Урегит и Фемостон мини

• отеки кардиального, почечного, посттромботического типа, отеки на фоне портальной гипертензии;
• при неэффективности терапии другими диуретическими препаратами.

• заместительная гормональная терапия расстройств, обусловленных дефицитом эстрогенов у женщин в постменопаузе (не ранее чем через 12 месяцев после последней менструации).

Начальная, суточная доза препарата составляет, 50 мг (1 таблетка). В дальнейшем дозу можно постепенно увеличивать до тех пор, пока не будет достигнут желаемый эффект, но не более 200 мг (4 таблетки). Препарат действует от 8 до 10 часов, поэтому рекомендуется принимать всю суточную дозу утром после завтрака.

Для постепенного диуретического эффекта достаточно минимальной дозы препарата (25 мг).

У взрослых пациентов желаемого диуретического эффекта можно добиться при использовании дозы 50-100 мг. Во время терапии необходимо регулярно контролировать диурез.

Обычная поддерживающая доза 25 - 200 мг в день.

Поддерживающую терапию можно проводить с пропуском отдельных доз для поддержания эффективности препарата. Препарат можно давать через день или через два дня, либо с интервалами 2-3 дня.

Пожилым пациентам иногда требуются более низкие дозы.

Комбинированная терапия: этакриновую кислоту можно эффективно использовать в комбинации с другими диуретиками.

Препарат принимают внутрь, ежедневно в течение 28 дней, в непрерывном режиме по 1 таб./сут (желательно в одно и то же время суток), независимо от приема пищи.

При переходе с другого непрерывного последовательного или циклического режима приема препарата, следует закончить текущий цикл, а затем перейти на препарат Фемостон мини.

Пациентки, не получающие препараты для ЗГТ или переходящие с непрерывного режима применения комбинированных препаратов для ЗГТ, могут начать прием препарата Фемостон мини в любой день.

Если пациентка пропустила прием очередной дозы, таблетку необходимо принять в течение 12 ч после обычного времени приема; в противном случае пропущенную таблетку принимать не следует, на следующий день необходимо принять таблетку в обычное время. Пропуск приема препарата может увеличивать вероятность "прорывного" маточного кровотечения или мажущих кровянистых выделений.

Для начала и продолжения лечения ЗГТ расстройств, обусловленных дефицитом эстрогенов, комбинацию дидрогестерон + эстрадиол следует применять в наименьшей эффективной дозе и в течение наименьшего периода времени (см. раздел "Особые указания"). Непрерывную комбинированную терапию можно начинать с препарата Фемостон мини в зависимости от времени после наступления менопаузы и тяжести симптомов дефицита эстрогенов.

Прием комбинированного препарата для ЗГТ Фемостон мини у женщин с естественной менопаузой можно начинать не ранее чем через 12 месяцев после последней менструации. Женщины, у которых менопауза обусловлена хирургическим вмешательством, могут начинать прием препарата сразу (по назначению врача в случае наличия симптомов).

Показания к применению препарата Фемостон мини у детей отсутствуют.

Опыт применения препарата у женщин в возрасте старше 65 лет отсутствует.

Эстрогены могут вызывать задержку жидкости в организме, поэтому пациентки с нарушениями функции почек должны находиться под наблюдением врача.

Острые или хронические заболевания печени в настоящее время или в анамнезе (до нормализации показателей функциональных проб печени) являются противопоказанием к применению препарата.

• анурия;
• выраженные нарушения водно-электролитного баланса и кислотно-щелочного состояния;
• печеночная кома;
• беременность и период кормления грудью;
• непереносимость лактозы;
• дефицит лактазы и глюкозо-галактозная мальабсорбция
  (таблетки содержат, лактозы, моногидрат);
• детский возраст до 18 лет (отсутствие достаточных клинических данных);
• повышенная чувствительность к активному или любому другому компоненту препарата.

С осторожностью: пожилой возраст, цирроз печени с асцитом и без, гипокалиемия, гипомагниемия, нарушения водно-электролитного баланса, первичный гиперальдостеронизм, заболевания соединительной ткани (системная красная волчанка).

