Уфт и Цисатракурия безилат

• лечение метастатического рака толстой и прямой кишки в качестве препарата первой линии в сочетании с кальция фолинатом;
• лечение опухолей молочной железы, желудка, головы и шеи, печени, желчного пузыря, желчевыводящих путей, поджелудочной железы, мочевого пузыря и шейки матки.

Стандартная схема лечения: 300-600 мг тегафура (3-6 капс.), разделенные на 2-3 приема. В комбинации с другими противоопухолевыми препаратами коррекции дозы УФТ не требуется. Доза УФТ может увеличиваться или уменьшаться в зависимости от переносимости препарата больным. Суточная доза тегафура не должна превышать 600 мг.

При комбинировании с кальция фолинатом дозы препарата УФТ рассчитывают исходя из площади поверхности тела. Исходная доза тегафура 300 мг/м²/сут и урацила 672 мг/м²/сут. Рекомендованная доза кальция фолината 90 мг/сут. УФТ принимают одновременно с кальция фолинатом 3 раза/сут каждые 8 ч по крайней мере за 1 ч до или через 1 ч после еды. Препараты принимают 28 дней, затем следует перерыв - 7 дней. Общая продолжительность одного курса - 35 дней.

Режим приема и суточные дозы препарата УФТ представлены в таблице:

• тяжелые нарушения функции печени;
• угнетение функции костного мозга в результате ранее проводившейся лучевой или химиотерапии;
• подтвержденный дефицит изофермента CYP2A6;
• язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки;
• беременность;
• период лактации (грудного вскармливания);
• детский и подростковый возраст до 18 лет;
• повышенная чувствительность к тегафуру, урацилу или любому другому ингредиенту, входящему в состав препарата.

Со стороны системы кроветворения: миелосупрессия (анемия, лейкопения, тромбоцитопения); в очень редких случаях - панцитопения и агранулоцитоз.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: сонливость, нарушение сознания, бессонница, депрессия, парастезии, экстрапирамидные расстройства, недержание мочи, паралич конечностей, нарушение речи, нарушение походки, головокружение, нарушение памяти, лейкоэнцефалопатия.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, стоматит, сухость во рту, анорексия, изжога, рвота, боли в области живота, запор, метеоризм, отсутствие обоняния, вкусовые нарушения, гастрит, изъязвления слизистой желудка и/или двенадцатиперстной кишки; наиболее тяжелыми являются диарея, геморрагический, ишемический или некротический энтерит, острый панкреатит, тяжелые нарушения функции печени, включая фульминантный гепатит, цирроз печени.

Со стороны дыхательной системы: интерстициальная пневмония, кашель.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: стенокардия, аритмия, ишемия и инфаркт миокарда.

Со стороны мочевыделительной системы: острая почечная недостаточность, нефротический синдром, анурия, гематурия.

Дерматологические реакции: алопеция, образование волдырей и дерматит (особенно чувствительны ладони и ступни ног), нарушение пигментации кожи, сыпь, зуд, крапивница, повышенная фоточувствительность, дискоидные высыпания, напоминающие СКВ, изменения структуры ногтей.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: возможны брадикардия, артериальная гипотензия, приливы.

Аллергические реакции: возможны кожная сыпь, бронхоспазм.

Противоопухолевый препарат, содержащий тегафур и урацил в молярном соотношении 1:4.

В организме тегафур трансформируется в активный метаболит 5-фторурацил (5-ФУ), обладающий противоопухолевым действием. Урацил является конкурентным ингибитором дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД), препятствующий разрушению 5-ФУ.

Клинические эффекты 5-фторурацила проявляются действием его двух активных метаболитов: 5-фтордиоксиуридин монофосфата (ФдУМФ), который подавляет синтез ДНК за счет образования третичных комплексонов с тимидилатсинтетазой и внутриклеточных производных фолиевой кислоты, и 5-фторуридин-трифосфата (ФдУТФ), который включается в РНК и нарушает ее функцию.

Благодаря подавляющему действию урацила на ДПД концентрация 5-ФУ, метаболита тегафура, в плазме повышается.

Недеполяризующий миорелаксант средней продолжительности действия, производное бензилизохинолина. Связывается с холинорецепторами двигательных окончаний и действует как антагонист ацетилхолина, вызывая конкурентную блокаду нервно-мышечной передачи. Вызывает паралич дыхательных мышц, а также других скелетных мышц, не оказывая при этом влияния на сознание и порог болевой чувствительности.

Цисатракурия безилат не обладает существенной ваголитической или ганглиоблокирующей активностью, не оказывает существенного влияния на ЧСС и не устраняет брадикардию, развивающуюся под действием многих средств для анестезии или при стимуляции блуждающего нерва во время операции.

