Уромитексан и Фунгизон

Локальная детоксикация уротокcических эффектов цитостатиков - производных оксазафосфоринов, в т.ч. в следующих случаях:

• при введении ифосфамида;
• при введении оксазафосфоринов в высоких дозах (более 10 мг/кг);
• у пациентов группы риска - проведенная ранее лучевая терапия на область малого таза, развитие цистита во время предыдущей терапии оксазафосфоринами, заболевания мочевыводящей системы в анамнезе.

Системные и/или глубокие микозы: диссеминированный кандидоз, диссеминированный криптококкоз и криптококковый менингит, инвазивный и диссеминированный аспергиллез, кокцидиоидомикоз, североамериканский бластомикоз, гистоплазмоз, гиалогифомикоз, мукоромикоз, хроническая мицетома.

Лейшманиоз: висцеральный, американский кожно-висцеральный.

Лихорадка неясной этиологии (резистентная к проводившейся в течение 96 ч антибиотикотерапии, у больных с нейтропенией и высоким риском грибковых инфекций).

Профилактика инвазивных грибковых инфекций у больных с нейтропенией при злокачественных новообразованиях, а также при пересадке паренхиматозных органов и костного мозга.

Уромитексан обычно вводят в/в струйно (медленно). Разовая доза для взрослых составляет 20% от разовой дозы оксазафосфорина. Первое введение проводят одновременно с первым введением оксазафосфорина, вторая и третья инъекции - через 4 ч и 8 ч после введения оксазафосфорина.

У детей разовая доза Уромитексана составляет 60% от дозы цитостатика, введение препарата продолжают каждые 3 ч.

При непрерывной инфузии (24 ч) ифосфамида или циклофосфамида Уромитексан следует вводить в дозе 20% от дозы цитостатика в начале инфузии, затем - в дозе 100% от дозы цитостатика в виде 24-часовой инфузии и по окончании введения цитостатика введение Уромитексана продолжают еще 6-12 ч в той же дозе.

В случае применения оксазафосфоринов в очень высоких дозах, например, перед трансплантацией костного мозга, общая доза Уромитексана может быть увеличена до 120-160% от дозы оксазафосфорина. После введения 20% Уромитексана в начале введения цитостатика,оставшуюся рассчитанную дозу рекомендуется вводить в/в длительно, в течение 24 ч с помощью перфузора. В качестве альтернативы возможна дробная болюсная инъекция: для взрослых 3 × 40% (время 0, 4, 8 ч) или 4 × 40% (время 0, 3, 6, 9 ч). Вместо болюсных инъекций возможно проведение коротких инфузий продолжительностью по 15 мин.

При в/в введении начальная доза (для определения переносимости) составляет 1 мг, затем дозу можно увеличить на 5-10 мг до максимальной суточной дозы. Кратность введения - через день или 2 раза в неделю. Детям в/в - в начальной дозе 250 мкг/кг, затем дозу постепенно увеличивают на 125-250 мкг/кг до максимальной.

При наружном применении амфотерицин В наносят на пораженные участки кожи 2-4 раза/сут.

Максимальные суточные дозы: при в/в инфузии для взрослых - 50 мг, для детей - 1 мг/кг.

• лактация;
• беременность;
• повышенная чувствительность к месне, любому компоненту препарата или другим тиоловым соединениям.

Побочные реакции, встречавшиеся чаще, чем в единичных случаях, перечислены в соответствии со следующей градацией: очень часто (> 10%); часто (> 1%, < 10%); иногда (> 0.1%, < 1%); редко (> 0.01%, < 0.1%); очень редко (< 0.01%).

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота, рвота, диарея, запор, боль в области живота, метеоризм, анорексия.

Со стороны системы кроветворения: очень редко - тромбоцитопения. Также наблюдались гранулоцитопения, лейкопения, анемия. Причинная связь этих явлений с Уромитексаном не была установлена, это могло быть обусловлено сопутствующей цитотоксической терапией.

Со стороны ЦНС: часто - головокружение, сонливость, головная боль, раздражительность, депрессия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - приливы крови к лицу.