• диагностированный или предполагаемый рак молочной железы;
• диагностированные или предполагаемые эстрогензависимые злокачественные новообразования (например, рак эндометрия);
• диагностированные или предполагаемые прогестагензависимые новообразования (например, менингиома);
• кровотечения из влагалища неясной этиологии;
• нелеченная гиперплазия эндометрия;
• тромбозы (артериальные и венозные) и тромбоэмболии в настоящее время или в анамнезе (в т.ч. тромбоз, тромбоз глубоких вен; тромбоэмболия легочной артерии, инфаркт миокарда, ишемические или геморрагические цереброваскулярные нарушения);
• острые или хронические заболевания печени в настоящее время или в анамнезе (до нормализации показателей функциональных проб печени), в т.ч. злокачественные опухоли печени;
• порфирия;
• множественные или выраженные факторы артериального или венозного тромбоза, стенокардия, длительная иммобилизация, тяжелые формы ожирения (ИМТ более 30 кг/м²), заболевания сосудов головного мозга или коронарных артерий, транзиторные ишемические атаки, осложненные поражения клапанного аппарата сердца, фибрилляция предсердий;
• выявленная наследственная или приобретенная предрасположенность к артериальным или венозным тромбозам/тромбоэмболиям (например, гипергомоцистеинемия, дефицит антитромбина III, дефицит протеина С, дефицит протеина S, наличие антифосфолипидных антител (антитела к кардиолипину, волчаночный антикоагулянт));
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• непереносимость галактозы, недостаточность лактазы, синдром мальабсорбции глюкозы-галактозы;
• гиперчувствительность к дидрогестерону, эстрадиолу и/или к любому вспомогательному веществу в составе препарата.

Прием препарата Фемостон мини следует немедленно прекратить при выявлении противопоказаний и/или при возникновении следующих состояний:

• желтухи и/или нарушения функции печени;
• неконтролируемой артериальной гипертензии;
• впервые появившейся на фоне применения препаратов для ЗГТ мигренеподобной головной боли;
• беременности.

С осторожностью

Применение препаратов для ЗГТ, в т.ч. препарата Фемостон мини, требует соблюдения мер предосторожности при наличии какого-либо из перечисленных ниже заболеваний/состояний и факторов риска:

• лейомиома матки, эндометриоз;
• наличие факторов риска для возникновения эстрогензависимых опухолей (например, родственников 1-й степени родства с раком молочной железы);
• артериальная гипертензия;
• доброкачественные опухоли печени;
• сахарный диабет, как при наличии сосудистых осложнений, так и в случае их отсутствия;
• холелитиаз;
• мигрень или сильная головная боль;
• системная красная волчанка;
• гиперплазия эндометрия в анамнезе;
• эпилепсия;
• бронхиальная астма;
• отосклероз.

Следует принимать во внимание, что данные заболевания/состояния и факторы риска могут рецидивировать или усилиться во время терапии препаратом Фемостон мини. Необходимо соблюдать меры предосторожности в следующих случаях:

• у пациенток с хронической сердечной и почечной недостаточностью;
• у пациенток в случае наличия факторов риска развития тромбозов и тромбоэмболий в семейном анамнезе (тромбоз или тромбоэмболические осложнения у родственников 1-й степени родства в возрасте менее 50 лет (у таких пациенток следует провести скрининг, предварительно уведомив, что с помощью скрининга можно выявить только часть тромбофилических нарушений));
• у пациенток, получающих антикоагулянтную терапию, необходимо тщательно оценивать соотношение польза-риск применения препарата Фемостон мини.

Нежелательные эффекты представлены в соответствии со следующими критериями группировки по частоте: частые (от >1/100 до <1/10), нечастые (от >1/1000 до <1/100), редкие (от >1/10000 до <1/1000), очень редкие (<1/10000) нежелательные реакции, с неустановленной распространенностью (распространенность нельзя определить исходя из доступных клинических данных).

Со стороны системы кроветворения и лимфатической системы: агранулоцитоз и тяжелая нейтропения наблюдались у нескольких пациентов, пребывающих в критическом состоянии, которым препарат был назначен для обеспечения диуретического эффекта. Редко: развитие тромбоцитопении.

Со стороны ЦНС: часто: головная боль, повышенная утомляемость; редко: беспокойство, нарушения сознания.

Со стороны органов зрения и слуха: нечеткость зрения, обратимая глухота, звон в ушах, головокружение с ощущением заложенности в ушах. Глухота также может быть необратимой, особенно у пациентов, получающих сопутствующую терапию другими ототоксичными препаратами.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: часто: дискомфорт и боль в животе, дисфагия, тошнота, рвота и диарея; очень редко: профузная диарея, желудочно-кишечное кровотечение; острый панкреатит. В редких случаях отмечалась желтуха и повышение активности «печеночных» ферментов в сыворотке, крови пациентов, которые одновременно получали несколько лекарственных препаратов, в том числе этакриновую кислоту.

Со стороны мочевыделительной системы: гематурия.

Со стороны кожных покровов: редко: болезнь Шенлейн-Геноха, сыпь.

Со стороны обмена веществ: анорексия, гиперурикемия, приступ подагры, гипогликемия,гипергликемия.

Лабораторные показатели: снижение уровня. глюкозы крови, азота- кропи, мочевой кислоты, калия, кальция, хлоридов, магния и натрия.

Прочее: лихорадка, озноб.

В клинических исследованиях у пациенток, получавших терапию комбинацией эстрадиол + дидрогестерон, наиболее часто встречались: головная боль, боль в животе, напряжение/болезненность молочных желез и боль в спине.

