Урографин и Целзентри

• в/в и ретроградная урография;
• все виды ангиографических исследований;
• артрография;
• эндоскопическая ретроградная холангиопанкреатография (ЭРХП);
• интраоперационная холангиография;
• сиалография;
• фистулография;
• гистеросальпингография.

Подготовка больного к процедуре

При ангиографии брюшной полости и урографии для облегчения диагностики рекомендуется тщательно очистить желудок больного. Поэтому в последние два дня перед обследованием следует избегать пищи, вызывающей метеоризм (прежде всего бобовых, салатов, фруктов, черного и свежего хлеба, а также любых овощей в сыром виде). Последний прием пищи накануне обследования должен быть не позднее 18 ч. Кроме того, целесообразно принять вечером слабительное. Грудным и маленьким детям большие интервалы в приеме пищи, а также назначение слабительного противопоказаны.

Поскольку волнение, страх и боль могут вызвать побочные эффекты или усилить реакцию на контрастное вещество, перед проведением исследования рекомендуется провести с пациентом успокоительную беседу или назначить соответствующую терапию.

Пациентам с генерализованной миеломой, сахарным диабетом с нефропатией, полиурией, олигурией, гиперурикемией, а также грудным детям и детям младшего возраста, и лицам пожилого возраста следует провести адекватную гидратацию. До проведения исследования необходимо устранить нарушения водно-электролитного баланса.

Общие правила проведения процедуры

Готовый для использования Урографин должен представлять собой бесцветный или бледно-желтый прозрачный раствор. Препарат нельзя использовать при изменении цвета раствора, появлении видимых частиц или разрушении целостности ампул. Набирать в шприц контрастное средство следует непосредственно перед началом исследования. Неиспользованные при исследовании остатки контрастного средства более не применяются.

Доза зависит от возраста, массы тела, сердечного выброса и общего состояния пациента. При почечной или сердечной недостаточности доза контрастного средства должна быть как можно более низкой. У этих пациентов желательно контролировать функцию почек по крайней мере в течение 3 дней после исследования.

При выполнении ангиографии требуется частое промывание используемых катетеров физиологическим раствором, чтобы свести к минимуму возможный риск тромбоэмболии. При внутрисосудистом введении рентгеноконтрастного средства желательно, чтобы пациент лежал. После инъекции необходимо тщательное наблюдение за больным в течение не менее 30 мин, поскольку большинство тяжелых осложнений наступает именно в первые полчаса после инъекции.

Если для уточнения диагноза требуется несколько введений препарата в высоких дозах, то интервал между инъекциями должен составить 10-15 мин для компенсации повышенной сывороточной осмолярности за счет притока интерстициальной жидкости. Если взрослым однократно вводят более 300-350 мл раствора контрастного вещества, то требуется инфузия растворов электролитов.

Подогревание раствора перед использованием

Нагревание раствора до температуры тела перед использованием приводит к тому, что контрастное средство легче вводится и лучше переносится (вследствие пониженной вязкости). При использовании термостата подогревать до 37°С следует только то количество ампул контрастного средства, которое предполагается использовать. Показано, что при защите от солнечного света более длительное (но не более 3 мес) хранение препарата при этой температуре не влияет на его химический состав.

Тест-пробы

Не рекомендуют оценивать чувствительность с помощью небольшой тест-дозы контрастного средства, т.к. это не позволяет предсказать возникновение реакции. Более того, определение чувствительности само по себе иногда приводит к серьезным и даже летальным реакциям гиперчувствительности.

Внутривенная урография

Инъекция

Скорость введения препарата при инъекции составляет обычно 20 мл/мин. Для больных с сердечной недостаточностью, которым назначена доза 100 мл или больше, рекомендуемая продолжительность введения - не менее 20-30 мин.

Дозы

Для взрослых доза 76% раствора - 20 мл, 60% - 50 мл. Повышение дозы 76% раствора до 50 мл существенно повышает точность диагностики. Дальнейшее увеличение дозы возможно, если это необходимо в силу особых показаний.

У детей из-за пониженной физиологической концентрационной способности еще незрелого нефрона требуются сравнительно высокие дозы Урографина 76%.

Время выполнения снимков

Почечная паренхима отображается лучше всего, если делать снимок сразу после окончания введения контрастного средства.

Для визуализации почечной лоханки и мочевыводящих путей у взрослых первый снимок делается через 3-5 мин, а второй - через 10-12 мин после введения контрастного средства, причем для молодых пациентов следует ориентироваться на нижний, а для лиц пожилого возраста - на верхний предел указанного диапазона времени.

У грудных и маленьких детей первый снимок рекомендуется делать уже через 2 мин после введения контрастного средства. Если изображения получаются малоконтрастными, может возникнуть необходимость в поздних снимках.

Инфузия

При проведении инфузии Урографина взрослым и подросткам обычно время введения раствора 60% или 76% (100 мл) не должно быть менее 5 мин и более 10 мин. Для больных с сердечной недостаточностью рекомендуемое время инфузии составляет 20-30 мин.

Время выполнения снимков

Первый снимок следует сделать сразу после окончания инфузии. Последующие снимки можно получить в течение следующих 20 мин или позже в случае нарушения экскреции.

