Урорек и Эголанза

• лечение симптомов доброкачественной гиперплазии предстательной железы.

Лечение обострений, поддерживающая и длительная противорецидивная терапия шизофрении и других психотических расстройств с выраженной продуктивной (в т.ч. бред, галлюцинации, автоматизм) и/или негативной (в т.ч. эмоциональная уплощенность, снижение социальной активности, обеднение речи) симптоматикой, а также сопутствующими аффективными расстройствами.

Лечение острых маниакальных или смешанных приступов при биполярном аффективном расстройстве с/без психотических проявлений и с/без быстрой смены фаз.

Рекомендуемая доза - 8 мг 1 раз/сут, одновременно с приемом пищи, предпочтительно в одно и то же время суток. Необходимо проглатывать капсулу целиком, желательно запивать стаканом воды.

У пациентов с легкой почечной недостаточностью (КК ≥50-≤80 мл/мин) коррекция дозы не требуется. Для лечения пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести (КК ≥30-<50 мл/мин) рекомендуется в течение первой недели принимать препарат в начальной дозе 4 мг/сут, при хорошей индивидуальной переносимости доза может быть увеличена до 8 мг/сут. Применение препарата у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (КК <30 мл/мин) не рекомендуется.

Для пациентов с легкой печеночной недостаточностью и с печеночной недостаточностью средней степени тяжести коррекция дозы не требуется. Из-за отсутствия данных применение препарата для пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью не рекомендуется.

Пожилые пациенты

Для пожилых людей коррекция дозы не требуется.

Применение у детей

Соответствующего применения препарата Урорек в педиатрической практике по показаниям к применению не было.

Начальная доза составляет 10-15 мг/сут. Суточную дозу необходимо подбирать индивидуально в зависимости от клинического состояния больного. Терапевтические дозы - 5-20 мг/сут. Увеличение дозы свыше стандартной, составляющей (в зависимости от показаний) 10-15 мг/сут, рекомендуется проводить только после соответствующего клинического обследования пациента. Увеличивать дозу следует постепенно, с интервалами минимум 24 ч.

Для пациентов пожилого возраста, а также при почечной недостаточности тяжелой степени или недостаточности функции печени средней степени тяжести начальная доза составляет 5 мг/сут.

Уменьшение начальной дозы рекомендуется для пациентов с комбинацией факторов (больные женского пола, старческого возраста, некурящие), при которых возможно замедление метаболизма оланзапина.

• гиперчувствительность к активному веществу или любому из вспомогательных компонентов или их непереносимость;
• тяжелая почечная недостаточность (КК <30 мл/мин);
• тяжелая печеночная недостаточность (недостаточно клинических данных);
• детский и подростковый возраст до 18 лет.

С осторожностью следует применять при легкой и умеренной почечной недостаточности (КК от 30 до 50 мл/мин).

Ниже перечислены нежелательные побочные реакции, отмеченные во всех клинических исследованиях и на протяжении международного постмаркетингового опыта применения, в отношении которых существует причинная взаимосвязь, согласно классификации MedDRA в соответствии с поражением органов и систем органов и частотой развития: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), редко (от ≥1/10000 до <1/1000), очень редко (от <1/10000), частота неизвестна (частота не может быть определена по доступным данным).

Со стороны иммунной системы: очень редко - аллергические реакции (ангионевротический отек лица, языка и гортани*).

Нарушения психики: нечасто - снижение либидо.

Со стороны нервной системы: часто - головокружение; редко - потеря сознания*; частота неизвестна - синкопе.

Со стороны сердца: нечасто - тахикардия*; редко - ощущение сердцебиения*.

Со стороны сосудов: часто - ортостатическая гипотензия; нечасто - снижение АД*.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто - заложенность носа.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: часто - диарея; нечасто - тошнота, сухость во рту.

Со стороны гепатобилиарной системы: нечасто - отклонение от нормы показателей функции печени*.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: нечасто - сыпь*, кожный зуд*, крапивница*, лекарственный дерматит*.

Со стороны половых органов и молочной железы: очень часто - ретроградная эякуляция, анэякуляция; нечасто - эректильная дисфункция.

Травмы, отравления и осложнения процедур: частота неизвестна - интраоперационный синдром "дряблой" радужки во время операций по поводу катаракты.