В клинических исследованиях (n=4929) наблюдались следующие нежелательные эффекты с частотой развития, указанной ниже (количество зарегистрированных случаев/количество пациентов): очень часто (≥1/10); часто (от ≥1/100 до <1/10); нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), редко (от ≥1/10000 до <1/1000).

Инфекционные и паразитарные заболевания: часто - кандидоз влагалища.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования: нечасто - увеличение размера миомы.

Со стороны крови и лимфатической системы: редко - гемолитическая анемия*.

Со стороны иммунной системы: нечасто - гиперчувствительность к действующим и вспомогательным веществам в составе препарата.

Нарушения психики: часто - депрессия, нервозность; нечасто - изменение либидо.

Со стороны нервной системы: очень часто - головная боль; часто - мигрень, головокружение; редко - менингиома*.

Со стороны органа зрения: редко - увеличение кривизны роговицы*, непереносимость контактных линз*.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - венозная тромбоэмболия*, артериит, заболевания периферических сосудов, варикозное расширение вен; редко - инфаркт миокарда.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - боль в животе; часто - тошнота, рвота, метеоризм; нечасто - диспепсия.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто - нарушение функции печени (иногда в сочетании с желтухой, астенией, недомоганием), заболевания желчного пузыря.

Со стороны костно-мышечной системы: очень часто - боль в спине (пояснице); редко - судороги мышц нижних конечностей*.

Со стороны половых органов и молочной железы: очень часто - напряжение/болезненность молочных желез; часто - нарушение менструального цикла (включая "мажущие" кровянистые выделения в постменопаузе, метроррагию, меноррагию, олиго-/аменорею, нерегулярные менструации, дисменорею), боль внизу живота, изменение влагалищной секреции; нечасто - увеличение молочных желез, предменструальноподобный синдром.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто - астенические состояния (слабость, недомогание, усталость), периферические отеки.

Лабораторные и инструментальные данные: часто - увеличение массы тела; нечасто - снижение массы тела.

* Нежелательные эффекты, полученные из спонтанных сообщениях, были включены в частоту "редко".

Другие нежелательные реакции, вызванные применением комбинации эстрогена и прогестагена (включая эстрадиол + дидрогестерон)

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования: эстрогензависимые доброкачественные и злокачественные новообразования, в т.ч. рак эндометрия и рак яичников; увеличение размеров прогестагензависимых новообразований, в т.ч. менингиомы.

Со стороны иммунной системы: системная красная волчанка.

Со стороны обмена веществ: гипертриглицеридемия, ухудшение течения сопутствующей порфирии.

Со стороны нервной системы: риск развития деменции, хорея, провоцирование приступов эпилепсии.

Со стороны сосудов: артериальная тромбоэмболия.

Со стороны пищеварительной системы: панкреатит (у пациенток с гипертриглицеридемией).

Со стороны кожи и подкожных тканей: многоформная эритема.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: недержание мочи, цистит.

Со стороны половых органов и молочной железы: фиброзно-кистозная мастопатия, эрозия шейки матки.

Лабораторные и инструментальные данные: повышение концентрации тиреоидных гормонов в плазме крови.

Этакриновая кислота - это быстродействующий диуретик, который функционирует на уровне восходящего отдела петли Генле, проксимальных и дистальных почечных канальцев. Этакриновая кислота подавляет активный транспорт ионов хлора и, следовательно, натрия. Развитие эффекта происходит быстро и независимо от кислотно-щелочного равновесия.

Этакриновая кислота способствует усиленному выведению калия, поэтому терапия этим диуретиком должна сопровождаться соответствующей коррекцией содержания калия в плазме крови.

Диуретический эффект зависит от дозы и связан со степенью задержки жидкости. При использовании этакриновой кислоты вода и электролиты выводятся из организма в несколько раз интенсивнее, чем на фоне терапии тиазидными диуретиками, поскольку этакриновая кислота значительно сильнее подавляет реабсорбцию натрия. Именно поэтому этакриновая кислота эффективна при выраженной почечной недостаточности. Препарат почти не оказывает влияния на клубочковую фильтрацию и почечный кровоток, за исключением тех случаев, когда наблюдается выраженное уменьшение объема плазмы, связанное с увеличением диуреза. Экскреция электролитов на фоне терапии этакриновой кислотой происходит иначе, чем при использовании тиазидных диуретиков. Первичное выведение натрия и ионов хлора сопровождается значительной потерей ионов хлора по сравнению с ионами натрия.

При долговременном приеме препарата экскреция ионов хлора уменьшается, тогда как выведение ионов калия и водорода может усиливаться. Этакриновая кислота эффективна как при ацидозе, так и при алкалозе.

Эстрадиол

Эстрадиола гемигидрат, входящий в состав препарата Фемостон мини, при растворении переходит в 17-β-эстрадиол, идентичный эндогенному эстрадиолу человека, который является наиболее активным эстрогеном.