Ангиография

В случаях, когда особенно высокая концентрация йода имеет значение, например, при аортографии, ангиокардиографии или коронарографии, предпочтение отдается 76% раствору. Доза зависит от возраста, массы тела, минутного объема сердца, общего состояния пациента, клинической проблемы, методики исследования и объема исследуемого сосудистого участка.

Ретроградная урография

Достаточно применения 30% раствора, который можно получить путем разбавления 60% раствора Урографина водой для инъекций в пропорции примерно 1:1. Во избежание раздражения холодом, вызывающего спазмы мочеточника, рекомендуется подогреть контрастное средство до температуры тела.

Если для специальных исследований требуется повышенная степень контрастности, то можно использовать также неразбавленный Урографин 60%. Несмотря на его высокую концентрацию симптомы раздражения наблюдаются в чрезвычайно редких случаях.

Другие полости тела

При проведении артрографии, гистеросальпингографии и особенно ЭРХП процесс введения контрастного средства необходимо контролировать с помощью рентгеноскопии.

Принимают внутрь.

Рекомендованная доза составляет 150 мг, 300 мг или 600 мг 2 раза/сут, в зависимости от сопутствующего приема антиретровирусных препаратов или других лекарственных средств.

Абсолютные: тяжелые формы гипертиреоза, недостаточность кровообращения с явлениями декомпенсации, непереносимость йодсодержащих препаратов, выраженная почечная и печеночная недостаточность, активный туберкулез и эмфизема легких, поражения миокарда, артериальная гипертензия тяжелого течения, состояние шока и коллапса. При острых формах флебита флебография противопоказана.

Относительные: атеросклероз сосудов головного мозга, декомпенсированный сахарный диабет, повышение свертывания крови, узловой зоб легкого течения, плазмоцитома, беременность, тяжелое общее состояние пациента.

Детский и подростковый возраст до 18 лет; одновременный прием с препаратами, содержащими зверобой продырявленный; повышенная чувствительность к маравироку.

Побочные эффекты представлены со следующей оценкой частоты возникновения: часто (>1%); иногда (<1%, но >0.1%), редко (<0.1%).

Внутрисосудистое применение

Побочные эффекты, связанные с внутрисосудистым применением йодосодержащего контрастного средства, обычно носят мягкий, умеренный и преходящий характер. Однако описаны тяжелые и опасные для жизни реакции. Частота побочных реакций при использовании ионных контрастных средств составляет 12%, а неионных препаратов - 3%.

Часто: тошнота, рвота, болевые ощущения и чувство жара.

Со стороны дыхательной системы: часто - преходящие изменения частоты дыхания, одышка, дыхательная недостаточность и кашель; редко - остановка дыхания, отек легких.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: иногда - клинически значимые преходящие изменение ЧСС, АД, нарушения ритма; редко - опасные тромбоэмболические осложнения, приводящие к инфаркту миокарда.

Со стороны пищеварительной системы: часто – тошнота, рвота; иногда – боли в животе.

Со стороны ЦНС (при ангиографии головного мозга и других исследованиях, при которых контрастное вещество достигает головного мозга с артериальной кровью): иногда - головокружение, головные боли, возбуждение или нарушение сознания, амнезия, нарушение речи, зрения, слуха, судороги, тремор, парезы/параличи, светобоязнь, преходящая слепота, кома, сонливость; редко - тяжелые тромбоэмболические осложнения, приводящие к инсульту.

Со стороны мочевыделительной системы: редко - нарушение функции почек вплоть до почечной недостаточности.

Дерматологические реакции: часто - покраснение лица (связанное с расширением сосудов), сыпь, зуд, эритема; редко - синдром Стивенса-Джонсона, синдром Лайелла.

Местные реакции: боли наблюдаются преимущественно при периферической ангиографии. При внесосудистом введении Урографина - боли, отек (обычно исчезают без развития дальнейших осложнений); крайне редко – воспаление, некроз тканей; иногда - тромбофлебиты и тромбозы вен.

Аллергические реакции: умеренно выраженные ангионевротический отек, конъюнктивит, кашель, кожный зуд, ринит и крапивница (могут возникать независимо от дозы, метода введения и являться первыми симптомами анафилактической реакции). Возможно развитие более тяжелых реакций, сопровождающихся расширением периферических сосудов и последующей артериальной гипотензией, рефлекторной тахикардией, нарушениями дыхания, возбуждением, нарушениями сознания, цианозом, потерей сознания. Редко - бронхоспазм, ларингоспазм.

Прочие: чувство жара и головная боль, иногда - недомогание, озноб, повышенное потоотделение, обморок; редко - изменение температуры тела, отек слюнных желез.

Введение в полости тела

После введения в полости тела побочные реакции развиваются редко, чаще через несколько часов после введения вследствие медленного всасывания из области введения и распределения в организме, контролируемого процессом диффузии.

При проведении ЭРХП обычно наблюдается повышение уровня амилазы. Визуализация ацинусов при ЭРХП сопровождается увеличением риска развития последующего панкреатита. В редких случаях описан некротический панкреатит.

