPB-12), и комплекс FKPB-12-сиролимус подавляет активацию фермента - киназы, который является мишенью для рапамицина в организме млекопитающих (mTOR - mammalian Target of Rapamycin) и имеет принципиально важное значение для развития клеточного цикла. Ингибирование mTOR приводит к блокировке нескольких специфичных путей, по которым происходит передача сигнала. В конечном итоге ингибируется активация лимфоцитов, приводящая к иммуносупрессии.

Режим поддерживающей терапии сиролимусом, без циклоспорина, был изучен у пациентов с низким и умеренным иммунологическим риском потери трансплантата. В исследовании участвовали пациенты с аллогенным трансплантатом почки умершего или почки живого донора. Кроме того, в исследования были включены реципиенты с повторно пересаженными трансплантатами, у которых предыдущие трансплантаты выжили в течение, по крайней мере, 6 месяцев после трансплантации. Циклоспорин не отменяли у пациентов, перенесших острые отторжения трансплантата 3 степени по шкале Banff, или находившихся на диализе, или с содержанием сывороточного креатинина >400 мкмоль/л, или с почечной недостаточностью, не позволявшей отменить циклоспорин. Действие препарата у пациентов с высоким иммунологическим риском потери трансплантата не было достаточно изучено в данном исследовании, что не позволяет рекомендовать приведенную схему лечения для этой группы пациентов.

Всасывание

Оба действующие вещества препарата Аугментин CP, амоксициллин и клавулановая кислота, хорошо растворяются в водных растворах с физиологическим значением рН, быстро и полностью абсорбируются из ЖКТ после перорального приема. Всасывание действующих веществ оптимальна в случае его приема в приема пищи.

Ниже приведены фармакокинетические параметры амоксициллина и клавулановой кислоты после двукратного приема препарата Аугментин CP здоровыми добровольцами в начале приема пищи.

Среднее значение фармакокинетических параметров

Т > МПК¹ ч (%) - время (в процентах от временного интервала между дозами), в течение которого концентрация препарата в крови выше минимальной подавляющей концентрации для конкретного возбудителя.

¹ Для бактерий с минимальной подавляющей концентрацией (МПК) 4 мг/л.

Аугментин СР имеет уникальный фармакологический профиль, показатель Т>МПК, характерный для данного препарата, не достигается при приеме таблеток с немедленным высвобождением действующих веществ, содержащих комбинацию амоксициллина и клавулановой кислоты.

Распределение

Как и при в/в введении комбинации амоксициллина с клавулановой кислотой терапевтические концентрации амоксициллина и клавулановой кислоты обнаруживаются в различных органах и тканях, интерстициальной жидкости (органах брюшной полости, жировой, костной и мышечной тканях, синовиальной и перитонеальной жидкостях, коже, желчи, гнойном отделяемом).

Амоксициллин и клавулановая кислота обладают слабой степенью связывания с белками плазмы крови. Проведенные исследования показали, что с белками плазмы крови связывается около 25% общего количества клавулановой кислоты и 18% амоксициллина.

В исследованиях на животных не было обнаружено кумуляции компонентов препарата Аугментин CP в каком-либо органе.

Амоксициллин, как и большинство пенициллинов, проникает в грудное молоко. В грудном молоке обнаружены также следовые количества клавулановой кислоты. За исключением возможности развития сенсибилизации, диареи и кандидоза слизистых оболочек полости рта, неизвестно никаких других негативных влияний амоксициллина и клавулановой кислоты на здоровье детей, вскармливаемых грудным молоком.

Исследования репродуктивной функции на животных при приеме препарата Аугментин CP показали, что амоксициллин и клавулановая кислота проникают через плацентарный барьер. Однако не было выявлено негативного влияния на плод.