Эстрадиол восполняет дефицит эстрогенов в организме у женщин в постменопаузальном периоде и уменьшает выраженность менопаузальных симптомов.

Дидрогестерон

Дидрогестерон - прогестаген, эффективный при приеме внутрь и имеющий схожую с парентерально вводимым прогестероном активность.

Поскольку эстрогены способствуют пролиферации эндометрия, заместительная гормональная терапия (ЗГТ) только эстрогенами повышает риск гиперплазии эндометрия и рака. Включение дидрогестерона значительно снижает увеличенный под действием эстрогенов риск развития гиперплазии эндометрия у женщин с сохраненной маткой.

Информация, полученная в ходе клинических исследований

Влияние на выраженность менопаузальных симптомов

При назначении препарата Фемостон мини ослабление симптомов менопаузы достигалось в течение первых недель лечения: снижение частоты "приливов" средней тяжести и тяжелой степени было статистически достоверным по сравнению с плацебо, начиная с 4 недели терапии. Количество умеренных и выраженных "приливов" далее снижалось до прекращения терапии на 13 неделе.

Влияние на выраженность симптомов, связанных с нехваткой эстрогенов, и характер кровотечений

В ходе клинических исследований было показано, что препарат Фемостон мини обеспечивает ослабление симптомов, связанных с нехваткой эстрогенов, и характера кровотечений. В двух исследованиях аменорея (отсутствие кровотечения и кровянистых выделений) наблюдалась у 91% и 88% женщин соответственно в течение 10-12 месяцев с начала лечения. Нерегулярные кровотечения или кровянистые выделения появились у 10% и 21% женщин соответственно в течение первых 3 месяцев лечения и у 9% и 12% - в течение 10-12 месяцев с начала лечения.

После приема внутрь этакриновая кислота быстро и полностью всасывается из ЖКТ. Биодоступность составляет 100%. Диуретический эффект начинается через 30 мин после приема препарата, максимальный диуретический эффект достигается.через 2 ч, а эффект сохраняется от 6 до 8 ч.

Связь с белками плазмы крови составляет 90%.

Метаболизм осуществляется в печени путем конъюгации.

Препарат преимущественно выводится почками (60%), а 40% выводится через кишечник, частично (20%) в неизмененном виде, частично в форме конъюгатов.

Этакриновая кислота не проникает через гематоэнцефалический барьер. Плохо выводится при гемодиализе.

Эстрадиол

Всасывание

Всасывание эстрадиола зависит от размера частиц, микронизированный эстрадиол легко всасывается из ЖКТ.

В таблице ниже представлены фармакокинетические параметры эстрадиола (Е2), эстрона (Е1) и эстрона сульфата (E1S) для каждой дозы микронизированного эстрадиола. Данные представлены в виде среднего значения (SD).

Распределение

Эстрадиол (как и другие эстрогены) можно обнаружить как в связанном, так и в свободном состоянии. Около 98-99% дозы эстрадиола связывается с белками плазмы крови, из которых 30-52% - с альбумином и около 46-69% - с глобулином, связывающим половые гормоны (ГСПГ).

При ежедневном приеме препарата Фемостон мини концентрация эстрадиола в плазме крови достигает постоянной величины примерно через 5 дней. Обычно данный показатель достигается в течение 8-11 дней после начала терапии.

Эстрогены выделяются с грудным молоком.

Метаболизм

После приема внутрь эстрадиол активно метаболизируется. Основными неконъюгированными и конъюгированными метаболитами являются эстрон и эстрона сульфат, обладающие эстрогенной активностью, либо непосредственно, либо после перехода в эстрадиол. Эстрона сульфат может подвергаться кишечно-печеночной рециркуляции.

Выведение

Эстрон и эстрадиол выводятся в конъюгированном с глюкуроновой кислотой состоянии почками. Т_1/2 составляет 10-16 ч.

Дидрогестерон

Всасывание

После приема внутрь дидрогестерон быстро всасывается. Значение T_max для дидрогестерона варьирует от 30 мин до 2.5 ч. Абсолютная биодоступность дидрогестерона - 28%.

В таблице ниже представлены фармакокинетические параметры дидрогестерона (D) и 20α-дигидродидрогестерона (DHD). Данные представлены в виде среднего значения (SD).

Распределение

Более 90% дидрогестерона и 20α-дигидродидрогестерона (ДГД) связываются с белками плазмы крови.

Сравнение кинетики разовой и многократных доз (от 2.5 до 10 мг) показывает, что фармакокинетические свойства дидрогестерона и ДГД не меняются при приеме многократных доз.

C_ss дидрогестерона достигается через 3 дня после начала приема препарата.

Метаболизм

После приема внутрь дидрогестерон быстро метаболизируется до ДГД. C_max ДГД в плазме крови достигается приблизительно через 1.5 ч после приема препарата. Концентрация ДГД в плазме крови существенно превышает исходную концентрацию дидрогестерона, соотношения значений AUC и C_max ДГД к дидрогестерону составляют около 40 и 25 соответственно.