* Побочные эффекты, зарегистрированные спонтанно в ходе международного постмаркетингового опыта применения (частота встречаемости была рассчитана исходя из встречаемости явлений в ходе клинических исследований I-IV фаз и неинтервенционных исследований).

Ортостатическая гипотензия: частота ортостатической гипотензии в плацебо-контролируемых клинических исследованиях составила 1.2% в группе, принимающей силодозин и 1.0% в группе, принимающей плацебо. Ортостатическая гипотензия иногда может стать причиной обморока.

Интраоперационный синдром дряблой радужки (ИСДР): сообщалось о развитии ИСДР во время операции по удалению катаракты.

Если любые из указанных в инструкции побочных эффектов усугубляются или Вы заметили любые другие побочные эффекты, не указанные в инструкции, сообщите об этом врачу.

Со стороны ЦНС: нарушение походки (у больных с деменцией альцгеймеровского типа), сонливость, акатизия, головокружение; редко - судорожные припадки, ЗНС.

Со стороны обмена веществ: увеличение массы тела, периферические отеки.

Со стороны эндокринной системы: увеличение содержания пролактина (клинические проявления гиперпролактинемии отмечалось редко, в большинстве случаев нормализация уровня пролактина происходила без отмены оланзапина); в единичных случаях - гипергликемия, диабетическая кома, диабетический кетоацидоз.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: ортостатическая гипотензия; редко - брадикардия.

Со стороны пищеварительной системы: запоры, сухость во рту, повышение аппетита, повышение активности АЛТ и АСТ; редко - гепатит.

Дерматологические реакции: редко - фотосенсибилизация, сыпь.

Со стороны мочеполовой системы: редко - приапизм.

Со стороны системы кроветворения: эозинофилия; редко - лейкопения, тромбоцитопения.

Прочие: астения.

Высокоселективный конкурентный антагонист α_1А-адренорецепторов, которые в основном расположены в предстательной железе, в тканях дна и шейки мочевого пузыря, капсуле предстательной железы и простатической части мочеиспускательного канала.

Блокада α_1А-адренорецепторов снижает тонус гладкой мускулатуры в этих тканях, что ведет к улучшению оттока мочи из мочевого пузыря. Одновременно уменьшаются симптомы обструкции и раздражения, связанные с доброкачественной гиперплазией предстательной железы.

В исследованиях in vitro было показано, что сродство силодозина к α_1А-адренорецепторам в 162 раза превосходит его способность взаимодействовать с α_1B-адренорецепторами, которые расположены в гладких мышцах сосудов. Благодаря высокой селективности, силодозин не вызывает клинически значимого снижения АД у пациентов с исходно нормальным АД.

Антипсихотическое средство (нейролептик). Обладает сродством к серотониновым 5-НТ_2A/C-, 5-НТ₃-, 5-НТ₆-рецепторам; допаминовым D₁-, D₂-, D₃-, D₄-, D₅-рецепторам; M_1-5-холинорецепторам; α₁-адренорецепторам и гистаминовым H₁-рецепторам. Проявляет антагонизм в отношении серотониновых 5-НТ-, допаминовых и холинорецепторов.

В условиях in vitro и in vivo обладает более выраженным сродством и активностью в отношении серотониновых 5-НТ₂-рецепторов, по сравнению с допаминовыми D₂-рецепторами. По данным электрофизиологических исследований оланзапин селективно снижает возбудимость мезолимбических (А10) допаминергических нейронов и, в тоже время, оказывает незначительное действие на стриатные (А9) нервные пути, участвующие в регуляции моторных функций. Оланзапин снижает условный защитный рефлекс (тест, характеризующий антипсихотическую активность) в более низких дозах, чем это требуется для достижения каталепсии (расстройство, отражающее побочное влияние на моторную функцию). В отличие от других нейролептиков, оланзапин усиливает противотревожное действие при проведении анксиолитического теста.

При применении оланзапина уменьшаются как продуктивные (в т.ч. бред, галлюцинации), так и негативные расстройства.

Всасывание и распределение

После приема внутрь силодозин хорошо всасывается, абсорбция пропорциональна дозе. Абсолютная биодоступность составляет около 32%. Прием пищи снижает C_max примерно на 30%, увеличивая t_max примерно до 1 ч, и оказывает минимальное влияние на AUC. После приема внутрь в дозе 8 мг 1 раз/сут сразу после завтрака в течение 7 дней отмечены следующие фармакокинетические параметры: C_max - 87±51 нг/мл (sd), t_max - 2.5 ч (диапазон 1.0-3.0), AUC - 433±286 нг×ч/мл.

