Урофурагин и Флударабел

Для приема внутрь: урогенитальные инфекции (острый цистит, уретрит, пиелонефрит); гинекологические инфекции; инфекции кожи и мягких тканей; тяжелые инфицированные ожоги; с профилактической целью при урологических операциях (в т.ч. цистоскопии, катетеризации).

Для наружного и местного применения: инфекционно-воспалительные заболевания полости рта и глотки, инфицированные раны.

Хронический лимфоцитарный В-клеточный лейкоз (ХЛЛ) у пациентов с достаточными запасами костного мозга.

Принимают внутрь после еды. Взрослым - по 50-100 мг 3 раза/сут, детям старше 3 лет - по 25-50 мг (не более 5 мг/кг массы тела) 3 раза/сут. Курс лечения 7-10 дней. При необходимости повторения курса лечения следует сделать перерыв в течение 10-15 дней. Для профилактики инфекции (в т.ч. при урологических операциях, цистоскопии, катетеризации) - 50 мг однократно за 30 мин до процедуры.

Применяют наружно 2-3 раза/сут для промывания ран или смачивания перевязочного материала.

Применяют местно 2-3 раза/сут в виде полосканий полости рта и глотки.

Флударабин фосфат следует вводить только в/в.

Не получено ни одного сообщения о случае внесосудистого введения флударабина, которое могло бы привести к серьезным местным побочным реакциям. Однако необходимо избегать случайного внесосудистого проникновения.

Рекомендованная доза составляет 25 мг/м² поверхности тела ежедневно в течение 5 последовательных дней каждые 28 дней.

• повышенная чувствительность к фуразидину, другим компонентам препарата;
• повышенная чувствительность к производным нитрофурана;
• нарушение функции почек;
• нарушение функции печени;
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• детский и подростковый возраст до 18 лет;
• дефицит сахаразы/изомальтазы, фруктозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция.

Препарат Урофурагин не рекомендуется назначать при уросепсисе и инфекциях паренхимы почек.

С осторожностью следует назначать препарат при анемии, заболеваниях легких (особенно у пациентов старше 65 лет), заболеваниях нервной системы, сахарном диабете, порфирии, дефиците глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, витаминов группы В и фолиевой кислоты.

Выраженные нарушения функции почек (КК <30 мл/мин); декомпенсированная гемолитическая анемия; беременность; период лактации, повышенная чувствительность к флударабина фосфату.

Со стороны крови и лимфатической системы: агранулоцитоз, тромбоцитопения, апластическая анемия, эозинофилия.

Со стороны нервной системы: головокружение, головная боль, сонливость, слабость, периферическая невропатия, развитие полиневрита.

Со стороны органа зрения: нарушение зрения.

Со стороны сосудов: внутричерепная гипертензия.

Со стороны дыхательной системы: одышка, боль в груди, кашель с и без мокроты, интерстициальный пневмонит, легочный фиброз.

Со стороны ЖКТ: тошнота, рвота, снижение аппетита, анорексия, диарея, панкреатит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: нарушение функции печени, холестатическая желтуха, гепатит.

Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: миалгия, артралгия.

Со стороны кожи и подкожных тканей: кожная сыпь (в т.ч. папулезная), энантема, зуд, эксфолиативный дерматит, обратимая алопеция.

Аллергические реакции: ангионевротический отек, крапивница, многоформная эритема.

Прочие: лихорадка.

Со стороны системы кроветворения: нейтропения, тромбоцитопения, анемия.

Со стороны пищеварительной системы: анорексия, тошнота, рвота, изменения активности ферментов печени и поджелудочной железы.

Со стороны обмена веществ: при синдроме лизиса опухоли - гиперурикемия, гиперфосфатемия, гипокальциемия, метаболический ацидоз, гиперкалиемия.

Со стороны мочевыделительной системы: при синдроме лизиса опухоли - гематурия, уратная кристаллурия, почечная недостаточность, отеки; редко - геморрагический цистит.

Со стороны дыхательной системы: диспноэ, кашель, интерстициальная легочная инфильтрация, пневмония.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: редко - слабость, ажитация, нарушения сознания, расстройства зрения; в единичных случаях - периферическая невропатия, кома.

Со стороны репродуктивной системы: азооспермия, аменорея.

Аллергические реакции: кожная сыпь, синдром Лайелла.

Прочие: развитие инфекционных осложнений, лихорадка, озноб, утомляемость.

Противомикробное средство широкого спектра действия, относится к группе нитрофуранов. Механизм действия связан с ингибированием синтеза нуклеиновых кислот. Под влиянием нитрофуранов происходит подавление активности дыхательной цепочки и цикла трикарбоновых кислот (цикла Кребса), а также угнетение других биохимических процессов микроорганизмов, что приводит к разрушению их оболочки или цитоплазматической мембраны.