Со стороны иммунной системы: очень редко - реакции повышенной чувствительности (кожная сыпь, зуд, синдром Лайелла, синдром Стивенса-Джонсона, крапивница, конъюнктивит, снижение АД, тахикардия, тахипноэ, анафилактоидные реакции, повышение АД, подъем сегмента ST, миалгия, а также повышение активности ряда функциональных печеночных проб).

Со стороны дыхательной системы: часто - кашель.

Местные реакции: редко - флебит в месте введения, боль и покраснение.

Прочее: часто – артралгия, боль в спине, лихорадка, озноб, гриппоподобный синдром, фарингит; очень редко - боль в конечностях, повышенная утомляемость, слабость. Также часто наблюдалась пневмония, алопеция. Причинная связь этих явлений с Уромитексаном не была установлена, это могло быть обусловлено сопутствующей цитотоксической терапией.

Со стороны пищеварительной системы: возможны - тошнота, рвота, боли в животе, увеличение ЩФ; редко - запор, диарея, нарушения пищеварения, повышение активности печеночных ферментов, билирубинемия, нарушения функции печени, холестатический гепатит, повреждения клеток печени, гепатомегалия, желтуха, панкреатит.

Со стороны нервной системы: возможны головные боли; редко - астения, тревога, кома, судороги, депрессия, головокружение, невроз, парестезии, нарушения чувствительности, тремор.

Со стороны системы кроветворения: редко - анемия, гранулоцитопения, лейкопения, спленомегалия, тромбоцитопения.

Со стороны водно-электролитного баланса: возможна гипокалиемия, ацидоз.

Со стороны обмена веществ: возможна гипокалиемия; редко - увеличение азота мочевины, увеличение КФК, гипергликемия, гиперкалиемия, гипернатриемия, гиперурикемия, гипоальбуминемия, гипокальциемия, гипомагниемия, увеличение ЛДГ, отеки голеней.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: редко - сердечная недостаточность, экстрасистолия, артериальная гипотензия, тромбофлебит, брадикардия, ощущение жара, артериальная гипертензия.

Со стороны дыхательной системы: редко - бронхоспазм, кашель, дисфония, диспноэ, гипоксия, дыхательная недостаточность.

Аллергические реакции: редко - кожная сыпь, зуд, анафилактоидные реакции.

Дерматологические реакции: возможна кожная сыпь; редко - фолликулит, эритематозная сыпь, пузырьковая сыпь, макуло-папулезная сыпь, повышенное потоотделение, крапивница.

Прочие: возможны - лихорадка, озноб, цианоз, отеки и судороги ног.

Месна является антидотом акролеина, метаболита противоопухолевых средств из группы оксазафосфоринов (ифосфамид, циклофосфамид), который оказывает раздражающее действие на слизистую оболочку мочевого пузыря. Защитные свойства месны обусловлены взаимодействием с двойной связью молекулы акролеина, что приводит к образованию стабильного нетоксичного тиоэфира. Уменьшая уротоксические эффекты оксазафосфоринов, месна не ослабляет их противоопухолевого действия.

Противогрибковое средство, антибиотик группы полиенов. Оказывает фунгицидное или фунгистатическое действие в зависимости от концентрации в биологических жидкостях и чувствительности возбудителя. Механизм действия амфотерицина В основывается на его способности связываться со стеролами (эргостеролами), находящимися в клеточной мембране гриба. В результате нарушается проницаемость мембраны, и внутриклеточные компоненты попадают во внеклеточное пространство.

Активен в отношении многих патогенных грибов, в т.ч. Candida spp., Histoplasma capsulatum, Cryptococcus neoformans, Aspergillus spp.

Амфотерицин В активен также в отношении лейшманий.

При в/в введении активное вещество быстро окисляется до дисульфида (димесны). В эпителии почечных канальцев димесна восстанавливается до свободного тиолового соединения, которое необратимо связывается с метаболитами оксазафосфоринов, образуя нетоксичные стабильные тиоэфиры.

Связывание с белками плазмы крови составляет 69-75%. Системный клиренс -1.23 л/ч/кг.