Общей характерной особенностью всех метаболитов дидрогестерона является сохранение конфигурации 4,6-диен-3-она исходного вещества и отсутствие 17α-гидроксилирования, что обусловливает отсутствие эстрогенной и андрогенной активностей.

Выведение

Т_1/2 составляет для дидрогестерона 5-7 ч, для ДГД - 14-17 ч. Полностью дидрогестерон выводится через 72 ч. В среднем, 63% принятой дозы выводится почками. Общий плазменный клиренс - 6.4 л/мин. ДГД определяется в моче преимущественно в виде конъюгата глюкуроновой кислоты.

Контролируемые испытания препарата в период беременности не проводились. Прием препарата Урегит противопоказан беременным, т.к. как и другие диуретические средства, может вызвать гиповолемию с повышением вязкости крови, что снижает, кровоток плаценты.

В настоящее время неизвестно, способна ли этакриновая кислота проникать в грудное молоко, поэтому если прием этого препарата необходим, пациентка должна прекратить кормление грудью.

Применение препарата Фемостон мини во время беременности и в период грудного вскармливания противопоказано.

При наступлении беременности на фоне приема препарата, следует немедленно прекратить его применение.

Результаты большинства эпидемиологических исследований с анализом данных о неумышленном приеме беременными комбинаций эстрогенов и прогестагенов, свидетельствуют об отсутствии тератогенного и фетотоксического действия препаратов. Имеющиеся данные о приеме эстрадиола/дидрогестерона беременными женщинами ограничены.

Препарат Фемостон мини не применяют у женщин репродуктивного возраста.

Лечение следует начать с низких доз, которые следует повышать постепенно во избежание дегидратации. Следует следить за массой тела пациента.

В период лечения необходимо регулярно контролировать содержание электролитов в плазме крови, употреблять пишу, богатую калием, при необходимости назначать одновременно препараты калия.

Урегит можно применять в сочетании с другими диуретиками, эффект которых суммируется.

Добавочное введение калия не требуется, многим пациентам, получающим диуретики. Однако, рекомендуется введение, калия хлорида, или применение калийсберегающих диуретиков у пациентов с циррозом, нефротическим синдромом, или получающих препараты наперстянки. Пациентам с нормальной функцией почек можно назначать препараты калия (с регулярным контролем уровня калия в плазме крови), т.к. избыток калия выводится из организма. При почечной недостаточности вводить калий нельзя. Показания к введению калия всегда устанавливаются в зависимости от содержания калия в плазме крови.

Если у пациента развивается диарея с большими потерями жидкости, то терапию необходимо прекратить. Во время терапии рекомендуется осуществлять систематический контроль содержания электролитов в плазме крови. Этакриновая кислота может потенцировать сопутствующую гипотензивную терапию. При этом существует риск развития о pro статического коллапса.

При чрезмерном диурезе прием препарата необходимо прекратить до тех пор, пока не стабилизируется водно-электролитное состояние. При больших потерях электролитов можно снизить дозу препарата или временно прекратить терапию.

Пациентам с циррозом печени препарат следует давать с большой осторожностью, т.к. диуретические средства повышают риск печеночной комы, которая может привести к смертельному исходу.

При высоком риске метаболического алкалоза (цирроз с асцитом) применение калийсберегающих диуретиков или введение калия хлорида может ослабить или предотвратить гипокалиемию.

Петлевые диуретики снижают уровень ионов магния в крови.

Чрезмерные потери жидкости с мочой (быстрое и выраженное снижение массы тела) могут приводить к развитию тяжелой гипотензии. У пожилых пациентов с сердечной патологией чрезмерный диурез может сопровождаться снижением объема циркулирующей плазмы и увеличением риска тромбоэмболических осложнений. Следует соблюдать осторожность при назначении препарата пациентам, предрасположенным к гипокалиемии (некоторые случаи диареи, хроническая сердечная недостаточность, прием препаратов наперстянки, желудочковые аритмии в анамнезе, заболевания почек с потерей калия, гиперальдостсронизм при нормальной почечной функции, системная красная волчанка в анамнезе).

Эффекты сердечных гликозидов могут усиливаться на фоне гипокалиемии, вызванной диуретиками.

При сопутствующей терапии гормональными препаратами, индуцирующими потери калия (кортикостероиды), требуется лабораторный мониторинг.

При почечных отеках эффективность этого диуретического средства может быть снижена гипопротеинемией.

Риск развития ортостатической гипотензии может усиливаться при сопутствующем приеме алкоголя, барбитуратов и диазепама.

Во время терапии этакриновой кислотой не следует употреблять алкогольные напитки. Спортсмены должны знать о том, что на фоне терапии этакриновой кислотой могут быть получены ложноположительные результаты допинг контроля.