Аллергические реакции: системные реакции встречаются редко и выражены слабо, проявляются в основном в виде кожных реакций. Однако возможность развития тяжелых реакций гиперчувствительности полностью исключить нельзя.

Инфекции и инвазии: часто - герпетические инфекции, фолликулит, пневмония, аногенитальные бородавки, грипп, бактериальные инфекции, вирусные инфекции; нечасто - кандидоз пищевода, септический шок.

Новообразования: часто - доброкачественные новообразования кожи; редко - абдоминальные опухоли, холангиокарцинома, метастазы в кости, метастазы в печень, метастазы в брюшину, опухоли анальной области, рак носоглотки, рак пищевода, опухоли языка (стадия малигнизации не установлена), болезнь Ходжкина, диффузная В-крупноклеточная лимфома, базально-клеточная карцинома, болезнь Боуэна, лимфома, анапластические крупноклеточные лимфомы Т- и нуль-клеточного типа, плоскоклеточная карцинома кожи, эндокринные злокачественные и неуточненные опухоли.

Со стороны системы крови и кроветворных органов: часто - анемия; нечасто - панцитопения, нейтропения, лимфаденопатия; редко - гранулоцитопения, гипопластическая анемия.

Со стороны обмена веществ и питания: часто - гипертриглицеридемия, липодистрофия; редко - расстройство аппетита.

Со стороны эндокринной системы: редко - сахарный диабет 2 типа.

Нарушения психики: часто - анорексия, депрессия, патологические сновидения; нечасто - возбуждение, галлюцинации; редко - мутизм.

Со стороны нервной системы: часто - парестезии, дизестезии, гиперестезия, бессонница, нарушения вкусовых ощущений, сонливость, периферическая невропатия, головная боль, нарушение чувствительности, потеря памяти, обмороки; нечасто - судороги; редко - потеря сознания, эпилепсия, малые эпилептические припадки, паралич лицевого нерва, арефлексия, менингит (в т.ч. вирусный), нарушения мозгового кровообращения, тремор.

Со стороны органа зрения: часто - конъюнктивит, другие проявления глазных инфекций; нечасто - катаракта, гемианопия.

Со стороны органов слуха и лабиринтные нарушения: часто - средний отит; нечасто - головокружение.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - приливы; нечасто - ИБС, инфаркт миокарда; редко - тромбоз глубоких вен, снижение АД, эндокардит.

Со стороны дыхательной системы: часто - кашель, инфекции верхних и нижних дыхательных путей, синусит, бронхит, заложенность носа; нечасто - респираторный дистресс-синдром, бронхоспазм; редко - апноэ.

Со стороны ЖКТ: очень часто -тошнота; часто - боль в животе, диспепсия, запор, метеоризм, вздутие живота, рвота, диарея, атония и гипотония кишечника, гастроэзофагальный рефлюкс; нечасто - панкреатит, ректальное кровотечение, псевдомембранозный колит.

Со стороны гепатобилиарной системы: нечасто - цирроз печени; редко - печеночная недостаточность, токсический гепатит, желтуха (в том числе холестатическая), тромбоз воротной вены; очень редко - гепатотоксичность и печеночная недостаточность с аллергическими реакциями были зарегистрированы в клинических и пострегистрационных исследованиях.

Со стороны кожных покровов: часто - сыпь, кожный зуд, нарушение функции апокриновых и эккриновых желез, эритема, акне, алопеция; редко - синдром Стивенса-Джонсона.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - спазмы в мышцах, боль в спине, боль в конечностях, боль в шее, артралгии; нечасто - миозит; редко - мышечная атрофия, остеонекроз, рабдомиолиз.

Со стороны мочеполовой системы: часто - нарушение эякуляции и эрекции, никтурия; нечасто - почечная недостаточность, протеинурия, полиурия.

Со стороны лабораторных показателей: часто - повышение активности АЛТ, АСТ.

Прочие: часто - астения, утомляемость, снижение массы тела, лихорадка, боль неясной локализации.

Рентгеноконтрастный препарат. Повышает контрастность изображения за счет поглощения рентгеновских лучей йодом, входящим в состав амидотризоата (диатризоата).

Физико-химические свойства инъекционных растворов Урографина представлены в таблице.

Противовирусное средство, антагонист хемокиновых рецепторов ССR5. Рецептор CCR5 клетки-мишени необходим для связывания ВИЧ с клеткой и для проникновения вируса внутрь клетки. Маравирок селективно связывается с хемокиновыми рецепторами CCR5, предотвращая проникновение ВИЧ-1, тропного к данным рецепторам, внутрь клетки.

Ингибирующая концентрация, при которой активность возбудителя in vitro подавляется на 90% (ЕC₉₀), в 43 первичных клинических изолятах ССR5-тропного ВИЧ-1 составила 0.57 (0.06-10.7) нг/мл, без значимых изменений между различными протестированными подтипами.

При совместном применении с другими антиретровирусными препаратами в культуре клеток, не наблюдалось антагонизма маравирока с нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (НИОТ), ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (ННИОТ), ингибиторами протеазы (ИП) ВИЧ, а также ингибитором слияния – энфувиртидом.