Метаболизм

10-25% от начальной дозы амоксициллина выводится почками в виде неактивного метаболита (пенициллоевой кислоты). Клавулановая кислота, подвергается интенсивному метаболизму до 2,5-дигидро-4-(2-гидроксиэтил)-5-оксо-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты и 1-амино-4-гидрокси-бутан-2-она и выводится почками, через ЖКТ, а также с выдыхаемым воздухом в виде диоксида углерода.

Выведение

Как и другие пенициллины, амоксициллин выводится в основном почками, тогда как клавулановая кислота выводится посредством как почечного, так и внепочечного механизмов. Исследования показали, что, в среднем, примерно 60-70% амоксициллина и около 40-65% клавулановой кислоты выводится почками в неизмененном виде.

После приема внутрь Рапамун (сиролимус) быстро всасывается, при этом C_max достигается приблизительно через 1 ч после однократного приема здоровыми людьми, и приблизительно через 2 ч после повторного приема внутрь пациентами в стабильном состоянии после аллогенной трансплантации почки. Системная биодоступность Рапамуна при одновременном приеме с циклоспорином составляет около 14%. При последующем приеме средняя концентрация сиролимуса в крови увеличивается приблизительно в 3 раза.

T_1/2 при повторном пероральном приеме препарата больными в стабильном состоянии после пересадки почки составил 62±16 ч, а средняя C_ss достигалась через 5-7 дней. Коэффициент, отражающий соотношение концентрации в крови к концентрации в плазме, равняется 36. Это свидетельствует о том, что сиролимус в значительной степени накапливается в форменных элементах крови.

Сиролимус является субстратом как для изофермента CYP3A4, так и для Р-гликопротеина. Сиролимус подвергается экстенсивному метаболизму посредством О-деметилирования и/или гидроксилирования. В крови определяются 7 основных метаболитов, включая гидроксил-, диметил-, и гидроксидиметил-производные. Тем не менее, в крови человека сиролимус является основным компонентом препарата, который более чем на 90% определяет иммунодепрессивное действие Рапамуна. После однократного приема [¹⁴С]-сиролимуса здоровыми добровольцами основная часть (91.1%) препарата, меченного радиоизотопом, была обнаружена в кале, и лишь небольшая часть (2.2%) экскретировалась с мочой.

У находящихся на диализе детей (со снижением скорости клубочковой фильтрации на 30-50%) 5-11 лет и 12-18 лет было отмечено, что среднее, нормализованное по массе тела, отношение клиренса к фильтрации (CL/F) выше в младшей возрастной группе (580 мл/ч/кг), по сравнению со старшей возрастной группой (450 мл/ч/кг), тогда как у взрослых соответствующее значение составляет 287 мл/ч/кг. В пределах каждой возрастной группы отмечается изменчивость данного показателя в широких пределах.

У пациентов с нарушением функции печени от легкой до умеренной степени тяжести (классы А или В по шкале Чайлд-Пью) средние значения AUC и T_1/2 сиролимуса были повышены соответственно на 61% и 43%, а среднее значение CL/F снижено на 33% по сравнению со здоровыми испытуемыми.

У пациентов с выраженным нарушением функции печени (класс С по шкале Чайлд-Пью) средние значения AUC и T_1/2 сиролимуса были повышены, соответственно, на 210% и 170%, а среднее значение CL/F снижено на 67% по сравнению со здоровыми испытуемыми. Более длительный T_1/2 сиролимуса в результате нарушения функции печени приводил к замедлению достижения его равновесного состояния в организме.

В группе пациентов с различной функцией почек - от нормальной до полностью отсутствующей (пациенты на гемодиализе) - фармакокинетические параметры сиролимуса были сходными.

У здоровых добровольцев после приема препарата в однократной дозе в форме таблеток средняя величина биодоступности сиролимуса приблизительно на 27% выше соответствующего показателя после приема раствора; средняя C_max на 35% ниже, а среднее T_max в плазме крови на 82% выше. После достижения равновесного состояния сиролимуса у реципиентов почечных трансплантатов различие в биодоступности было менее выраженным. В рандомизированном исследовании с участием 477 пациентов была продемонстрирована терапевтическая эквивалентность двух лекарственных форм. При переводе пациентов с раствора для приема внутрь на таблетки рекомендуется назначать прежнюю дозу и контролировать минимальную концентрацию сиролимуса в крови через 1-2 недели, чтобы убедиться, что она остается в рекомендуемых пределах.

