Фазлодекс и Энаренал

• местно-распространенный или диссеминированный рак молочной железы с положительными рецепторами эстрогенов у женщин в постменопаузе при прогрессировании после или на фоне терапии антиэстрогенами.

• артериальная гипертензия, в т.ч. реноваскулярная (в виде монотерапии или в составе комбинированной терапии с другими антигипертензивными средствами, особенно с тиазидными диуретиками);
• хроническая сердечная недостаточность (в составе комбинированной терапии).

Препарат вводят в/м, путем медленной (в течение 1-2 мин) инъекции. Содержимое 2-х шприцев последовательно вводится в правую и левую ягодичные области.

Для взрослых женщин (включая пожилой возраст) рекомендуемая доза составляет 500 мг 1 раз в месяц. В первый месяц терапии - 500 мг 2 раза в месяц (второе введение - через 2 недели после первого введения препарата).

В случае легких или умеренно выраженных нарушений функции почек (КК≥30 мл/мин) коррекции дозы не требуется. Безопасность и эффективность препарата у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (КК<30 мл/мин) не установлены.

Применение препарата Фазлодекс у пациентов с легкими или умеренными нарушениями функции печени не требует коррекции дозы, однако требует осторожности. Безопасность и эффективность препарата у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени не установлены.

Правила применения и обращения с препаратом

Нельзя автоклавировать иглу, входящую в комплект с препаратом! Дотрагиваться до иглы во время ее использования нельзя.

1. Извлечь стеклянный корпус шприца из контурной ячейковой упаковки и убедиться в отсутствии повреждений. Разорвать внешнюю упаковку безопасной иглы (SafetyGlide). Сломать перемычку белой пластиковой крышки наконечника шприца и удалить крышку с прикрепленной резиновой заглушкой наконечника.
2. Вращательным движением закрепить иглу на наконечнике шприца. Снять футляр иглы строго по ее направлению, чтобы не повредить кончик иглы. Визуально оценить состояние раствора для парентерального введения на предмет отсутствия частиц и изменения цвета перед его использованием. Удалить лишние пузырьки газа из шприца.
3. Медленно ввести раствор в ягодичную мышцу в течение 1-2 мин. Для удобства плоскость скоса кончика иглы соответствует расположению рычага на устройстве безопасности.
4. После извлечения иглы из ягодичной мышцы незамедлительно активировать защитное устройство иглы, надавливая на рычаг с переводом его в крайнее переднее положение до тех пор, пока кончик иглы не будет полностью закрыт. При активации защитного механизма возможны минимальные брызги жидкости, которая может оставаться на игле после инъекции. Визуально убедиться, что рычаг переведен в крайнее положение и кончик иглы полностью закрыт. Если не удается активировать защитное устройство иглы, немедленно поместите иглу в стандартный контейнер для игл.

Для максимальной безопасности следует выполнять все манипуляции одной рукой на отдалении от себя и окружающих.

Дозу препарата подбирают индивидуально, в зависимости от состояния больного.

Энаренал принимают внутрь независимо от приема пищи.

При артериальной гипертензии начальная доза для взрослых составляет 5 мг 1 раз/сут. При недостаточной выраженности гипотензивного эффекта дозу можно увеличить до 10-20 мг/сут в 2 приема. Поддерживающая доза - 10-20 мг/сут.

При артериальной гипертензии тяжелого течения дозу можно повысить максимально до 40 мг/сут.

Для пожилых пациентов (старше 65 лет) начальная доза составляет 2.5 мг/сут, при необходимости ее можно повысить.

При артериальной гипертензии у пациентов с почечной недостаточностью при КК более 30 мл/мин обычно не требуется изменения дозы. При КК менее 30 мл/мин начальная доза - 2.5 мг/сут. В случае необходимости дозу препарата можно повышать до достижения терапевтического эффекта, но не более 40 мг/сут.

При хронической сердечной недостаточности Энаренал следует применять в сочетании с диуретиками или гликозидами наперстянки. Начальная доза Энаренала составляет 2.5 мг/сут, при необходимости дозу постепенно повышают до поддерживающей - 20 мг/сут в 1-2 приема.

Дозу препарата следует повышать с интервалами 2-4 недели, в случае сохранения симптомов недостаточности кровообращения эти интервалы можно сократить.

При хронической сердечной недостаточности у пациентов с сопутствующей почечной недостаточностью или гипонатриемией при концентрации натрия в сыворотке крови менее 130 мэкв/л или концентрации креатинина более 1.6 мг/мл, лечение следует начинать с дозы 2.5 мг 2 раза/сут, а затем – по 5 мг 2 раза/сут или более. Между приемами препарата следует соблюдать большие интервалы.