Устойчивость вируса к маравироку может проявляться двумя путями: за счет селекции вируса, способного связываться с хемокиновыми рецепторами CXCR4 в качестве ко-рецептора для входа в клетку (CXCR4-тропный вирус), либо селекции вируса, продолжающего использовать исключительно ССR5 (ССR5-тропный вирус) в присутствии маравирока.

Варианты ВИЧ-1, обладающие пониженной чувствительностью к маравироку, были отобраны в культуре клеток CCR5-тропных клинических вирусных изолятов. Устойчивые к маравироку вирусы оставались CCR5-тропными, конверсии CCR5-тропного вируса в CXCR4-тропный не происходило.

Фенотипическая резистентность: кривые зависимости ингибирующих концентраций для устойчивых к маравироку вирусов не достигали 100% угнетения в испытаниях, использовавших серии разведений маравирока.

Генотипическая резистентность: было обнаружено накопление мутаций в оболочечном гликопротеине gp120 (вирусный белок, который связывается с ко-рецептором CCR5). Положение этих мутаций в различных изолятах не было постоянным.

Перекрестная резистентность: все клинические изоляты ВИЧ-1, устойчивые к НИОТ,ННИОТ, ИП ВИЧ и энфувиртиду, были чувствительны к маравироку в культуре клеток. Устойчивые к маравироку вирусы в культуре клеток оставались чувствительными к ингибитору слияния энфувиртиду и к ИП ВИЧ саквинавиру.

Оба пути развития устойчивости наблюдались в клинических исследованиях маравирока как у пациентов, ранее не получавших лечения, так и с ранее проводившейся антиретровирусной терапией.

Наличие CXCR4-тропного вируса при неудаче лечения обусловлено его присутствием исходно. Проведение теста для исключения присутствия этого варианта ВИЧ до назначения маравирока сокращает риск неудачи терапии, связанной с данным путем развития устойчивости.

У пациентов, получавших антиретровирусную терапию ранее, за период между скринингом и началом лечения (4–6 недель) иногда изменялся тропизм вирусов с ССR5 на CXCR4 либо двойной/смешанный.

Распределение

После внутрисосудистого введения быстро распределяется в межклеточном веществе. Не проникает через неповрежденный ГЭБ. При в/в введении связывание с белками плазмы - менее 10%. Амидотризоат не проникает в эритроциты.

Через 5 мин после в/в болюсного введения Урографина в дозе 1 мл/кг массы тела достигается концентрация препарата в плазме, соответствующая 2-3 г йода на 1 л. В течение 3 ч после введения наблюдается сравнительно быстрое снижение концентрации, затем постепенное снижение с Т_1/2 1-2 ч.

В минимальных количествах выводится с грудным молоком.

Выведение

При введении в диагностических дозах амидотризоат подвергается гломерулярной фильтрации в почках. Около 15% введенного препарата выводится в неизмененном виде с мочой уже в течение 30 мин после введения, а более 50% - в течение 3 ч.

В диапазоне клинически применяемых доз процессы распределения и элиминации Урографина не зависят от его дозы. Это означает, что повышение или снижение дозы Урографина в 2 раза приводит к двукратному увеличению или уменьшению содержания контрастного вещества в крови и его элиминируемого количества в граммах за единицу времени. Однако вследствие увеличения осмотического диуреза при удвоении дозы концентрация контрастного средства в моче не повышается в такой же степени.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

У больных с нарушением функции почек амидотризоат может выводиться в небольших количествах через печень, хотя и с замедлением. Препарат удаляется при гемодиализе. Независимо от места введения полное выведение контрастного вещества гарантированно происходит за короткий промежуток времени (даже из тканей).

При приеме внутрь в однократной дозе 300 мг C_max в плазме крови достигается в среднем через 2 ч. При пероральном приеме маравирока в дозе, превышающей 1200 мг, фармакокинетика препарата нелинейная. Абсолютная биодоступность маравирока в дозировке 100 мг составляет 23% и предполагаемая биодоступность при дозе 300 мг составляет 33%. Маравирок является субстратом для транспортного Р-гликопротеина, обеспечивающего выход веществ из клетки. Маравирок можно принимать в рекомендованных дозах независимо от приема пищи.

Связывание с белками плазмы крови человека составляет около 76%, слабо связывается с альбумином и α₁-кислым гликопротеином. V_d маравирока составляет примерно 194 л.

Исследования у человека и исследования in vitro с использованием микросом печени человека и экспрессируемых ферментов продемонстрировали, что маравирок, в основном, метаболизируется при участии изоферментов системы CYP450 до метаболитов, которые не активны в отношении ВИЧ-1. Исследования in vitro показали, что изофермент CYP3A4 является основным изоферментом, ответственным за метаболизм маравирока.

Маравирок является основным циркулирующим веществом после однократного перорального приема в дозе 300 мг. Наиболее значимым циркулирующим метаболитом у человека является вторичный амин, образованный путем N-дезалкилирования, и не обладающий значимой фармакологической активностью. Другие метаболиты представляют собой продукты моноокисления.