У 24 здоровых добровольцев, получавших под наблюдением таблетки Рапамуна вместе с пищей с высоким содержанием жира, отмечалось повышение C_max, T_max и AUC соответственно на 65%, 32% и 23%. Чтобы минимизировать колебания, таблетки Рапамуна следует принимать всегда либо вместе с пищей, либо без пищи. Не следует употреблять грейпфрутовый сок, который влияет на CYP3A4-опосредованный метаболизм сиролимуса.

Начальная терапия (в течение 2-3 месяцев после трансплантации): у большинства пациентов, у которых лечение таблетками Рапамуна начинают с дозы насыщения (6 мг) с последующим переходом на поддерживающую дозу 2 мг 1 раз/сут, C_min сиролимуса в крови быстро достигают C_ss, соответствующих заданному интервалу (от 4 до 12 нг/мл по данным хроматографического анализа).

По данным мониторинга всех пациентов, получающих циклоспорина в качестве сопутствующей терапии, средняя концентрация сиролимуса в крови (хроматографический метод), составляла 8.6±3 нг/мл при величине суточной дозы 2.1±0.7 мг.

Поддерживающая терапия: через 3-12 месяцев после отмены циклоспорина минимальная концентрация сиролимуса в крови (хроматографический метод) составляла 19±4.1 нг/мл на фоне приема суточных доз 8.2±4.2 мг. Таким образом, доза сиролимуса была приблизительно в 4 раза выше расчетной.

В исследованиях репродуктивной функции у животных пероральное и парентеральное введение комбинации амоксициллина с клавулановой кислотой не вызывало тератогенных эффектов.

В единичном исследовании у женщин с преждевременным разрывом плодных оболочек было установлено, что профилактическая терапия препаратом может быть связана с повышением риска развития некротизирующего энтероколита у новорожденных. Как и все лекарственные препараты, Аугментин CP не рекомендуется применять во время беременности, за исключением тех случаев, когда ожидаемая польза применения для матери превышает потенциальный риск для плода.

Препарат Аугментин CP можно применять во время грудного вскармливания. За исключением возможности развития сенсибилизации, диареи или кандидоза слизистых оболочек полости рта, связанных с проникновением в грудное молоко следовых количеств действующих веществ этого препарата, никаких других неблагоприятных эффектов у детей, находящихся на грудном вскармливании, не наблюдалось. В случае возникновения неблагоприятных эффектов у детей, находящихся на грудном вскармливании, необходимо прекратить грудное вскармливание.

Данные о применении Рапамуна у беременных женщин отсутствуют. При беременности Рапамун следует применять лишь в тех случаях, когда предполагаемая польза для матери превышает возможный риск для плода.

Эффективную контрацепцию необходимо начинать до лечения Рапамуном и продолжать в период лечения, а также в течение 12 недель после его окончания.

Неизвестно, выделяется ли сиролимус с грудным молоком у человека. Учитывая потенциальный риск для ребенка, во время лечения Рапамуном грудное вскармливание следует прекратить.

Противопоказание: детский возраст (недостаточно опыта применения, имеются только ограниченные данные).

У пациентов пожилого возраста (старше 65 лет) опыт применения препарата Рапамун недостаточен, чтобы определить, существуют ли различия в ответе на терапию между пациентами данной возрастной группы и более молодыми. У 35 пациентов старше 65 лет после пересадки почки минимальные концентрации сиролимуса не отличались от соответствующих концентраций у 822 пациентов от 18 до 65 лет. Результаты, полученные при назначении таблеток Рапамуна 12 пациентам в возрасте старше 65 лет после трансплантации почек, также соответствовали результатам, полученным для взрослых пациентов (n=167) в возрасте от 18 до 65 лет.