V_d силодозина составляет 0.81 л/кг. Связывание с белками плазмы составляет 96.6%.

Метаболизм и выведение

Силодозин метаболизируется посредством глюкуронирования (с участием UGT2B7), с участием алкогольдегидрогеназы и альдегиддегидрогеназы, окислительных путей, в основном с участием CYP3A4. Основной активный метаболит в плазме карбамоилглюкуронид (KMD-3213G) достигает плазменной концентрации в 4 раза большей, чем сам силодозин. Связывание силодозина глюкуронида с белками плазмы составляет 91%. Силодозин не обладает потенциалом индукции или ингибирования изоферментов цитохрома Р450.

33.5% силодозина выводится почками и 54.9% через кишечник. Клиренс силодозина составляет около 0.28 л/ч/кг. Силодозин экскретируется в основном в виде метаболитов и в очень малом количестве в неизмененном виде с мочой. Конечный T_1/2 силодозина и глюкуронида составляет 11 ч и 18 ч соответственно.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Пациенты пожилого возраста. Фармакокинетика силодозина и метаболитов существенно не зависит от возраста. Клиренс силодозина не меняется у пациентов старше 75 лет.

Применение у детей. Применение силодозина не оценивалось у пациентов моложе 18 лет.

Пациенты с нарушенной функцией печени. У пациентов с нарушением функции печени средней степени тяжести (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью) фармакокинетика силодозина значимо не меняется. У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью фармакокинетику силодозина не изучали.

Пациенты с нарушением функции почек. Для пациентов с легкой почечной недостаточностью (КК≥50-≤80 мл/мин) не требуется коррекция дозы. Для пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести (КК≥30-<50 мл/мин) рекомендуется низкая начальная доза - 4 мг. Для пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (КК<30 мл/мин) назначение силодозина не рекомендуется.

После приема внутрь оланзапин хорошо абсорбируется из ЖКТ, C_max в плазме достигается через 5-8 ч. Концентрации оланзапина в плазме имеют линейную зависимость от дозы (в диапазоне от 1 до 20 мг). Прием пищи не оказывает влияния на абсорбцию оланзапина.

При концентрации в плазме от 7 до 1000 нг/мл связывание с белками плазмы составляет около 93%.

Оланзапин метаболизируется в печени путем конъюгации и окисления. Основным циркулирующим метаболитом является 10-N-глюкуронид, который теоретически не проникает через ГЭБ. Изоферменты CYP1A2 и CYP2D6 участвуют в образовании N-десметил и 2-гидроксиметил метаболитов оланзапина. В экспериментальных исследованиях на животных показано, что эти метаболиты обладают значительно менее выраженной фармакологической активностью in vivo, чем оланзапин. Основная фармакологическая активность обусловлена неизмененным оланзапином.

Активность изофермента CYP2D6 не влияет на уровень метаболизма оланзапина.

У здоровых добровольцев после приема внутрь T_1/2 оланзапина составляет 33 ч (21-54 ч), а средний плазменный клиренс - 26 л/ч (12-47 л/ч).

Около 57% оланзапина, меченного радиоизотопами, выводится с мочой, в основном в виде метаболитов.

Фармакокинетические показатели оланзапина варьируют в зависимости от пола, возраста, наличия пристрастия к курению:

Однако степень изменений T_1/2 и плазменного клиренса под влиянием каждого из указанных факторов значительно уступает степени индивидуальных различий этих показателей.

Достоверных различий между средними значениями T_1/2 и плазменного клиренса оланзапина у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек, по сравнении с лицами с нормальной функцией почек, не установлено.

У курящих пациентов с незначительными нарушениями функции печени плазменный клиренс оланзапина ниже, чем у некурящих без таких нарушений.

Силодозин предназначен только для мужчин.

Адекватных и строго контролируемых клинических исследований безопасности применения оланзапина при беременности не проводилось. Применение возможно только в случаях, когда ожидаемая польза терапии для матери значительно превышает потенциальный риск для плода.

В настоящее время отсутствуют данные о выделении оланзапина с грудным молоком. При необходимости применения в период лактации грудное вскармливание следует прекратить.

Противопоказано применение препарата у детей и подростков в возрасте до 18 лет.