Примерно 20% выводится почками, а 76% - через кишечник в течение 168 ч. Маравирок является основным веществом, присутствующим в моче (в среднем, 8% от дозы) и кале (в среднем, 25% от дозы). Остальная часть выводится в виде метаболитов. После в/в введения (30 мг) T_1/2 маравирока составил 13.2 ч, 22% дозы выводилось в неизмененном виде почками, а значения общего клиренса и почечного клиренса составили 44.0 л/ч и 10.17 л/ч соответственно.

Однако показано, что дополнительное назначение саквинавира/ритонавира (1000/100 мгх2 р/сут) пациентам с почечной недостаточностью средней степени существенно изменяет фармакокинетику маравирока. В данной группе пациентов концентрация маравирока была ниже терапевтической. Таким образом, пациентам с почечной недостаточностью и получающим маравирок совместно с мощными ингибиторами изофермента CYP3A4 необходима коррекция дозы маравирока.

Маравирок метаболизируется и выводится преимущественно печенью. В исследовании сравнивалась фармакокинетика однократного приема 300 мг маравирока у пациентов с легкой (класс А по классификации Чайлд-Пью, n=8) и средней (класс В по классификации Чайлд-Пью, n=8) степенями тяжести нарушения функции печени, в сравнении со здоровыми пациентами. Средние геометрические значения C_max и AUC_last были на 11% и 25% соответственно выше для пациентов с легкой степенью нарушения функции печени, и на 32% и 46% выше для пациентов со средней степенью нарушения функции печени в сравнении с нормальной функцией печени. У пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени фармакокинетика маравирока не изучалась

В исследованиях in vivo и in vitro не выявлено мутагенного, тератогенного, эмбриотоксического и генотоксического действия амидотризоата.

Достаточных доказательств безопасности применения Урографина при беременности нет. Поскольку в любом случае при беременности следует стараться избегать воздействия радиации, необходимо тщательно сопоставить пользу и риск от проведения рентгеновского исследования без или с применением рентгеноконтрастного средства.

Контрастные средства типа Урографина, которые выводятся почками, выделяются с грудным молоком в очень маленьких количествах. При применении препарата в период лактации (грудного вскармливания) риск возникновения токсических эффектов у грудных детей невелик (согласно имеющимся данным).

Клинические данные о применении маравирока во время беременности отсутствуют. Исследования на животных не выявили прямого или опосредованного нежелательного влияния на беременность, развитие эмбриона/плода, роды или постнатальное развитие. Маравирок следует применять при беременности только в том случае, когда ожидаемая польза терапии для матери превышает потенциальный риск для плода.

Неизвестно, выделяется ли маравирок с грудным молоком. ВИЧ-инфицированным женщинам рекомендуется отказаться от грудного вскармливания в связи с риском передачи ВИЧ грудному ребенку. Женщинам, принимающим маравирок, рекомендуется воздержаться от грудного вскармливания в связи с риском развития нежелательных явлений у детей.

С осторожностью следует применять при повышенной чувствительности к йодосодержащим контрастным средствам, при тяжелых нарушениях функции печени и почек, сердечной недостаточности, эмфиземе легких, тяжелом общем состоянии пациента, атеросклерозе сосудов головного мозга, декомпенсированном сахарном диабете, спазмах мозговых сосудов, субклиническом гипертиреозе, узловом зобе и генерализованной миеломе.

В исследованиях in vivo и in vitro не выявлено онкогенного действия препарата.

Приведенные предосторожности следует соблюдать при всех видах введения, однако риск возникновения побочных явлений выше при в/в введении.

После введения рентгеноконтрастных средств (таких как Урографин) возможно развитие реакций гиперчувствительности, проявляющихся затрудненным дыханием, эритемой, крапивницей, зудом или отеком лица. Возможны тяжелые реакции: ангионевротический отек (в т.ч. голосовых связок), бронхоспазм и анафилактический шок. Обычно эти реакции возникают в течение одного часа после введения контрастного средства. Однако в редких случаях могут возникать отсроченные реакции (через несколько часов - дней). Пациенты с тяжелыми аллергическими реакциями или с реакциями на йодосодержащие контрастные средства в анамнезе имеют повышенный риск развития тяжелых реакций.

Частота побочных реакций выше у пациентов с отягощенным аллергологическим анамнезом (например, аллергические реакции на продукты моря, сенная лихорадка, крапивница), при повышенной чувствительности к йоду, при бронхиальной астме. В связи с этим перед введением контрастного средства следует тщательно собрать аллергологический анамнез. При указаниях на склонность к аллергии следует рассмотреть вопрос о необходимости применения в целях профилактики антигистаминных средств и/или ГКС.

У пациентов с бронхиальной астмой имеется повышенный риск развития бронхоспазма или реакций гиперчувствительности.

Реакции гиперчувствительности могут быть более выражены у пациентов, принимающих бета-адреноблокаторы. Необходимо учитывать также, что на фоне применения бета-адреноблокаторов возможно возникновение резистентности к стандартной терапии реакций гиперчувствительности.

При развитии реакции гиперчувствительности введение контрастного средства следует немедленно прекратить и, если необходимо, начать соответствующую терапию. Следовательно, в помещении для проведения исследования следует заранее приготовить лекарственные средства и все необходимое для проведения ИВЛ.