Перед началом лечения препаратом Аугментин CP необходимо собрать подробный анамнез, касающийся предшествующих реакций гиперчувствительности на пенициллины, цефалоспорины.

Описаны серьезные, а иногда летальные, реакции гиперчувствительности (анафилактические реакции) на пенициллины. Риск возникновения таких реакций наиболее высок у пациентов, имеющих в анамнезе реакции гиперчувствительности на пенициллины. В случае возникновения аллергической реакции необходимо прекратить лечение препаратом Аугментин CP и начать альтернативную терапию. При серьезных анафилактических реакциях следует незамедлительно ввести пациенту эпинефрин. Могут потребоваться также оксигенотерапия, в/в введение ГКС и обеспечение проходимости дыхательных путей, включающее интубацию.

В случае возникновения любых аллергических реакций лечение препаратом Аугментин CP необходимо прекратить.

В случае подозрения на инфекционный мононуклеоз препарат Аугментин CP не следует применять, поскольку у пациентов с этим заболеванием амоксициллин может вызывать кореподобную кожную сыпь, что затрудняет диагностику заболевания.

Длительное лечение препаратом Аугментин CP иногда приводит к чрезмерному размножению нечувствительных микроорганизмов.

У пациентов, получавших комбинацию амоксициллина с клавулановой кислотой совместно с непрямыми (пероральными) антикоагулянтами, в редких случаях сообщалось об увеличении протромбинового времени (повышении MHO). При совместном назначении непрямых (пероральных) антикоагулянтов с комбинацией амоксициллина с клавулановой кислотой необходим мониторинг соответствующих показателей. Для поддержания необходимого эффекта пероральных антикоагулянтов может потребоваться коррекция их дозы.

У пациентов со сниженным диурезом в очень редких случаях сообщалось о развитии кристаллурии, преимущественно при парентеральном применении препарата. Во время приема высоких доз амоксициллина рекомендуется принимать достаточное количество жидкости и поддерживать адекватный диурез для уменьшения вероятности образования кристаллов амоксициллина.

Описаны случаи возникновения псевдомембранозного колита при приеме антибиотиков, степень тяжести которого может варьировать от легкой до угрожающей жизни. Поэтому важно учитывать возможность развития псевдомембранозного колита у пациентов с диареей во время или после применения антибиотиков. Если диарея длительная или имеет выраженный характер или пациент испытывает спазмы в животе, лечение должно быть немедленно прекращено и пациент должен быть обследован.

Во время длительной терапии препаратом Аугментин СР рекомендуется периодически оценивать функцию почек, печени и системы кроветворения.

Прием препарата Аугментин CP внутрь приводит к высокому содержанию амоксициллина в моче, что может приводить к ложноположительным результатам при определении глюкозы в моче (например, проба Бенедикта, проба Фелинга). В этом случае рекомендуется применять глюкозооксидантный метод определения концентрации глюкозы в моче.

Клавулановая кислота может вызвать неспецифическое связывание иммуноглобулина класса G и альбумина с мембранами эритроцитов, что приводит к ложноположительным результатам пробы Кумбса

Злоупотребление и лекарственная зависимость

Не наблюдалось лекарственной зависимости, привыкания и реакций эйфории, связанных с употреблением препарата Аугментин СР.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Поскольку препарат может вызывать головокружение, необходимо предупредить пациентов о мерах предосторожности при управлении транспортным средством или работе с движущимися механизмами.

К настоящему времени не получено достаточно данных о применении Рапамуна у больных с высоким иммунологическим риском.

Имеется исследовательский опыт по назначению сиролимуса совместно со следующими лекарственными средствами: циклоспорином, азатиоприном, микофенолатом мофетила, ГКС и цитотоксическими антителами. Комбинации Рапамуна с другими иммунодепрессивными препаратами изучены недостаточно.