Для пациентов пожилого возраста коррекция дозы не требуется.

Как и при применении других альфа₁-адреноблокаторов при лечении силодозином может наблюдаться снижение АД, ортостатическая гипотензия. Пациентам с ортостатической гипотензией в анамнезе не рекомендуется принимать силодозин. При первых признаках ортостатической гипотензии (головокружение, слабость) пациент должен сесть или лечь и оставаться в этом положении до тех пор, пока симптомы ортостатической гипотензии не исчезнут.

Поскольку доброкачественная гиперплазия предстательной железы и злокачественная опухоль предстательной железы имеют сходные симптомы и могут развиваться вместе, пациентам с подозрением на доброкачественную гиперплазию предстательной железы перед назначением препарата необходимо обследование для исключения злокачественной опухоли предстательной железы.

Пальцевое ректальное исследование и, при необходимости, определение ПСА должны быть выполнены до начала лечения и через регулярные промежутки времени после него.

Лечение силодозином может приводить к уменьшению выделяемого количества семенной жидкости во время оргазма, что может временно сказаться на мужской фертильности. Этот эффект исчезает после прекращения приема силодозина.

У пациентов, принимающих или принимавших альфа₁-адреноблокаторы, во время операции по поводу катаракты может возникать интраоперационный синдром "дряблой" радужки (ИСДР), что может привести к осложнениям во время операции. Пациентам, у которых запланирована операция по поводу катаракты, не рекомендуется начинать лечение силодозином. Рекомендуется прекращение лечения альфа₁-адреноблокаторами за 1-2 недели до такой операции, но преимущества и продолжительность прекращения терапии до операции по удалению катаракты еще не установлены.

При предварительной оценке перед операцией хирурги и офтальмологи должны учитывать - принимали или принимают силодозин пациенты, у которых запланирована данная операция, для принятия соответствующих мер по ведению и контролю ИСДР.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Не проводилось исследований влияния силодозина на способность управлять транспортными средствами и оборудованием. Пациентов следует информировать о возможных проявлениях симптомов, связанных с ортостатической гипотензией (например, головокружения), а в случае их возникновения воздержаться от управления транспортными средствами и занятий другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

С особой осторожностью применять при увеличении активности АСТ и АЛТ у больных с недостаточностью функции печени, ограниченным функциональным резервом печени или у пациентов, получающих лечение потенциально гепатотоксическими препаратами. В случае увеличения активности АСТ и/или АЛТ во время лечения оланзапином, требуется тщательное наблюдение за пациентом, и, при необходимости, снижение дозы.

С осторожностью применять у пациентов с эпилептическими припадками в анамнезе или подверженных воздействию факторов, снижающих порог судорожной готовности.

С осторожностью применять у пациентов с пониженным количеством лейкоцитов и/или нейтрофилов, обусловленным различными причинами; с признаками угнетения/токсического нарушения функции костного мозга под воздействием лекарственных средств в анамнезе; с угнетением функции костного мозга, обусловленного сопутствующим заболеванием, радиотерапией или химиотерапией в анамнезе; с гиперэозинофилией или миелопролиферативным заболеванием. В клинических исследованиях применение оланзапина у больных с клозапинзависимой нейтропенией или агранулоцитозом в анамнезе не сопровождалось рецидивами указанных расстройств.

С осторожностью применять у пациентов с клиническими проявлениями гиперплазии предстательной железы, паралитической непроходимостью кишечника, закрытоугольной глаукомой и сходными состояниями.

При лечении нейролептиками, включая оланзапин, возможно развитие ЗНС. Клинические проявления ЗНС или значительное повышение температуры тела без других симптомов данного синдрома требуют отмены всех нейролептиков, включая оланзапин.

При длительной терапии нейролептиками существует риск развития поздней дискинезии. При развитии признаков поздней дискинезии рекомендуется снижение дозы или отмена оланзапина. Симптомы поздней дискинезии могут появляться или нарастать после отмены терапии.

Учитывая характер действия оланзапина на ЦНС, следует с осторожностью применять его в комбинации с другими лекарственными препаратами центрального действия и этанолом.

Безопасность и эффективность оланзапина у пациентов в возрасте до 18 лет не изучены.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и работе с механизмами

В период лечения следует с осторожностью заниматься видами деятельности, связанными с необходимостью концентрации внимания и высокой скорости психомоторных реакций.