Небольшое количество неорганического йода, содержащееся в растворе йодосодержащего контрастного средства, может оказать влияние на функцию щитовидной железы. Следовательно, особенно тщательно следует оценить необходимость проведения рентгеноконтрастного исследования у больных со скрытым гипертиреозом или зобом.

Существует повышенный риск развития выраженных реакций у лиц с тяжелыми заболеваниями сердца (особенно с сердечной недостаточностью и ИБС).

У лиц пожилого возраста часто встречаются патологические изменения сосудов и неврологические расстройства, что повышает риск развития побочных реакций на йодосодержащие контрастные средства.

Необходимость проведения рентгеноконтрастного исследования следует особенно тщательно взвесить у пациентов с плохим общим состоянием.

Внутрисосудистое введение

В редких случаях возможно возникновение почечной недостаточности. Для предотвращения острой почечной недостаточности при введении контрастного средства следует соблюдать следующие меры предосторожности: выявлять пациентов с повышенным риском (например, с заболеваниями почек в анамнезе, с уже существующей почечной недостаточностью, с ранее возникшей почечной недостаточностью после введения контрастного средства, на фоне сопровождающегося нефропатией сахарного диабета, с множественной миеломой, в возрасте старше 60 лет, с прогрессирующими заболеваниями сосудов, с парапротеинемией, с тяжелой хронической артериальной гипертензией, с подагрой, или при предстоящем введении в высоких или повторных дозах). Пациентам с повышенным риском развития почечной недостаточности следует провести адекватную гидратацию до введения препарата (предпочтительнее путем внутрисосудистой инфузии до и после исследования; такую инфузию следует продолжать до полного выведения контрастного средства из почек).

До полного выведения контрастного средства следует исключить дополнительную нагрузку на почки в виде применения нефротоксических лекарственных средств, введения холецистографических пероральных препаратов, наложения артериального зажима, проведения ангиопластики артерий почек или большого хирургического вмешательства. Новое рентгеноконтрастное исследование следует отложить до полного восстановления функции почек.

У пациентов, находящихся на диализе, можно проводить рентгенодиагностическое исследование с помощью контрастного средства, т.к. йодосодержащие контрастные средства выводятся из организма посредством диализа.

При внутрисосудистом введении рентгеноконтрастного средства (выводящегося почками) возможно развитие транзиторных нарушений функции почек. В результате у пациентов, принимающих бигуаниды, может возникнуть лактацидоз (в качестве меры предосторожности прием бигуанидов следует прекратить за 48 ч до и в течение 48 ч после проведения рентгеноконтрастного исследования).

У пациентов с заболеваниями клапанов сердца и легочной гипертензией введение контрастного средства может привести к выраженным гемодинамическим изменениям. У пожилых пациентов и при заболеваниях сердца в анамнезе чаще возникают ишемические изменения на ЭКГ и аритмии. При сердечной недостаточности внутрисосудистое введение контрастного средства может вызвать отек легких.

С особой осторожностью следует проводить внутрисосудистое введение контрастного средства пациентам с острым инфарктом головного мозга, с острым внутричерепным кровоизлиянием и другими заболеваниями, сопровождающимися нарушением целостности ГЭБ, отеком мозга или острой демиелинизацией. Частота возникновения судорог после введения йодосодержащего контрастного средства выше у больных с внутричерепными опухолями или метастазами и с эпилепсией в анамнезе. Введение контрастного средства может способствовать появлению неврологических симптомов при заболеваниях сосудов головного мозга, наличии внутричерепных опухолей или метастазов, дегенеративных или воспалительных заболеваниях ЦНС. Внутриартериальное введение контрастного средства может привести к явлениям спазма сосудов и последующей ишемии головного мозга. Риск неврологических осложнений выше у пациентов с заболеваниями сосудов головного мозга, с инсультом в недавнем анамнезе или частыми преходящими ишемическими атаками.

При тяжелой недостаточности функции почек сопутствующее тяжелое нарушение функции печени может заметно замедлить экскрецию контрастного средства и привести к необходимости применения гемодиализа.

Миеломная болезнь или парапротеинемия могут способствовать нарушению почек при введении контрастного средства. В этом случае следует уделить особое внимание адекватной гидратации.

Пациентам с феохромоцитомой в связи с опасностью развития сосудистого криза рекомендуется предварительное введение альфа-адреноблокаторов.

У пациентов с аутоиммунными расстройствами могут возникнуть случаи тяжелого васкулита или синдрома подобного синдрому Стивенса-Джонсона.

Введение йодосодержащего контрастного средства может усилить симптомы миастении (myasthenia gravis).

Острый или хронический алкоголизм может увеличить проницаемость ГЭБ. Это облегчает проникновение контрастного средства в ткань мозга и может привести к реакциям со стороны ЦНС. Особую осторожность следует проявлять у больных хроническим алкоголизмом и лиц, принимающих наркотики, вследствие возможного снижения судорожного порога.

Ионные йодосодержащие контрастные средства по сравнению с неионными контрастными средствами сильнее ингибируют свертывающую систему крови in vitro. Тем не менее медицинскому персоналу при катетеризации сосудов и проведении ангиографии следует часто промывать катетер физиологическим раствором (если возможно, с добавлением гепарина) и максимально уменьшить продолжительность исследования для сведения к минимуму риска тромбоза и эмболии.

