Файкомпа и Циласпен

• в составе дополнительной терапии для лечения парциальных приступов у пациентов с эпилепсией в возрасте от 12 лет и старше при наличии или отсутствии вторично-генерализованных приступов;
• в составе дополнительной терапии для лечения первично-генерализованных тонико-клонических приступов у пациентов с идиопатической генерализованной эпилепсией в возрасте от 12 лет и старше.

Инфекционно-воспалительные заболевания, вызванные чувствительными к препарату микроорганизмами:

• инфекции нижних дыхательных путей, вызванные Staphylococcus aureus (пенициллиназопродуцирующие штаммы), Acineiobacter spp., Enterobacter spp., Escherichia coli, Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Klebsiella spp., Serratia marcescens;
• инфекции мочевыводящих путей (осложненные и неосложненные), вызванные Enterococcus faecalis. Staphylococcus aureus (пенициллиназопродуцирующие штаммы), Enterobacter spp., Escherichia coli, Klebsiella spp., Morganella morganii, Proteus vulgaris, Providencia rettgeri, Pseudomonas aeruginosa;
• интраабдоминальные инфекции, вызванные Enterococcus faecalis, Staphylococcus aureus (пенициллиназопродуцирующие штаммы), Staphylococcus epidermidis, Citrobacter spp., Enterobacter spp., Escherichia coli, Klebsiella spp., Morganella morgaflii, Proteus spp., Pseudomonas aeruginosa, Bifidobacterium spp., Clostridium spp., Peptococcus spp., Peptostreptococcus spp., Propionibacterium spp., Bacteroides spp., включая В. fragilis, Fusobacterium spp;
• гинекологические инфекции, вызванные Enterococcus faecalis, Staphylococcus aureus (пенициллиназопродуцирующие штаммы). Staphylococcus epidermidis, Escherichia coli. Streptococcus agalactiae (Streptococcus spp. группы В), Enterobacter spp., Gardnerella vaginalis, Klebsiella spp., Proteus spp.. Bifidobacterium spp., Peptococcus spp., Peptostreptococcus spp., Propionibacterium spp., Bacteroides spp., включая В. fragilis;
• септицемия, вызванная Enterococcus faecalis. Staphylococcus aureus (пенициллиназопродуцирующие штаммы), Enterobacter spp., Escherichia coli, Klebsiella spp Serratia spp., Bacteroides spp., включая B. fragilis Pseudomonas aeruginosa;
• инфекции костей и суставов, вызванные Enterococcus faecalis, Staphylococcus aureus (пенициллиназопродуцирующие штаммы). Staphylococcus epidermidis, Enterobacter spp., Pseudomonas aeruginosa;
• инфекции кожи и мягких тканей, вызванные Enterococcus faecalis, Staphylococcus aureus (пенициллиназопродуцирующие штаммы), Staphylococcus epidermidis, Acinetobacter spp., Enterobacter spp., Citrobacter spp., Escherichia coli, Klebsiella spp., Morganella morganii, Proteus vulgaris, Providencia rettgeri, Pseudomonas aeruginosa; Serratia spp., Peptococcus spp., Peptostreptococcus spp., Bacteroides spp., включая В. fragilis, Fusobacterium spp;
• инфекционный эндокардит, вызванный Staphylococcus aureus (пенициллиназопродуцирующие штаммы);
• профилактика послеоперационных осложнений.

Применение у взрослых и подростков

Перампанел принимают внутрь 1 раз/сут перед сном независимо от приема пищи. Таблетку необходимо проглатывать целиком, запивая 1 стаканом воды. Таблетку нельзя жевать, крошить или разламывать, потому что таблетка не может быть аккуратно разделена, так как на ней нет риски.