Активен в отношении грамположительных кокков: Staphylococcus spp., Streptococcus spp.; грамотрицательных палочек: Escherichia coli, Salmonella spp., Shigella spp., Klebsiella spp.

К фуразидину устойчивы: Pseudomonas aeruginosa, Enterococcus spp., Acinetobacter spp., большинство штаммов Proteus spp., Serratia spp.

В зависимости от концентрации оказывает бактерицидное или бактериостатическое действие. Против большей части бактерий бактериостатическая концентрация составляет от 10 до 20 мкг/мл. Бактерицидная концентрация примерно в 2 раза выше.

Противоопухолевое средство. Антиметаболит, аналог пурина. Флударабин фосфат - водорастворимый фторированный нуклеотид, аналог противовирусного агента, видарабина, 9-b-D-арабинофуранозиладенина (ара-А), который относительно устойчив к дезаминированию аденозиндезаминазой. В организме человека флударабина фосфат быстро дефосфорилируется до 2-фтор-ара-А, который, захватывается клетками и затем внутриклеточно фосфорилируется до активного трифосфата (2-фтор-ара-АТФ). Этот метаболит ингибирует РНК-редуктазу, ДНК-полимеразу (альфа, дельта и ипсилон), ДНК-праймазу и ДНК-лигазу, что ведет к нарушению синтеза ДНК. Кроме того, частично ингибируется РНК-полимераза II с последующим снижением белкового синтеза малигнизированных клеток.

После приема внутрь фуразидин абсорбируется из тонком отделе кишечника путем пассивной диффузии. Всасывание нитрофуранов из дистального сегмента тонкого кишечника превышает всасывание из проксимального и медиального сегментов соответственно в 2 и 4 раза (следует учитывать при одновременном лечении урогенитальных инфекций и заболеваний ЖКТ, в частности хронических энтеритов). Нитрофураны плохо всасываются из толстой кишки.

C_max в плазме крови сохраняется от 3 до 7 или 8 ч, в моче фуразидин обнаруживается через 3-4 ч.

В организме фуразидин распределяется равномерно. Клинически важно высокое содержание препарата в лимфе (задерживает распространение инфекции по лимфатическим путям). В желчи концентрация его в несколько раз выше, чем в сыворотке, а в ликворе - в несколько раз ниже, чем в сыворотке. В слюне содержание фуразидина составляет 30% от его концентрации в сыворотке. Концентрация фуразидина в крови и тканях сравнительно небольшая, что связано с быстрым его выделением, при этом концентрация в моче значительно выше, чем в крови.

Метаболизируется в незначительной степени (<10%).

Выводится почками путем клубочковой фильтрации и канальцевой секреции (85%), частично подвергается обратной реабсорбции в канальцах. При низких концентрациях фуразидина в моче преобладает процесс фильтрации и секреции, при высоких концентрациях уменьшается секреция и увеличивается реабсорбция. Фуразидин, являясь слабой кислотой в кислой моче не диссоциирует, подвергается интенсивной реабсорбции, что может усилить развитие системных побочных эффектов. При щелочной реакции мочи выведение фуразидина усиливается.

При снижении выделительной функции почек интенсивность метаболизма возрастает.

Флударабина фосфат ( 2F- ara-AMP) представляет собой водорастворимое про-лекарство, которое быстро дефосфорилируется в организме человека в нуклеозид флударабина (2-фтор-ара-А). После разовой инфузии стандартной дозы 25 мг/м² в течение 30 мин C_max 2-фтор-ара-А в плазме крови равная 3.5-3.7 мкМ достигается к концу инфузии. После пяти введений выявляется умеренное повышение C_max до 4.4-4.8 мкМ к моменту окончания инфузии. Кумуляции 2-фтор-ара-А после нескольких циклов терапии не было отмечено. После окончания инфузии наблюдается трехфазное снижение концентрации с T_1/2 начальной фазы около 5 мин, промежуточной - 1-2 ч и терминальной - около 20 ч.

2-фтор-ара-А активно транспортируется в лейкемические клетки, после чего рефосфорилируется до монофосфата и частично до ди- и трифосфата. Трифосфат (2-фтор-ара- АТФ) является основным внутриклеточным метаболитом и единственным из известных метаболитов, обладающих цитотоксической активностью. C_max 2-фтор-ара-АТФ в лейкемических лимфоцитах пациентов с хроническим лимфолейкозом наблюдался в среднем к 4 ч и характеризовался значительным колебанием средней пиковой концентрации (в среднем около 20 мкМ). Концентрация 2- фтор-ара-АТФ в лейкемических клетках была также значительно выше, чем его C_max в плазме крови, что указывает на кумуляцию вещества в опухолевых клетках. T_1/2 2-фтор-ара-АТФ из клеток-мишеней составляет в среднем от 15 до 23 ч.

Для предупреждения развития побочных эффектов назначают обильное питье.