• выраженные нарушения функции печени;
• беременность;
• период лактации;
• детский возраст до 18 лет;
• повышенная чувствительность к фулвестранту или любому другому компоненту препарата.

С осторожностью назначать препарат при нарушениях функции почек и печени.

• прогрессирующая азотемия при двустороннем стенозе почечных артерий или стенозе почечной артерии единственной почки;
• ангионевротический отек в анамнезе;
• II и III триместры беременности;
• лактация (грудное вскармливание);
• детский возраст;
• повышенная чувствительность к эналаприлу или другим ингибиторам АПФ.

Определение частоты побочных реакций: очень часто (>10%); часто (>1-≤10%); редко (>0.1-≤1%).

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - тошнота, повышение активности печеночных ферментов (АЛТ, АСТ, ЩФ); часто - рвота, диарея, анорексия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - ощущение жара (приливы), тромбоэмболия.

Дерматологические реакции: часто - сыпь.

Местные реакции: очень часто - реакции в месте введения препарата.

Со стороны мочеполовой системы: часто - инфекции мочевыводящих путей.

Аллергические реакции: часто - отеки, крапивница.

Прочие: очень часто - астения; часто - головные боли.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - артериальная гипотензия; редко - ортостатическая гипотензия; около 0.5-1% - инфаркт миокарда, состояние ишемии головного мозга, связанные с выраженным снижением АД в группе больных повышенного риска, боли в грудной клетке, сердцебиение, аритмии, стенокардия.

Со стороны пищеварительной системы: редко - тошнота, диарея; 0.5-1% - непроходимость кишечника, панкреатит, гепатит, желтуха, боли в животе, рвота, диспепсия, запор, отсутствие аппетита, воспаление языка, нарушение вкуса.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: часто - головокружение и головная боль; редко - чувство усталости, обморок; около 0.5-1% - депрессия, состояние спутанности сознания, сонливость, бессонница, парестезии, головокружение, головная боль, шум в ушах, нечеткость зрения, светобоязнь.

Со стороны дыхательной системы: редко – сухой кашель; 0.5-1% - ринит, боли в горле, охриплость голоса, удушье.

Со стороны костно-мышечной системы: редко – мышечные судороги; 0.5-1% - мышечные и суставные боли.

Со стороны мочевыделительной системы: редко - нарушения функции почек, почечная недостаточность и олигурия.

Дерматологические реакции: 0.5-1% - повышенная потливость, полиморфная эритема, эксфолиативный дерматит, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз.

Со стороны системы кроветворения: 0.5-1% - нейтропения, тромбоцитопения, положительный тест на антинуклеарные антитела, повышение СОЭ, эозинофилия и лейкоцитоз.

Аллергические реакции: 0.5-1% - кожная сыпь, зуд, крапивница, ангионевротический отек, алопеция.

Лабораторные тесты: 0.5-1% - повышение уровня мочевины и креатинина в сыворотке крови, гиперкалиемия, гипернатриемия, снижение гемоглобина и гематокрита.

Прочие: 0.5-1% - импотенция, чувство жара, лихорадка, воспаление серозной оболочки.

Противоопухолевый препарат, антиэстроген. Фулвестрант является конкурирующим антагонистом рецепторов эстрогена. По уровню аффинности к рецепторам сопоставим с эстрадиолом. Фулвестрант блокирует трофическое действие эстрогенов, не проявляя собственной эстрогеноподобной активности. Механизм действия связан с подавлением активности и деградацией эстрогеновых рецепторов.

Также фулвестрант достоверно снижает экспрессию рецепторов прогестерона. Фулвестрант не оказывает стимулирующего эффекта на эндометрий у женщин в постменопаузе. Эффекты длительной терапии фулвестрантом на эндотелий в постменопаузе не установлены. Также не имеется данных по морфологии эндометрия.

Данных о влиянии длительного применения фулвестранта на костную ткань не имеется.

Антигипертензивный препарат, ингибитор АПФ.

Активный метаболит эналаприла - эналаприлат является высоко специфичным ингибитором АПФ длительного действия. Эналаприлат блокирует превращение ангиотензина I в ангиотензин II, что приводит к угнетению активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы.

Снижение концентрации ангиотензина II вызывает повышение активности ренина, а также снижение выделения альдостерона, что в результате приводит к потере натрия, повышению концентрации калия и уменьшению объема внеклеточной жидкости. Препарат снижает ОПСС, уменьшает преднагрузку, снижает давление в правом предсердии и малом круге кровообращения.

Антигипертензивное действие начинается через 2 ч с момента приема и продолжается 24 ч.