Применение сиролимуса, микофенолата мофетила и ГКС в комбинации с антителами к рецепторам интерлейкина-2 не рекомендуется при пересадке почечного трансплантата de novo.

У пациентов с нарушением функции печени следует тщательно контролировать уровень минимальной концентрации сиролимуса в крови. Учитывая удлиненный T_1/2 препарата у этой категории больных после изменения дозы или приема ударной дозы Рапамуна контроль концентрации препарата в крови необходимо проводить до достижения ее стабильного уровня

Снижение устойчивости к инфекциям и предрасположенность к развитию лимфомы и других злокачественных заболеваний, особенно кожи, может быть следствием угнетения иммунной системы. Необходимо принимать меры предосторожности, обычные для пациентов с повышенным риском рака кожи: ограничивать воздействие солнечного и ультрафиолетового излучения с помощью защитной одежды и использования кремов с высоким солнцезащитным эффектом.

В результате чрезмерного угнетения иммунной системы возможно повышение восприимчивости к инфекциям, в т.ч. к инфекциям, вызываемым условно патогенными микроорганизмами, вероятными последствиями являются сепсис и летальный исход.

Поскольку не установлена безопасность и эффективность Рапамуна в качестве иммунодепрессивной терапии пациентов с печеночными и легочными трансплантатами, препарат не рекомендуется применять у данных групп пациентов.

В двух клинических исследованиях с участием пациентов с трансплантатом печени de novo применение сиролимуса совместно с циклоспорином или такролимусом сопровождалось повышением частоты тромбоза печеночной артерии, в большинстве случаев приводившего к потере трансплантата или летальному исходу.

Сообщалось о нарушении или замедлении заживления ран у больных на фоне приема Рапамуна, особенно часто у пациентов, индекс массы тела которых превышает 30 кг/м² (лимфоцеле, расхождение краев раны).

Имеются сообщения о расхождении краев бронхиального анастомоза у пациентов с легочным трансплантатом de novo, в большинстве случаев с летальным исходом, при применении сиролимуса в составе иммунодепрессивной терапии.

У пациентов, получавших Рапамун, описаны случаи задержки жидкости, в частности, периферические отеки, застой лимфы, плевральный выпот и экссудативный перикардит (включая гемодинамически значимые выпоты у детей и взрослых).

При применении сиролимуса отмечались аллергические реакции, такие как анафилактические/анафилактоидные реакции, эксфолиативный дерматит, ангионевротический отек и васкулит.

Имеются сообщения о случаях пневмонии, вызванной Pneumocystis carinii у пациентов, не получавших антимикробную профилактику. В связи с этим, в течение первых 12 месяцев после трансплантации необходимо проводить антимикробную профилактику, направленную против Pneumocystis carinii.

В течение 3 месяцев после трансплантации целесообразна профилактика цитомегаловирусной инфекции.

Применение Рапамуна у больных после пересадки почки сопровождалось повышением уровня холестерина и триглицеридов в сыворотке, в некоторых случаях требовавшим медикаментозной коррекции. Пациенты, получающие Рапамун, нуждаются в контроле с целью выявления возможной гиперлипидемии. В случае, если гиперлипидемия установлена, следует принять соответствующие меры, включающие диету, физические упражнения и прием препаратов, снижающих уровень холестерина. Перед назначением иммунодепрессантов, включая Рапамун, а также при решении вопроса о продолжении лечения Рапамуном пациентов с тяжелой стойкой гиперлипидемией необходимо оценить соотношение риска и пользы данного вида терапии.

Отмечена хорошая переносимость Рапамуна в сочетании с ингибиторами ГМГ-КоА редуктазы и/или фибратами. В период лечения Рапамуном в комбинации с ингибиторами ГМГ-КоА редуктазы или фибратами необходимо наблюдать за пациентами в связи с возможным развитием рабдомиолиза и других побочных эффектов, описанных в инструкциях по медицинскому применению этих лекарственных средств.