Ввиду отсутствия достаточных клинических данных, Урегит не рекомендуется назначать детям.

Каждая таблетка препарата Урегит содержит 75 мг лактозы, следовательно, этот препарат не должны принимать пациенты с редкой наследственной непереносимостью галактозы, недостаточностью лактазы и синдромом мальабсорбции глюкозы и галактозы.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В начальном индивидуально определяемом периоде лечения необходимо воздерживаться от потенциально опасных видов деятельности, требующих быстрой психической и двигательной реакции. В процессе дальнейшего лечения степень ограничений определяется в зависимости от индивидуальной переносимости препарата.

Препарат назначают только при наличии симптомов, неблагоприятно влияющих на качество жизни. Терапию следует продолжать до тех пор, пока польза от приема препарата превышает риск развития нежелательных реакций.

Опыт применения препарата у женщин старше 65 лет ограничен.

Сведения о рисках, связанных с ЗГТ в случае преждевременной менопаузы, ограничены. Из-за низкого уровня абсолютного риска у женщин более молодого возраста, соотношение польза-риск у них может быть более благоприятным, чем у женщин пожилого возраста.

Медицинское обследование

Перед назначением или возобновлением терапии препаратом Фемостон мини необходимо собрать полный медицинский и семейный анамнез и провести общее и гинекологическое обследования (в т.ч. молочных желез) пациентки с целью выявления возможных противопоказаний и состояний, требующих соблюдения мер предосторожности. Во время лечения препаратом Фемостон мини рекомендуется проводить периодические обследования, частоту и характер которых определяют индивидуально, но не менее 1 раза в 6 месяцев. Целесообразно проведение инструментальных методов исследования (например, маммография) для дополнительного обследования молочных желез. Женщины должны быть проинформированы о возможных изменениях молочных желез, о которых требуется сообщить лечащему врачу.

Применение эстрогенов может повлиять на результаты следующих лабораторных тестов: определение толерантности к глюкозе, исследование функций щитовидной железы и печени.

Гиперплазия и рак эндометрия

У женщин с сохраненной маткой риск развития гиперплазии и рака эндометрия увеличивается при длительной монотерапии эстрогенами. Риск развития рака эндометрия при применении пациентками только эстрогенов зависит от дозы и продолжительности лечения и увеличивается от 2 до 12 раз по сравнению с пациентками, не получающими терапию; риск может оставаться повышенным в течение 10 лет после прекращения терапии.

У женщин с сохраненной маткой не рекомендуется применение препаратов для ЗГТ, содержащих только эстроген, в связи с повышенным риском развития рака эндометрия. Циклическое применение прогестагена (по крайней мере, в течение 12 дней 28-дневного цикла), или применение комбинированных препаратов для ЗГТ в непрерывном режиме у женщин с сохраненной маткой может предотвратить повышенный эстрогенами риск гиперплазии и рака эндометрия.

В целях своевременной диагностики целесообразно проведение ультразвукового скрининга, при необходимости - проведение гистологического (цитологического) исследования.

Кровянистые выделения из влагалища

В первые месяцы лечения препаратом могут отмечаться "прорывные" кровотечения и/или скудные кровянистые выделения из влагалища. Если подобные кровотечения появляются через некоторое время после начала терапии или продолжаются после прекращения лечения, следует установить их причину. Возможно проведение биопсии эндометрия для исключения злокачественного новообразования.

Венозная тромбоэмболия

ЗГТ связана с 1.3-3-кратным риском развития венозной тромбоэмболии (ВТЭ), т.е. тромбоза глубоких вен или тромбоэмболии легочной артерии. Такое явление наиболее вероятно в течение первого года ЗГТ.

При наличии в семейном анамнезе тромбозов/тромбоэмболий у родственников 1-й степени родства в возрасте менее 50 лет, а также при привычном невынашивании беременности в анамнезе, необходимо проводить исследование гемостаза (в ходе скрининга выявляется только часть нарушений системы свертывания крови).

Если пациентка принимает антикоагулянты, следует проводить тщательную оценку соотношения польза-риск при применении препарата Фемостон мини. До завершения тщательной оценки факторов возможного развития тромбоэмболии или начала антикоагулянтной терапии препарат Фемостон мини не назначают.

При выявлении тромбофилического состояния у члена семьи и/или в случае серьезности или тяжести дефекта (например, дефицит антитромбина III, дефицит протеина S или С, а также при комбинации дефектов) препарат Фемостон мини противопоказан.

Поскольку у пациенток с диагностированными тромбофилическими состояниями есть повышенный риск развития венозной тромбоэмболии, назначение препарата Фемостон мини, который увеличивает этот риск, противопоказано.

В большинстве случаев к факторам риска развития ВТЭ относятся: применение эстрогенов, пожилой возраст, обширные хирургические вмешательства, длительная иммобилизация, ожирение (ИМТ>30 кг/м²), беременность или послеродовой период, системная красная волчанка и рак. Нет единого мнения о возможной роли варикозного расширения вен в развитии ВТЭ.