Всасывание и распределение

После в/м инъекции фулвестрант медленно всасывается, достигая C_max в плазме примерно через 7 дней. Абсорбция продолжается более 1 месяца, поэтому при ежемесячных инъекциях происходит примерно 2-кратная кумуляция препарата.

C_ss в плазме устанавливается примерно после 6 ежемесячных инъекций, при этом основная часть кумуляции достигается после 3-4 инъекций.

После в/м инъекции экспозиция примерно пропорциональна введенной дозе (в интервале доз от 50 до 250 мг).

При равновесном состоянии содержание фулвестранта в плазме колеблется в относительно узких границах - максимальные и минимальные показатели отличаются примерно в 2-3 раза.

Фулвестрант характеризуется экстенсивным и быстрым распределением. Большой кажущийся V_d (от 3 до 5 л/кг) в равновесном состоянии предполагает преимущественно экстраваскулярное распределение.

Связывание с белками плазмы составляет 99%. Главные компоненты связывания включают фракции ЛПОНП, ЛПНП и ЛПВП. Роль связывающего половые гормоны глобулина не установлена.

Метаболизм

Метаболизм фулвестранта включает комбинации множества потенциальных путей биотрансформации, аналогичных механизмам метаболизма эндогенных стероидов (включают метаболиты 17-кетон, сульфон, 3-сульфат, 3- и 17-глюкуронид). Идентифицированные метаболиты менее активны или равны по активности фулвестранту. CYP3A4 является единственным изоферментом, который участвует в окислении фулвестранта. Однако представляется, что in vivo преобладает биотрансформация без участия изоферментов Р₄₅₀.

Выведение

T_1/2 составляет 50 дней.

Фулвестрант в основном выводится с калом; с мочой выводится менее 1% активного вещества.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Фармакокинетический профиль фулвестранта не зависит от возраста (в диапазоне 33-89 лет), массы тела (40-127 кг) и расовой принадлежности.

Легкие и умеренные нарушения функции почек не оказывают клинически значимого влияния на фармакокинетику фулвестранта.

Исследований фармакокинетики фулвестранта у пациентов с нарушениями функции печени не проводилось.

Всасывание и метаболизм

После приема внутрь препарата Энаренал абсорбция составляет 60%. C_max эналаприла (неактивной формы препарата) в плазме крови достигается обычно через 1 ч. После всасывания эналаприл подвергается гидролизу с образованием активного метаболита – эналаприлата. C_max эналаприлата в плазме крови достигается через 4 ч и составляет приблизительно 33 нг/мл, AUC - около 450 ч х нг/мл

Биодоступность эналаприлата из препарата Энаренал составляет 98.74%. Абсолютная биодоступность эналаприлата - около 40%.

Прием пищи не влияет на всасывание препарата.

Распределение

Эналаприл распределяется в тканях и жидких средах организма. Проникает через плацентарный барьер, выделяется с грудным молоком. Эналаприлат не проникает в спинномозговую жидкость, а эналаприл - только в небольшой степени.

Около 50-60% эналаприлата связывается с белками плазмы крови.

Выведение

T_1/2 составляет 11 ч. Препарат выводится главным образом почками, частично - с калом. После приема внутрь Энаренала в дозе 10 мг в течение 24-48 ч в среднем выводится 60-78% (в т.ч. 43-56% - в виде эналаприлата, остальное количество – в виде неизмененного вещества).

Энаренал не следует применять в I триместре беременности. Во II и III триместрах беременности применение Энаренала противопоказано.

Эналаприл и его метаболит выделяются с грудным молоком, поэтому при необходимости применения Энаренала в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.

Лечение препаратом Фазлодекс следует проводить только под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевых препаратов.

С осторожностью рекомендуется применять Фазлодекс у пациентов с легкими или умеренными нарушениями функции печени.

Рекомендуется соблюдать осторожность при использовании Фазлодекса у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (КК<30 мл/мин).

Учитывая способ применения препарата, рекомендуется соблюдать осторожность при применении препарата Фазлодекс у пациентов со склонностью к кровотечениям, с тромбоцитопенией или у пациентов, принимающих антикоагулянты.

Тромбоэмболии у женщин с распространенным раком молочной железы наблюдаются часто. Это необходимо принимать во внимание при назначении препарата Фазлодекс пациентам с риском тромбоэмболии.

Эффекты длительного применения фулвестранта на костную ткань не установлены. Учитывая механизм действия фулвестранта, нельзя исключить потенциальный риск развития остеопороза.

Фазлодекс нельзя смешивать с другими лекарственными препаратами.

Использование в педиатрии

Данных по безопасности и эффективности у детей и подростков нет.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Влияние препарата Фазлодекс на способность управлять автомобилем и другими механизмами незначительно. Пациентам с симптомами астении необходимо соблюдать осторожность при управлении автомобилем или другими механизмами.