При совместном назначении Рапамуна и циклоспорина необходим мониторинг функции почек. Следует иметь в виду, что для пациентов с повышенным уровнем креатинина в сыворотке потребуется коррекция схемы лечения иммунодепрессантами. Необходимо соблюдать осторожность при одновременном назначении с другими лекарственными средствами, неблагоприятно влияющими на функцию почек.

У пациентов, получавших терапию Рапамуном и циклоспорином более 3 месяцев, отмечались более высокие концентрации креатинина в сыворотке и более низкий уровень клубочковой фильтрации, по сравнению с пациентами контрольной группы, получавшими циклоспорин и плацебо или циклоспорин и азатиоприн. У пациентов после успешной отмены циклоспорина отмечался более низкий уровень креатинина в сыворотке и более высокий уровень клубочковой фильтрации по сравнению с пациентами, продолжавшими получать циклоспорин. До получения дополнительных клинических данных не рекомендуется совместное назначение циклоспорина и Рапамуна в качестве поддерживающей терапии.

Безопасность и эффективность перевода пациентов с ингибиторов кальциневрина на Рапамун не изучена.

Рекомендуется осуществлять периодический контроль уровня экскреции белков в моче.

Иммунодепрессанты могут оказывать влияние на эффективность вакцинации. Во время лечения иммунодепрессантами, включая Рапамун, вакцинация может быть менее эффективна. В период лечения Рапамуном следует избегать применения живых вакцин.

Рапамун в форме таблеток, покрытых оболочкой, содержит сахарозу и лактозу. Перед назначением препарата пациентам, у которых в анамнезе отмечается недостаточность сахаразы, лактазы и изомальтазы, непереносимость фруктозы, мальабсорбция глюкозы и галактозы, непереносимость галактозы (например, галактоземия), следует оценить соотношение риск/польза и, при необходимости, заменить Рапамун таблетки на Рапамун раствор для приема внутрь.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Исследования по изучению влияния на способность к управлению транспортными средствами и работе с механизмами не проводились.

Одновременное применение препарата Аугментин СР и пробенецида не рекомендовано. Пробенецид снижает канальцевую секрецию амоксициллина, и поэтому одновременное применение препарата Аугментин CP и пробенецида может приводить к повышению и персистенции в крови концентрации амоксициллина, но не клавулановой кислоты.

Одновременное применение аллопуринола и амоксициллина может повышать риск возникновения кожных аллергических реакций. В настоящее время в литературе нет данных об одновременном применении комбинации амоксициллина с клавулановой кислотой и аллопуринола.

Пенициллины способны замедлять выведение из организма метотрексата за счет ингибирования его канальцевой секреции, поэтому одновременное применение препарата Аугментин CP и метотрексата может увеличить токсичность метотрексата.

Как и другие антибактериальные препараты, препарат Аугментин CP может оказывать влияние на кишечную микрофлору, приводя к снижению всасывания эстрогенов из ЖКТ и снижению эффективности комбинированных пероральных контрацептивов.

В литературе описываются редкие случаи увеличения MHO у пациентов при совместном применении аценокумарола или варфарина и амоксициллина.

При необходимости одновременного назначения препарата Аугментин CP с антикоагулянтами протромбиновое время или MHO должны тщательно мониторироваться при назначении или отмене препарата Аугментин CP, может потребоваться коррекция дозы антикоагулянтов для приема внутрь.

У пациентов, получавших микофенолата мофетил, после начала применения комбинации амоксициллнна с клавулановой кислотой, наблюдалось снижение концентрации активного метаболита - микофеноловой кислоты, до приема очередной дозы препарата приблизительно на 50%. Изменения данной концентрации не могут точно отражать общие изменений экспозиции микофеноловой кислоты.