Для предотвращения ВТЭ после хирургического вмешательства у всех послеоперационных больных необходимо рассмотреть вопрос о профилактических мерах.

Для предотвращения ВТЭ в случае длительной иммобилизации после оперативного вмешательства, большой операции, операции на нижних конечностях, в области таза или нейрохирургической операции, обширной травмы прием препарата прекращают и возобновляют только после восстановления полной подвижности женщины. В случае планового оперативного вмешательства прием препарата прекращают за 4-6 недель до операции.

Если ВТЭ развивается уже после начала терапии, то следует прекратить прием препарата, а пациентки должны быть информированы, что они должны немедленно обратиться к своему врачу в случае возникновения каких-либо возможных симптомов тромбоза/тромбоэмболии (например, болезненность или отечность нижних конечностей, внезапная боль в груди, одышка).

Рак молочной железы

Имеющиеся на сегодняшний день данные свидетельствуют о повышении риска развития рака молочной железы у женщин, получающих ЗГТ комбинированными (эстроген + прогестаген) препаратами и также, возможно, только эстрогенами. Риск зависит от продолжительности приема ЗГТ.

ЗГТ комбинированными (эстроген+прогестаген) препаратами. Рандомизированное плацебо-контролируемое исследование (исследование "Инициатива во имя здоровья женщины" (WHI)) и эпидемиологические исследования показали повышение риска развития рака молочной железы у женщин, получающих ЗГТ комбинированными (эстроген + прогестаген) препаратами. Повышение заметно приблизительно после 3 лет терапии.

Терапия эстрогеном. В исследовании WHI не отмечалось повышения риска развития рака молочной железы у женщин с предшествующей гистерэктомией, получавших ЗГТ только эстрогеном. Результаты наблюдательных исследований, в своем большинстве, показали небольшое повышение риска диагноза рака молочной железы, при этом данный риск был заметно ниже, чем у женщин, получавших ЗГТ комбинированными (эстроген+прогестаген) препаратами.

Повышение риска становится заметно после нескольких лет применения препаратов ЗГТ, но после прекращения терапии возвращается к исходному уровню в течение нескольких (максимум пяти) лет.

На фоне ЗГТ, особенно ЗГТ комбинированными (эстроген+прогестаген) препаратами, наблюдается увеличение плотности тканей молочной железы при проведении маммографии, что может затруднять диагностирование рака молочной железы.

Рак яичников

Рак яичников встречается значительно реже рака молочной железы. Эпидемиологические данные, полученные в результате проведения крупномасштабного мета-анализа, свидетельствуют о незначительном повышении риска развития рака яичников у женщин, получающих ЗГТ как комбинированными препаратами, так и препаратами, содержащими только эстроген. По данным проведенных исследований риск развития рака яичников повышается при длительности терапии более 5 лет, а после ее прекращения постепенно снижается.

Результаты ряда других исследований, включая WHI, указывают на то, что комбинированная ЗГТ связана с аналогичным или несколько меньшим риском развития рака яичников.

Риск ишемического инсульта

Комбинированная терапия эстрогеном и прогестагеном или терапия только эстрогеном связана с повышением относительного риска ишемического инсульта в 1.5 раза. Риск геморрагического инсульта при применении препаратов для ЗГТ не повышается. Относительный риск не зависит от возраста или времени наступления менопаузы, однако исходный риск сильно зависит от возраста, таким образом, общий риск инсульта у женщин, получающих ЗГТ, будет повышаться с возрастом.

Ишемическая болезнь сердца (ИБС)

В рандомизированных контролируемых клинических исследованиях не было получено свидетельств защитного действия ЗГТ против инфаркта миокарда у женщин с/без ИБС, которые получали ЗГТ комбинированными (эстроген+прогестаген) препаратами или только эстрогеном.

ЗГТ комбинированными (эстроген+прогестаген) препаратами. Относительный риск ИБС во время применения ЗГТ комбинированными (эстроген+прогестаген) препаратами незначительно повышается. В связи с тем, что абсолютный риск ИБС сильно зависит от возраста, число дополнительных случаев ИБС из-за приема ЗГТ комбинированными (эстроген+прогестаген) препаратами у здоровых женщин пременопаузного возраста очень невелико, однако оно увеличивается с возрастом.

Риск немного выше у женщин в возрасте старше 60 лет.

Другие состояния

Эстрогены могут вызвать задержку жидкости, что может неблагоприятно сказаться на состоянии пациенток с нарушением функции почек и сердца. Данной группе пациенток следует находиться под медицинским наблюдением.

У женщин с гипертриглицеридемией на фоне приема препаратов для ЗГТ в очень редких случаях может значительно повышаться концентрация в плазме крови триглицеридов, что способствует развитию панкреатита.