После в/в применения в дозе 800 мг T_1/2 месны и димесны в крови составляют 0.36 ч и 1.17 ч, соответственно. Около 32% и 33% введенной дозы выводилось с мочой в течение 24 ч соответственно в виде месны и димесны. Большая часть восстановленной дозы выводилась с мочой в течение 4 ч.

Адекватных и строго контролируемых исследований у беременных женщин не проведено. Амфотерицин В проникает через плацентарный барьер.

Неизвестно, выделяется ли амфотерицин В с грудным молоком. При необходимости применения в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.

Применение возможно согласно режиму дозирования.

У пациентов пожилого возраста следует применять с учетом состояния функции почек.

Месна оказывает защитное действие только на мочевыводящую систему и не устраняет другие побочные действия цитостатиков, поэтому при лечении препаратами группы оксазафосфоринов необходимо применение полного комплекса поддерживающей и симптоматической терапии.

Уромитексан не предотвращает геморрагический цистит у всех пациентов. Поэтому необходимо ежедневно проводить анализ утренней порции мочи на наличие гематурии. В случае появления гематурии на фоне применения Уромитексана с оксазафосфоринами согласно рекомендуемому режиму дозирования, может потребоваться снижение доз или прекращение терапии оксазафосфоринами.

Из-за возможности анафилактических реакций необходимо гарантировать доступность подходящих лекарственных препаратов для неотложной помощи.

У пациентов с аутоимунными заболеваниями, которых лечили циклофосфамидом и Уромитексаном, реакции повышенной чувствительности выявляются с более высокой частотой. У таких пациентов защита мочевого тракта с помощью Уромитексана должна проводиться только после тщательного анализа риск/польза и под тщательным медицинским наблюдением.

В период лечения отмечаются ложноположительные реакции на наличие кетоновых тел в моче (при проведении цветной реакции на кетоны возможно красновато-фиолетовое окрашивание мочи, которое нестабильно и сразу исчезает при добавлении в мочу ледяной уксусной кислоты).

В процессе лечения необходим систематический контроль функции почек, печени, состава крови и содержания ионов калия в крови.

Для того, чтобы избежать риска развития побочных эффектов, в/в введение следует проводить медленно (в течение 2-6 ч).

По возможности, амфотерицин В не следует назначать пациентам, получающим противоопухолевые препараты. Следует избегать назначения диуретиков пациентам, получающим амфотерицин В. Если это невозможно, то необходим тщательный мониторинг электролитного баланса.

Месна совместима с циклофосфамидом и ифосфамидом, поэтому может вводиться с ними в одном и том же растворе, при этом противоопухолевая активность последних не изменяется.

Препарат не совместим с цисплатином (связывание и инактивация последнего), в связи с чем месну не следует смешивать в одном растворе с цисплатином.

Месна не оказывает влияния на терапевтическую эффективность доксорубицина. кармустина, цисплатина, метотрексата, винкристина, а также на активность сердечных гликозидов.

При одновременном применении с противомикробными средствами и иммунодепрессантами, оказывающими нефротоксическое действие, циклоспорином, пентамидином (для парентерального применения) возможно повышение риска нефротоксического действия.

На фоне гипокалиемии, вызванной амфотерицином В, возможно усиление действия блокаторов нервно-мышечной передачи, увеличение токсичности сердечных гликозидов; ГКС могут усиливать дефицит калия, при этом их иммунодепрессивное действие может быть особенно выраженным у пациентов с тяжелой грибковой инфекцией.

При одновременном применении амфотерицина В с флуцитозином наблюдается синергизм действия. Однако клиренс флуцитозина уменьшается и усиливаются его токсические эффекты.

При одновременном применении уменьшается почечная экскреция залцитабина.

У пациентов с повреждениями миокарда, вызванными соединениями сурьмы, при применении амфотерицина В повышается риск развития аритмии и остановки сердца.

Специфический антидот для Уромитексана неизвестен.

Симптомы: тошнота, метеоризм, диарея, головная боль, усталость, боли в конечностях и суставах, недомогание, слабость, депрессия, раздражительность, высыпание, снижение АД, тахикардия.

Лечение: симптоматическое.