В стенке кишечника и печени сиролимус подвергается экстенсивному метаболизму под действием изофермента CYP3A4. Кроме того, сиролимус является субстратом для локализующегося в тонком кишечнике Р-гликопротеина, при участии которого осуществляется выведение многих лекарственных средств. Поэтому вещества, воздействующие на эти белки, способны влиять на всасывание сиролимуса и его последующее выведение. Ингибиторы CYP3A4 (кетоконазол, вориконазол, итраконазол, телитромицин или кларитромицин) снижают метаболизм сиролимуса, что приводит к повышению его концентрации. Индукторы изофермента CYP3A4 (рифампицин или рифабутин) усиливают метаболизм сиролимуса, снижая его концентрацию. Не рекомендуется назначать сиролимус одновременно с мощными индукторами или ингибиторами CYP3A4.

Циклоспорин (субстрат CYP3A4) значительно повышает скорость и степень всасывания сиролимуса. Одновременный прием Рапамуна в дозе 5 мг, затем 5 мг через 2 ч и 10 мг через 4 ч после назначения циклоспорина А в дозе 300 мг в форме микроэмульсии приводил к увеличению AUC сиролимуса приблизительно до 183%, 141% и 80% соответственно. Результат действия циклоспорина А проявлялся и в увеличении C_max и T_max сиролимуса в крови. При применении сиролимуса за 2 ч до приема микроэмульсии циклоспорина А не отмечалось никакого влияния на AUC и C_max сиролимуса в крови. У здоровых добровольцев, получавших сиролимус в однократной дозе одновременно с циклоспорином в форме микроэмульсии, или с 4-часовым интервалом, фармакокинетика циклоспорина А не изменялась. Рекомендуется назначать Рапамун через 4 ч после приема микроэмульсии циклоспорина.

При многократном приеме рифампицина (индуктор CYP3A4) наблюдалось снижение концентрации сиролимуса в крови после однократного приема Рапамуна в дозе 10 мг в форме раствора для приема внутрь. Рифампицин увеличивал клиренс сиролимуса приблизительно в 5.5 раз и уменьшал AUC сиролимуса и C_max приблизительно на 82% и 71% соответственно. Не рекомендуется назначать сиролимус одновременно с рифампицином.

Повторный прием кетоконазола (ингибитор CYP3A4) значительно изменял скорость, степень всасывания и биодоступность сиролимуса, о чем свидетельствовало 4.4-, 1.4- и 10.9-кратное увеличение соответственно C_max, T_max и AUC. Не рекомендуется назначать сиролимус одновременно с кетоконазолом.

При совместном применении у здоровых добровольцев сиролимуса в дозе 2 мг однократно и вориконазола (ингибитор CYP3A4) внутрь по 400 мг каждые 12 часов в первый день, затем - по 100 мг каждые 12 ч в течение 8 дней, отмечалось в среднем 7-кратное повышение C_max и 11-кратное увеличение AUC сиролимуса. Не рекомендуется назначать сиролимус одновременно с вориконазолом.

При одновременном приеме Рапамуна в дозе 10 мг в форме раствора для приема внутрь и дилтиазема в дозе 120 мг биодоступность сиролимуса значительно изменялась. C_max, T_max и AUC сиролимуса увеличивались соответственно в 1.4, 1.3 и 1.6 раз. Сиролимус не изменял фармакокинетику дилтиазема и его метаболитов дезацетилдилтиазема и десметилдилтиазема. При назначении дилтиазема необходимо контролировать концентрацию сиролимуса в крови и при необходимости корректировать дозу препарата.

При назначении верапамила (ингибитор CYP3A4) в многократных дозах и сиролимуса в форме раствора для приема внутрь скорость и степень всасывания обоих соединений значительно изменялась. C_max, T_max и AUC сиролимуса в цельной крови увеличивались соответственно в 2.3, 1.1 и 2.2 раза. Значения C_max и AUC S-(-)верапамила в плазме увеличивались в 1.5 раза, a T_max уменьшалось на 24%. Следует контролировать концентрацию сиролимуса в крови и, при необходимости, снижать дозы обоих лекарственных средств.