Всасывание

После приема внутрь активные вещества быстро всасываются. C_max тегафура, урацила и 5-ФУ достигаются через 1-2 ч. Концентрация урацила после достижения C_max быстро снижается.

В присутствии пищи с высоким содержанием жиров показатель AUC для урацила и 5-ФУ в плазме снижаются на 66% и 37% соответственно по сравнению с приемом УФТ натощак. Концентрации тегафура в плазме изменяются незначительно. Значения C_max тегафура, урацила и 5-ФУ уменьшаются и время их достижения увеличивается.

C_max 5-ФУ составляет 200 нг/мл, достигается через 30-60 мин и остается определяемой в концентрации более 1 нг/мл в течение 8 ч до приема следующей дозы препарата.

C_max и AUC тегафура в плазме крови возрастают пропорционально увеличению принятой внутрь дозы (от 100 мг до 400 мг). Концентрации урацила и 5-ФУ в плазме крови возрастают более чем пропорционально дозе.

После приема внутрь всасывание и выведение тегафура и урацила следуют моноэкспоненциальной кинетике.

Распределение

Связывание тегафура с белками крови составляет 52%, связывание урацила с белками крови ничтожно мало.

Метаболизм

Превращение тегафура в 5-ФУ присходит за счет С-5’окисления (микросомальные ферменты) и гидролиза С-2’(ферменты цитозоля). Микросомальное окисление тегафура происходит частично цитохромом CYP2A6. Ферменты цитозоля, ответственные за метаболизм тегафура, остаются неизвестными. Метаболизм 5-ФУ происходит по пути деградации природного пиримидина - урацила.

Выведение

Менее 20% препарата выводится с мочой в неизмененном виде. T_1/2 тегафура и урацила после приема препарата внутрь составляют 11 ч и 20-40 мин соответственно. Три гидроксиметаболита тегафура выводятся с мочой. T_1/2 S-тегафура (10.3 ч) в 4 раза превышает T_1/2 R-тегафура (2.4 ч).

Заметной кумуляции тегафура и урацила в течение 28 дневного курса лечения препаратом не наблюдалось.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Метаболизм препарата происходит преимущественно в печени, поэтому нарушения функции почек не будут оказывать существенного влияния на фармакокинетику препарата УФТ.

Некомпартментная фармакокинетика цисатракурия безилата не зависит от дозы (в диапазоне доз от 100 мкг/кг до 200 мкг/кг). Моделирование популяционной фармакокинетики подтверждает эти данные и позволяет их распространить на дозы до 400 мкг/кг.

Цисатракурия безилат метаболизируется в организме при физиологических значениях рН и температуры путем элиминации Хофманна (химический процесс) с образованием лауданозина и моночетвертичного акрилатного метаболита. Последний подвергается гидролизу под действием неспецифических эстераз плазмы с образованием моночетвертичного алкогольного метаболита. Метаболиты не обладают миорелаксирующей активностью.

Выводится печенью и почками в виде метаболитов.

Клинически значимых различий фармакокинетики цисатракурия безилата у пожилых и молодых взрослых людей нет.

Клинически значимых различий фармакокинетики цисатракурия безилата у больных с терминальной стадией почечной недостаточности и здоровых взрослых людей нет. Характер выведения цисатракурия безилата не менялся при наличии почечной недостаточности.

Клинически значимых различий фармакокинетики цисатракурия безилата у больных с терминальной стадией заболевания печени и здоровых взрослых нет.

Применение при беременности и в период лактации возможно только в случаях, когда предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода или ребенка.

В экспериментальных исследованиях показано, что цисатракурия безилат не оказывает тератогенного действия. Влияние на репродуктивную функцию не изучено.

Неизвестно, выделяется ли цисатракурия безилат или его метаболиты с грудным молоком у человека.

Клинический опыт применения цисатракурия безилата у детей в возрасте до 1 мес отсутствует.

Применение препарата УФТ следует осуществлять под наблюдением врача. Необходимо периодически проводить анализ крови и функции печени.

При проявлении негематологической токсичности препарата рекомендуется уменьшение суточной дозы препарата на 1 капсулу на протяжении всего оставшегося курса лечения.

При проявлении гематологической токсичности препарата курс лечения препаратами УФТ и кальция фолинатом прерывают до восстановления гранулоцитов до уровня не менее 1500/мкл и тромбоцитов до уровня не менее 100 000/мкл. Доза препарата УФТ в повторном курсе должна быть уменьшена на 1 капсулу.

При изменении дозы препарата УФТ доза кальция фолината не меняется.

При дефиците ДПД риск токсичности препарата возрастает.

Боли в животе и/или диарея могут служить первыми признаками развития тяжелого энтерита. При их появлении лечение препаратом следует прекратить.