Для профилактики развития невритов необходимо назначать витамины группы В.

При применении препарата происходит окрашивание мочи в коричневый цвет.

При длительном применении препарата необходим мониторинг картины периферической крови, функции почек, печени и легких.

Возможны ложноположительные результаты при определении глюкозы в моче с помощью ферментативных методов.

При применении препарата возможно развитие диареи, вызванной Clostridium difficile (псевдомембранозный колит). В легких случаях достаточно отмены препарата, в тяжелых случаях необходимо назначить соответствующее лечение.

Нельзя применять лекарственные препараты, тормозящие перистальтику кишечника.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения следует воздержаться от управления транспортными средствами и занятия другими видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

В качестве первой линии терапии следует применять только у пациентов с запущенным заболеванием, лучевой болезнью III/IV стадии (Binet, стадия С), или лучевой болезнью I/II стадии (Binet, стадия А/В), когда у пациента отмечаются симптомы или доказательства прогрессирования заболевания.

С осторожностью и только после тщательной оценки соотношения риск/польза применять у ослабленных больных, пациентов с выраженным снижением функции костного мозга (тромбоцитопения, анемия и/или гранулоцитопения), с иммунодефицитом или оппортунистическими инфекциями в анамнезе. Пациентам с повышенным риском развития оппортунистических инфекций рекомендовано проведение профилактической терапии.

В период лечения следует периодически оценивать показатели периферической крови для выявления анемии, нейтропении и тромбоцитопении, тщательно контролировать концентрацию креатинина в сыворотке крови и КК, а также осуществлять тщательный мониторинг за функцией ЦНС с целью своевременного выявления возможных неврологических расстройств.

Угнетение костного мозга обычно носит обратимый характер. При терапии флударабина фосфатом солидных опухолей у взрослых наибольшее снижение числа гранулоцитов в среднем наблюдается на 13 день (3-25 день) от начала лечения, тромбоцитов - в среднем на 16 день (2-32 день). Миелосупрессия может быть выраженной и иметь кумулятивный характер.

Пациентам, получающим лечение флударабина фосфатом, требуется тщательное наблюдение на предмет появления признаков гемолитической анемии. В случае развития гемолиза рекомендуется прекращение терапии. Наиболее распространенными лечебными мероприятиями при гемолитической анемии являются трансфузии облученной крови и терапия ГКС.

Реакция "трансплантат против хозяина" (реакция трансфузируемых иммунокомпетентных лимфоцитов против хозяина), возникающая в результате гемотрансфузий, наблюдалась после переливания необлученной крови больным, получавшим лечение флударабина фосфатом. Сообщалось о высокой частоте смертельных исходов, как следствие этих процедур. В связи с этим пациентам, которые нуждаются в гемотрансфузиях и которые получают или получали лечение флударабином, следует переливать только облученную кровь.

Синдром лизиса опухоли, возникающий при лечении флударабина фосфатом, особенно при больших размерах опухоли может проявиться уже на первой неделе терапии.

Следует иметь в виду, что пациенты резистентные к терапии флударабином в большинстве случаев проявляют резистентность и к хлорамбуцилу.

Во время и после лечения флударабина фосфатом следует избегать вакцинации живыми вакцинами.

Использование в педиатрии

Флударабин не рекомендуется для применения у детей в связи с отсутствием данных по безопасности и/или эффективности.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Поскольку имеется риск возникновения таких побочных эффектов как усталость, слабость, нарушение зрения возможно влияние на способность к управлению автомобилем и выполнению работы, требующей повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

При одновременном применении с ристомицином, хлорамфениколом, сульфаниламидами повышается риск гематотоксического действия.

Следует избегать одновременного применения других производных нитрофурана, а также лекарственных средств, подкисляющих мочу (в т.ч. аскорбиновая кислота, кальция хлорид).

Лекарственные препараты, защелачивающие мочу, ускоряют выведение фуразидина с мочой.

Этанол может усиливать выраженность побочных эффектов.

Пробенецид и сульфинпиразон уменьшают выведение фуразидина с мочой. Это может привести к кумуляции фуразидина и повышению его токсичности.

При одновременном применении магнийсодержащих антацидных препаратов уменьшается абсорбция фуразидина.

Применение флударабина фосфата в комбинации с пентостатином (дезоксикоформицином) для лечения трудноизлечимой хронической лимфоцитарной лейкемии часто приводило к летальному исходу из-за высокой легочной токсичности. Поэтому данная комбинация не рекомендуется.

Терапевтическая эффективность флударабина фосфата может быть уменьшена дипиридамолом или другими ингибиторами захвата аденозина.

Симптомы: нейротоксические реакции, полиневрит, нарушение функции печени, острый токсический гепатит.

Лечение: отмена лекарственного препарата, прием большого количества жидкости, симптоматическая терапия, антигистаминные лекарственные средства, витамины группы В. Специфического антидота нет.