При назначении эритромицина (ингибитор CYP3A4) в многократных дозах и сиролимуса в форме раствора для приема внутрь скорость и степень всасывания обоих соединений значительно увеличивалась. C_max, T_max и AUC сиролимуса в цельной крови увеличивались соответственно в 4.4, 1.4 и 4.2 раза. C_max, T_max и AUC эритромицина в плазме увеличивались соответственно в 1.6, 1.3 и 1.7 раза. Следует контролировать концентрацию сиролимуса и, при необходимости, снижать дозы обоих препаратов.

Не наблюдалось клинически значимого фармакокинетического взаимодействия между сиролимусом и пероральным контрацептивом, содержащим 300 мкг норгестрела/30 мкг этинилэстрадиола. Хотя результаты исследования взаимодействия Рапамуна в однократной дозе и перорального контрацептива свидетельствуют об отсутствии фармакокинетического взаимодействия, при длительном лечении Рапамуном нельзя исключить возможных изменений фармакокинетики, которые могут отразиться на эффективности перорального контрацептива.

Умеренные и слабые ингибиторы CYP3A4 способны замедлять метаболизм сиролимуса и повышать концентрацию сиролимуса в крови, например, блокаторы кальциевых каналов (никардипин), противогрибковые средства (клотримазол, флуконазол), антибиотики (тролеандомицин), а также бромокриптин, циметидин, даназол, ингибиторы протеаз.

Индукторы CYP3A4 способны ускорять метаболизм сиролимуса и снижать концентрацию сиролимуса в крови (например, зверобой продырявленный, противосудорожные средства - карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин).

Хотя in vitro сиролимус ингибирует активность изоферментов микросомальной системы цитохрома Р450 у человека (CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4/5), подавление активности этих изоферментов in vivo маловероятно, поскольку для этого концентрации сиролимуса должны быть значительно выше, чем у пациентов, получающих препарат в терапевтических дозах. Ингибиторы P-гликопротеина могут уменьшать высвобождение сиролимуса из клеток кишечника и способствовать повышению его концентрации в крови.

Грейпфрутовый сок влияет на CYP3A4 опосредованный метаболизм, поэтому его не следует употреблять во время приема Рапамуна.

Фармакокинетическое взаимодействие может наблюдаться с желудочно-кишечными прокинетическими средствами, такими как цизаприд, метоклопрамид.

Не наблюдалось клинически значимого фармакокинетического взаимодействия сиролимуса с ацикловиром, аторвастатином, дигоксином, глибенкламидом, метилпреднизолоном, нифедипином, преднизолоном и триметопримом/сульфаметоксазолом.

При одновременном применении Рапамуна с ингибиторами кальциневрина возможно повышение риска гемолитико-уремического синдрома/тромботической тромбоцитопенической пурпуры/тромботической микроангиопатии, индуцируемых ингибиторами кальциневрина.

В редких случаях совместное применение сиролимуса и ингибиторов АПФ приводило к развитию ангионевротического отека.

Симптомы: могут возникать симптомы со стороны ЖКТ и нарушения водно-электролитного баланса. Описана амоксициллиновая кристаллурия, в некоторых случаях приводящая к развитию почечной недостаточности. У пациентов с нарушениями функции почек, а также у тех, кто получает высокие дозы препарата, могут наблюдаться судороги.

Лечение: симптомы со стороны ЖКТ - симптоматическая терапия, уделяя особое внимание нормализации водно-электролитного баланса. В случае передозировки амоксициллин и клавулановая кислота могут быть удалены из кровотока путем гемодиализа.

В настоящее время информация о случаях передозировки минимальна.

Симптомы в основном совпадают с побочными реакциями. У одного пациента, принявшего Рапамун в дозе 150 мг, наблюдалась фибрилляция предсердий.

Лечение: проведение симптоматической терапии. Учитывая малую растворимость сиролимуса в воде и высокий уровень связывания с эритроцитами, предполагается, что сиролимус не может быть в существенных количествах удален из организма с помощью диализа.