По имеющимся сведениям использование пластиковых шприцов вместо стеклянных уменьшает, но не исключает полностью свертывания крови in vitro. Осторожность нужно проявлять у пациентов с гомоцистинурией поскольку у них имеется риск возникновения тромбоза и эмболии.

Введение в полости тела

При проведении гистеросальпингографии следует исключить возможную беременность. Риск возникновения побочных реакций при проведении холангиографии, ЭРХП или гистеросальпингографии повышается при наличии воспаления желчных протоков или маточных труб.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Отсроченные реакции на внутрисосудистое введение йодсодержащих контрастных средств встречаются редко. Однако вождение автомобиля или работа с движущимися механизмами нежелательны в течение первых 24 ч после проведения исследования.

С осторожностью применять маравирок у пациентов пожилого возраста; у пациентов с повышенным риском развития сердечно-сосудистых заболеваний, а также у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями; у пациентов с ортостатической гипотензией в анамнезе или при приеме препаратов, которые способны оказывать гипотензивное действие; у таких пациентов с нарушением функции печени; с особой осторожностью - у пациентов с сопутствующим гепатитом B или C.

Существуют ограниченные данные о безопасности и эффективности маравирока у пациентов с нарушением функции почек, полученные в сравнительном фармакокинетическом исследовании. Исследование проводилось у пациентов с почечной недостаточностью и здоровых добровольцев, принимающих маравирок в комбинации с саквинавиром/ритонавиром. В целом, прием маравирока переносился хорошо, но у пациентов с почечной недостаточностью была выше частота побочных реакций (в основном невыраженных).

Риск развития ортостатической гипотензии повышается у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью, получающих бустированные ингибиторы протеазы ВИЧ и маравирок. Наибольший риск может ожидаться при совместном приеме маравирока и таких ингибиторов протеазы ВИЧ, как саквинавир, дарунавир, лопинавир - все в сочетании с ритонавиром. Пациенты с нарушением функции почек имеют высокий риск развития сердечно-сосудистых заболеваний, который может быть усугублен наличием ортостатической гипотензии. Исследований с маравироком у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью, получающих мощные ингибиторы изофермента CYP3A4 не проводилось. Коррекция дозы и интервалы приема базируются на фармакокинетическом моделировании и программах симуляции.

Маравирок следует применять исключительно в тех случаях, когда с помощью адекватно валидированного и чувствительного метода определяется только CCR5-тропный ВИЧ-1 (т.е. не определяется вирус с тропизмом к CXCR4 или имеющий двойной/смешанный тропизм). Тропизм вируса нельзя определить на основании анамнеза лечения или оценки находившихся на хранении образцов крови пациента.

У ВИЧ-1-инфицированных пациентов с течением времени происходят изменения тропизма вируса. Поэтому необходимо начинать лечение вскоре после определения тропизма.

Антиретровирусная терапия, включая применение маравирока, не предотвращает риск передачи ВИЧ другим людям половым путем или через контакт с кровью. Маравирок не приводит к эрадикации ВИЧ-1.

Следует убедиться, что доза маравирока правильно скорректирована при совместном применении с ингибиторами и/или индукторами изофермента CYP3A4, т.к. они могут влиять на концентрацию и терапевтическую эффективность маравирока.

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом в первые несколько недель или месяцев от начала высокоактивной антиретровирусной терапии (ВААРТ) могут появиться симптомы воспалительных реакций в результате обострения вторичных инфекций, протекавших в бессимптомной форме. Такие реакции могут приводить к ухудшению состояния пациента. Примерами являются цитомегаловирусный ретинит, генерализованные и/или очаговые микобактериальные инфекции и пневмония, вызванная Pneumocystis jiroveci (ранее известная, как Pneumocystis carinii). Следует выявлять любые симптомы воспаления и при необходимости начинать соответствующее лечение.

Антагонисты хемокиновых рецепторов ССR5 могут отрицательно влиять на иммунный ответ при некоторых инфекциях. Это необходимо учитывать при лечении таких инфекций, как активная форма туберкулеза и инвазивные грибковые инфекции.

Несмотря на то, что природа остеонекроза считается мультифакториальной (применение кортикостероидов, злоупотребление алкоголем, тяжелая иммуносупрессия, высокий индекс массы тела), случаи остеонекроза отмечаются чаще у пациентов с ВИЧ и/или при длительном применении ВААРТ. Пациентам необходимо рекомендовать обращаться к врачу в случаях, если их беспокоит боль в суставах или движения в суставе затруднены.

Безопасность и эффективность маравирока у пациентов с тяжелыми заболеваниями печени не изучена.

У пациентов с заболеваниями печени, включая хронический активный гепатит во время комбинированной антиретровирусной терапии, может повышаться частота нарушения функции печени, поэтому таких пациентов следует наблюдать в соответствии со стандартной практикой ведения пациентов с заболеваниями печени. У всех пациентов с признаками или симптомами острого гепатита, особенно при подозрении на гиперчувствительность к маравироку или при повышении активности печеночных трансаминаз в сочетании с сыпью или другими симптомами возможной гиперчувствительности (зудящая сыпь, эозинофилия или повышение концентрации IgE в плазме) прием маравирока следует прекратить.