Эстрогены повышают концентрацию тироксинсвязывающего глобулина, что приводит к общему увеличению концентрации циркулирующих гормонов щитовидной железы, что измеряется определением йода, связанного с белками плазмы, концентрации тироксина (Т4) - хроматографический или радиоиммунный анализ или трийодтиронина (Т3) - радиоиммунный анализ. Тест захвата меченого трийодтиронина показывает повышенный уровень тироксинсвязывающего глобулина. Уровни свободного Т4 и Т3 остаются неизменными. Концентрация других связывающих белков в плазме крови (например, транскортин, глобулин, связывающий половые гормоны) также может повышаться, что приводит к увеличению концентрации циркулирующих глюкокортикоидов и половых гормонов.

Концентрации свободных или биологически активных гормонов не изменяются. Возможно увеличение концентрации других плазменных белков (ренин-ангиотензиновая система, α-1-антитрипсин, церулоплазмин).

Применение ЗГТ не улучшает когнитивные функции. Имеются сообщения о повышении риска развития деменции у женщин, начавших применение ЗГТ (комбинированной или только эстрогенсодержащей) после 65 лет.

Препарат Фемостон мини не является контрацептивным средством.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Препарат не оказывает значимого влияния на способность к управлению транспортными средствами и работе с механизмами.

Гипотензивные средства и этанол (возможно усиление гипотензивного и/или диуретического эффекта). В начальном периоде терапии ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) следует прекратить прием диуретика или снизить дозу ингибитора АПФ во избежание выраженной артериальной гипотензии.

Гипогликемические средства для приема внутрь - может наблюдаться снижение их эффективности.

Антикоагулянты (варфарин, кумарин): этакриновая кислота вытесняет их из комплексов с белками плазмы крови, что может усилить антикоагулянтный эффект. Следует подобрать дозу антикоагулянта или перейти на фуросемид.

Этакриновая кислота может усиливать ототоксичность аминогликозидов и цсфалоспоринов. Следует избегать одновременного применения этих лекарственных средств.

Нестероидные противовоспалительные препараты могут ослаблять диуретический или антигипертензивный эффект.

Литий (повышенные уровни лития могут вызвать симптомы интоксикации).

Кортикостероиды: может повыситься риск гипокалиемии и кровотечения из желудочно-кишечного тракта.

Снижение эффективности препарата Фемостон мини

Метаболизм эстрогена и прогестагена может усиливаться при одновременном приеме с препаратами-индукторами микросомальных ферментов печени системы цитохрома Р450 (изоферментов CYP2В6, 3А4, 3А5, 3А7): противосудорожными (фенобарбитал, карбамазепин, фенитоин) и противомикробными препаратами (рифампицин, рифабутин, невирапин, эфавиренз).

Ритонавир и нелфинавир, хотя и известны как сильные ингибиторы CYP3A4, А5, А7, при одновременном применении с половыми гормонами могут усиливать их метаболизм.

Препараты растительного происхождения, содержащие зверобой продырявленный (Hypericum perforatum), могут усиливать метаболизм эстрогена и прогестагена через изофермент CYP3А4.

Усиление метаболизма эстрогенов и прогестагена клинически может проявляться снижением эффекта от применения препарата и изменением интенсивности кровянистых выделений из влагалища.

Влияние эстрогенов на метаболизм других лекарственных средств

Эстрогены могут влиять на метаболизм других лекарственных средств за счет конкурентного связывания с изоферментами системы цитохрома Р450 (CYP). Это необходимо учитывать для препаратов с узкой широтой терапевтического действия, таких как такролимус и циклоспорин A (CYP3A4, 3А3), фентанил (CYP3А4) и теофиллин (CYP1A2), т.к. данный вид взаимодействия может привести к увеличению концентрации в плазме крови вышеуказанных препаратов до токсического уровня. В связи с этим может потребоваться тщательное наблюдение за приемом лекарственных средств в течение длительного периода времени и, возможно, уменьшение дозы такролимуса, фентанила, циклоспорина А и теофилина.

Исследования по изучению взаимодействия с другими лекарственными препаратами не проводились.

Симптомы: снижение артериального давления, избыточный диурез, потеря электролитов и дегидратация.

Лечение: симптоматическое и поддерживающее. Следует вызвать рвоту или промыть желудок. При необходимости следует устранять дегидратацию, электролитные нарушения и печеночную кому. При нарушении дыхания следует ингалировать кислород и установить искусственную вентиляцию легких.

Активное вещество плохо удаляется из кровотока с помощью гемодиализа. Специфического антидота не существует.

Эстрадиол и дидрогестерон - вещества с низкой токсичностью.

Симптомы: могут возникнуть тошнота, рвота, напряжение молочных желез, головокружение, боль в области живота, сонливость/слабость, кровотечение отмены.

Лечение: проведение симптоматической терапии.

Информация, приведенная выше, также применима в случае неумышленной передозировки у детей при случайном приеме препарата.