Силодозин активно метаболизируется, главным образом, посредством CYP3A4, алкогольдегидрогеназы и UGT2B7. Силодозин также является субстратом для Р-гликопротеина. Вещества, которые ингибируют или индуцируют эти ферменты и переносчики, могут влиять на концентрацию силодозина и его активного метаболита в плазме.

Альфа-адреноблокаторы

Достаточной информации о безопасности совместного приема силодозина и других альфа-адреноблокаторов нет. Поэтому одновременный прием других антагонистов α-адренорецепторов не рекомендуется.

Ингибиторы CYP3A4

В исследовании взаимодействия было обнаружено 3.7-кратное повышение C_max силодозина в плазме и 3.1-кратное усиление воздействия силодозина (т.е. AUC) при одновременном введении сильнодействующего ингибитора CYP3A4 (кетоконазол 400 мг). Одновременное применение с мощными ингибиторами CYP3A4 (такими как кетоконазол, итраконазол и ритонавир) не рекомендуется.

При совместном приеме силодозина и умеренного ингибитора CYP3A4, например, дилтиазема, наблюдалось приблизительно 30% увеличение AUC силодозина, но на значения С_max и T_1/2 влияния не было. Это изменение не является клинически важным, коррекция дозы не требуется.

Ингибиторы ФДЭ5

Между силодозином и максимальной дозой силденафила или тадалафила наблюдалось только минимальное фармакодинамическое взаимодействие. В плацебо-контролируемом исследовании у 24 человек в возрасте 45-78 лет, получавших силодозин, одновременное назначение силденафила 100 мг или тадалафила 20 мг вызвало клинически незначимое среднее снижение систолического или диастолического АД, что оценивалось при проведении ортостатической пробы (разница пульса лежа и стоя). У пациентов старше 65 лет среднее снижение в различные моменты времени было между 5 и 15 мм рт.ст. (систолическое) и между 0 и 10 мм рт.ст. (диастолическое). Положительные результаты ортостатических проб были лишь незначительно более частыми во время совместного приема препаратов, однако симптоматического ортостаза или головокружения не было зафиксировано. Состояние пациентов, одновременно получающих ингибиторы ФДЭ5 и препарат, следует контролировать на возможное развитие нежелательных реакций.

Гипотензивные средства

В соответствии с программой клинического исследования многие пациенты получали сопутствующую терапию гипотензивными средствами (в основном, средствами, воздействующими на ренин-ангиотензиновую систему, бета-адреноблокаторами, антагонистами кальция и диуретиками) без повышения частоты ортостатической гипотензии. Тем не менее, необходимо принимать меры предосторожности при одновременном применении препарата с гипотензивными средствами. Состояние пациентов следует контролировать на возможное развитие нежелательных реакций.

Дигоксин

При одновременном приеме силодозина 8 мг 1 раз/сут не было отмечено существенного влияния на плато концентраций дигоксина, субстрата Р-гликопротеина. Коррекция дозы не требуется.

При одновременном применении с лекарственными средствами, оказывающими угнетающее влияние на ЦНС, с этанолом усиливается угнетающее влияние на ЦНС, антигипертензивное действие.

Метаболизм оланзапина может изменяться под действием ингибиторов или индукторов изофермента CYP1A2. Плазменный клиренс оланзапина повышается у курящих пациентов и у больных, принимающих карбамазепин (в связи с увеличением активности CYP1A2). Сильные ингибиторы CYP1A2 могут снижать плазменный клиренс оланзапина.

Одновременный прием активированного угля уменьшает биодоступность оланзапина на 50-60%.

При одновременном применении с флувоксамином повышается концентрация оланзапина в плазме крови.

Прием флуоксетина (60 мг однократно или 60 мг ежедневно в течение 8 дней) вызывает увеличение C_max оланзапина в плазме крови в среднем на 16% и снижение плазменного клиренса оланзапина в среднем на 16%.

Симптомы: силодозин оценивался в дозе 48 мг/сут у здоровых мужчин. Дозозависимой нежелательной реакцией была постуральная гипотензия.

Лечение: при недавнем приеме внутрь возможна инициация рвоты или промывание желудка. Если передозировка препарата Урорек привела к артериальной гипотензии, необходимо провести меры по поддержанию сердечно-сосудистой системы пациента. Маловероятно, что диализ даст существенные результаты, т.к. силодозин активно связывается с белками крови (96.6%).