При отсутствии ингибиторов метаболизма маравирока, почечный клиренс составляет примерно 23% от общего клиренса маравирока и, следовательно, не ожидается, что нарушение функции почек сможет значительно увеличить концентрацию маравирока в сыворотке крови. У пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени, получающих терапию ингибиторами протеазы ВИЧ и маравироком, возможно повышение риска развития ортостатической гипотензии. Этот риск связан с увеличением C_max маравирока. Максимальный риск ортостатической гипотензии наблюдается при одновременном применении маравирока с ингибиторами протеазы ВИЧ, обладающими наиболее мощным ингибирующим эффектом в отношении изофермента CYP3A4 (саквинавир/ритонавир, дарунавир/ритонавир, лопинавир/ритонавир). Пациенты с нарушением функции почек чаще страдают сопутствующими сердечно-сосудистыми заболеваниями, а также подвержены повышенному риску сердечно-сосудистых нежелательных явлений, которые могут быть усугублены ортостатической гипотензией.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Маравирок может вызывать головокружение. Если пациенты испытывают головокружение, то следует избегать потенциально опасных занятий, таких как управление автотранспортом или работа с механизмами.

Йодсодержащие рентгеноконтрастные средства, выводимые через почки, снижают способность ткани щитовидной железы накапливать радиоизотопы при диагностических исследованиях щитовидной железы. Это снижение может продолжаться до 2 недель (в отдельных случаях - дольше).

У пациентов, получающих бета-адреноблокаторы, реакции гиперчувствительности более выражены.

Частота отсроченных побочных эффектов (жар, крапивница, гриппоподобные симптомы, суставная боль, зуд) при применении контрастных средств выше у пациентов, получавших нейролептики.

Предполагается, что совместное применение маравирока и препаратов зверобоя продырявленного может частично снизить концентрацию маравирока до субоптимального уровня, что может привести к потере вирусологического контроля и возможной резистентности к маравироку.

Маравирок является субстратом изофермента CYP3A4. Сопутствующее использование маравирока с лекарственными индукторами изофермента CYP3A4 может снизить концентрацию маравирока в плазме крови и ослабить его терапевтический эффект. Совместное использование маравирока с лекарственными препаратами, угнетающими изофермент CYP3A4, может повысить концентрацию маравирока в плазме крови. При сопутствующем применении маравирока с ингибиторами и/или индукторами изофермента CYP3A4 требуется коррекция дозы.

При одновременном применении с эфавирензом наблюдалось уменьшение C_max и AUC₁₂ маравирока. Концентрация эфавиренза не измерялась, влияния не ожидается. При данной комбинации дозу маравирока следует увеличить до 600 мг 2 раза/сут в день при сопутствующем применении с эфавирензом и в отсутствии мощных ингибиторов изофермента CYP3A4.

При одновременном применении с эфавирензом наблюдалось уменьшение C_max и AUC₁₂ маравирока. Дозу маравирока следует повысить до 600 мг 2 раза/сут при совместном применении с этравирином и в отсутствии мощных ингибиторов изофермента CYP3A4.

При одновременном применении с атазанавиром или с комбинациями атазанавир/ритонавир, лопинавир/ритонавир, дарунавир/ритонавир, саквинавир/ритонавир наблюдалось значительное увеличение C_max и AUC₁₂ маравирока. При совместном приеме с ингибиторами протеазы ВИЧ, дозу маравирока следует снижать до 150 мг 2 раза/сут; за исключением комбинации с типранавиром/ритонавиром, когда следует применять дозу 300 мг 2 раз/сут. Маравирок не оказывает значимого влияния на концентрации ингибиторов протеазы ВИЧ.

Данные по совместному применению с нелфинавиром ограничены. Нелфинавир является мощным ингибитором изофермента CYP3A4, и ожидается, что он будет повышать концентрацию маравирока.

Данные по совместному применению с индинавиром ограничены. Индинавир является мощным ингибитором изофермента CYP3A4. Данные популяционного фармакокинетического анализа в ходе 3-й фазы исследований свидетельствуют о том, что при совместном применении с индинавиром требуется снижение дозы маравирока.

Фосампренавир является умеренным ингибитором изофермента CYP3A4. Предполагается, что коррекции дозы маравирока не требуется.

При одновременном применении с кетоконазолом наблюдалось увеличение C_max и AUC₁₂ маравирока. При данной комбинации дозу маравирока следует снизить до 150 мг 2 раза/сут.

Флуконазол является умеренным ингибитором изофермента CYP3A4. Предполагается, что коррекция дозы маравирока не требуется. Следует проявлять осторожность при совместном использовании маравирока в дозе 300 мг 2 раза/сут и флуконазола.

При более высокой экспозиции маравирока нельзя исключить возможное угнетение изофермента CYP2D6.

При использовании маравирока без ингибиторов изофермента CYP3A4, его почечный клиренс составляет примерно 23%. Т.к. задействованы и пассивный, и активный механизмы, есть вероятность конкуренции за почечную экскрецию с другими активными веществами, выводящимися почками.