Симптомами нарушения функции печени являются потеря аппетита, желтое окрашивание склер глаз (желтуха). При появлении симптомов нарушения функции печени необходимо прекратить прием УФТ и назначить соответствующее лечение.

При появлении симптомов нарушений со стороны ЦНС следует прекратить лечение препаратом УФТ.

У пациентов в возрасте старше 65 лет несколько чаще наблюдаются такие побочные эффекты, как анемия, диарея и воспаление слизистых оболочек ЖКТ.

Эффективность и безопасность применения цисатракурия безилата при операциях на сердце в условиях гипотермии (25-28°C), не изучены.

Цисатракурий безилат может применять только анестезиолог или другой специалист, имеющий опыт применения миорелаксантов и изучивший их действие. При этом необходимо иметь условия для проведения неотложной интубации трахеи, ИВЛ и адекватной оксигенации крови.

С особой осторожностью применяют у пациентов с аллергическими реакциями на другие миорелаксанты в анамнезе, учитывая возможность перекрестных реакций.

У пациентов с выраженными нарушениями КЩР и/или электролитного обмена возможны изменения чувствительности к миорелаксантам, влияющим на нервно-мышечную передачу.

Эффективность и безопасность применения цисатракурия безилата у пациентов со злокачественной гипертермией в анамнезе не изучены. Экспериментальные исследования, проведенные на свиньях, восприимчивых к злокачественной гипертермии, свидетельствуют о том, что цисатракурий безилат не вызывает этот синдром.

При применении цисатракурия безилата (как и других недеполяризующих миорелаксантов) у пациентов с ожогами, следует учитывать возможность увеличения необходимой дозы и сокращения длительности действия.

Пациентам с недостаточностью функции почек или печени, а также лицам пожилого возраста коррекции дозы не требуется.

Клинический опыт применения цисатракурия безилата у детей в возрасте до 1 мес отсутствует.

Канцерогенность цисатракурия безилата не изучена. Риск мутагенного действия цисатракурия безилата считают незначительным.

Кальция фолинат, как биомодулятор, способен усиливать противоопухолевое действие 5-ФУ путем стабилизации комплексона тимидилатсинтетазы и ФдУМФ за счет образования внутриклеточного метаболита 5,10-метилентетрагидрофолата. Кальция фолинат при одновременном приеме с препаратом УФТ не оказывает заметного влияния на фармакокинетику тегафура, урацила и 5-фторурацила.

Не следует принимать УФТ одновременно с лекарственными препаратами (например, галоидсодержащими), подавляющими фермент дигидропиримидиндегидрогеназу, ответственный за катаболизм эндогенных и фторированных пиримидинов. При этом риск токсичности УФТ значительно возрастает.

Тегафур частично метаболизируется изоферментом CYP2A6. Поэтому УФТ следует применять с осторожностью в комбинации с субстратами или ингибиторами этого фермента: кумарином, метоксипсораленом, клотримазолом, кетоконазолом, миконазолом.

Действие цисатракурия безилата усиливается при его одновременном применении со средствами для анестезии (в т.ч. с энфлураном, изофлураном, галотаном, кетамином), другими недеполяризующими миорелаксантами, антибиотиками (в т.ч. с аминогликозидами, полимиксинами, спектиномицином, тетрациклинами, линкомицином и клиндамицином), антиаритмическими средствами (в т.ч. с пропранололом, блокаторами кальциевых каналов, лидокаином, прокаинамидом и хинидином), диуретиками (в т.ч. с фуросемидом, и, возможно, тиазидами, маннитолом и ацетазоламидом), солями магния, солями лития, ганглиоблокирующими средствами (в т.ч. триметафаном, гексаметонием).

Действие цисатракурия безилата уменьшается в случаях предшествующего длительного применения фенитоина или карбамазепина.

Введение суксаметония с целью увеличения длительности действия недеполяризующих миорелаксантов может привести к длительной или сложной блокаде, которую бывает трудно устранить с помощью антихолинэстеразных средств.

В редких случаях некоторые препараты могут вызывать нарастание или проявление латентной миастении, или на самом деле вызывают миастенический синдром; в результате может наблюдаться повышенная чувствительность к цисатракурию безилату. К подобным препаратам относят различные антибиотики, бета-адреноблокаторы (пропранолол, окспренолол), антиаритмические средства (прокаинамид, хинидин), антиревматические средства (хлорохин, D-пеницилламин), триметафан, хлорпромазин, стероиды, фенитоин и литий.

Лечение: если пациент находится в сознании, следует вызвать рвоту или произвести промывание желудка; следует установить врачебное наблюдение за пациентом и проводить контроль функции кроветворения и функциональных проб печени. Лечение симптоматическое. Специфический антидот к УФТ неизвестен.