С особой осторожностью следует применять Энаренал у пациентов с недостаточностью кровообращения значительной степени, особенно при сопутствующих нарушениях функции почек, т.к. имеется риск развития гипотензии.

С осторожностью следует применять Энаренал у пациентов с ИБС и сосудистыми нарушениями головного мозга, т.к. при чрезмерном понижении АД возможно развитие инфаркта миокарда или инсульта.

При применении Энаренала у пациентов с осложненной артериальной гипертензией гипотензия наблюдается редко. Риск развития гипотензии повышен у пациентов, ранее леченных мочегонными препаратами или соблюдающих диету с ограничением соли, у больных, находящихся на гемодиализе, а также при дефиците жидкости в организме.

С осторожностью следует применять Энаренал у пациентов с нарушением функции почек. У некоторых пациентов с артериальной гипертензией, без ранее диагностированной болезни почек, может проявиться повышение уровня мочевины и креатинина, особенно при одновременном применении Энаренала с диуретиком. В таких случаях следует уменьшить дозу Энаренала или отменить применение мочегонного препарата.

У пациентов, находящихся на диализе, наблюдалось повышение частоты развития анафилактических реакций при применении мембран с высокой проницаемостью и одновременной терапией ингибиторами АПФ.

При хирургических вмешательствах и проведении общей анестезии у пациентов, получающих Энаренал, возможно развитие артериальной гипотензии, которую можно устранить путем восполнения объема плазмы.

При указаниях в анамнезе на отек Квинке существует риск его развития после применения ингибиторов АПФ.

У 1% пациентов, которые принимали Энаренал, наблюдалось повышение концентрации калия в сыворотке крови (свыше 5.7 мэкв/л). Риск возникновения гиперкалиемии повышается при почечной недостаточности, сахарном диабете, а также в период одновременного применения калийсберегающих диуретиков (например, спиронолактона, триамтерена, амилорида), заменителей пищевой соли, содержащих калий.

Не рекомендуется одновременное применение Энаренала с солями калия и калийсберегающими диуретиками (спиронолактон, триамтерен, амилорид).

У пациентов с хронической сердечной недостаточностью необходимо контролировать АД и функцию почек как до, так и после применения Энаренала.

При развитии отека Квинке Энаренал следует немедленно отменить и применить адреналин в разбавлении 1:1000 (0.3-0.5 мл).

Контроль лабораторных показателей

Во время лечения следует периодически контролировать концентрацию калия в плазме крови. Более частый контроль рекомендуется при необходимости одновременного применения Энаренала и калийсберегающих диуретиков (спиронолактона, триамтерена, амилорида), заменителей пищевой соли, содержащих калий.

Использование в педиатрии

Энаренал не следует применять у детей.

Влияние препарата на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Энаренал может вызвать артериальную гипотензию, головокружение, сонливость, которые уменьшают способность к концентрации внимания и скорость психомоторных реакций. В связи с этим пациента следует проинформировать об опасности, связанной с управлением средствами транспорта, обслуживанием механического оборудования и другими потенциально опасными видами деятельности.

По результатам исследования клинического взаимодействия с мидазоламом фулвестрант не подавляет активность CYP3A4. Данные in vitro свидетельствуют, что фулвестрант не влияет на активность CYP1A2, 2С9, 2С19 и 2D6. Возможное подавление активности CYP2A6, 2С8 и 2Е1 не оценивалось.

В исследовании клинического взаимодействия с рифампицином (индуктор CYP3A4) и кетоконазолом (ингибитор CYP3A4) не обнаружено клинически значимых изменений клиренса фулвестранта. Поэтому при назначении фулвестранта в комбинации с индукторами или ингибиторами CYP3A4 коррекции дозы не требуется.

Бета-адреноблокаторы, метилдопа, антагонисты кальция усиливают действие Энаренала.

При одновременном применении Энаренала с солями калия или калийсберегающими диуретиками (спиронолактон, триамтерен, амилорид) повышается риск развития гиперкалиемии.

Энаренал и другие ингибиторы АПФ повышают концентрацию солей лития в сыворотке крови.

Случаи передозировки у человека неизвестны. В экспериментальных исследованиях на животных при введении фулвестранта в высоких дозах наблюдались только эффекты, непосредственно или опосредованно связанные с антиэстрогенной активностью.

В случаях передозировки рекомендуется симптоматическая терапия.

Симптомы: возможна артериальная гипотензия через 6 ч после приема препарата, брадикардия.

Лечение: в/в введение изотонического раствора натрия хлорида. Эналаприлат можно вывести из организма с помощью гемодиализа.