Парциальные приступы

Было показано, что перампанел в суточных дозах от 4 до 12 мг эффективен при лечении парциальных эпилептических приступов. Прием перампанела следует начинать с дозы 2 мг/сут. Доза может быть увеличена в зависимости от клинического ответа и переносимости с шагом 2 мг (1 раз в неделю либо 1 раз в 2 недели) до 4-8 мг/сут. В зависимости от индивидуального клинического ответа и переносимости препарата в дозе 8 мг/сут, возможно дальнейшее повышение дозы перампанела до 12 мг/сут с шагом 2 мг не чаще чем 1 раз в неделю. У пациентов, одновременно получающих ПЭП, не уменьшающие период полувыведения перампанела, титрование дозы перампанела должно происходить с двухнедельными интервалами. У пациентов, одновременно получающих ПЭП, уменьшающие период полувыведения перампанела, следует титровать (увеличивать) дозу перампанела один раз в неделю (см. "Лекарственное взаимодействие".

Первично-генерализованные тонико-клонические приступы

Было показано, что перампанел в суточных дозах до 8 мг эффективен при лечении первично-генерализованных тонико-клонических приступов. Некоторым пациентам могут быть показаны более высокие дозы (до 12 мг/сут). Прием препарата следует начинать с дозы 2 мг/сут. Доза может быть увеличена в зависимости от клинического ответа и переносимости с шагом 2 мг (один раз в неделю либо один раз в две недели с учетом периода полувыведения препарата) до 8 мг/сут. В зависимости от индивидуального клинического ответа и переносимости препарата в дозе 8 мг/сут, возможно дальнейшее повышение дозы до 12 мг/сут. У пациентов, одновременно получающих ПЭП, не уменьшающие Т_1/2 перампанела, титрование дозы перампанела должно происходить с двухнедельными интервалами. У пациентов, одновременно получающих ПЭП, уменьшающие период полувыведения перампанела, следует титровать (увеличивать) дозу перампанела 1 раз в неделю.

Несмотря на то, что перампанел обладает длительным периодом полувыведения, рекомендуется, как и для других ПЭП, отменять его постепенно, чтобы минимизировать вероятность повышения частоты приступов.

Однократный пропуск приема препарата: в связи с тем, что перампанел имеет достаточно длительный период полувыведения, пациент должен выждать и принять следующую запланированную дозу в соответствие с согласованной схемой приема препарата.

В случае если пропущен прием более 1 дозы (общая продолжительность без препарата менее чем 5 периодов полувыведения: 3 недели для пациентов, не получающих ПЭП, изменяющих метаболизм перампанела и 1 неделя для пациентов, получающих ПЭП, изменяющих метаболизм перампанела), следует рассмотреть вопрос о возобновлении приема препарата в последней принимаемой дозе.

Если пациент прервал прием препарата на срок более чем 5 периодов полувыведения, необходимо следовать рекомендациям как при инициации лечения.

Применение у детей младше 12 лет

Безопасность и эффективность перампанела у детей младше 12 лет не установлена.

Применение у пациентов пожилого возраста (старше 65 лет)

В клинических исследованиях перампанела участвовало недостаточное количество пациентов с эпилепсией старше 65 лет для оценки различий с более молодыми пациентами. Анализ информации по безопасности у больных, принимавших перампанел, не выявил различий в профиле безопасности в зависимости от возраста. Эти данные подтверждают, что коррекция дозы перампанела в зависимости от возраста не требуется. У пожилых больных перампанел следует применять с осторожностью.

Применение у пациентов с почечной недостаточностью

При почечной недостаточности легкой степени коррекция дозы перампанела не требуется. Применение перампанела у пациентов со среднетяжелой и тяжелой почечной недостаточностью или пациентов, находящихся на гемодиализе, не рекомендуется.

Применение у пациентов с печеночной недостаточностью

Повышение дозы у пациентов с печеночной недостаточностью легкой и средней степени, как и у других пациентов, производится в зависимости от клинического ответа и переносимости. Поскольку при печеночной недостаточности легкой и средней степени период полувыведения перампанела удлиняется, минимальный временной интервал перед каждым повышением дозы должен составлять две недели, а максимальная доза - не превышать 8 мг/сут. Применение при тяжелой печеночной недостаточности не рекомендуется.

Внутривенно капельно. Дозы приведены в пересчете на имипенем.

Расчет общей суточной дозы имипенема+циластатина должен основываться на степени-тяжести инфекции и распределяться на несколько приемов в равных дозах с учетом степени чувствительности возбудителя инфекции, функции почек и массы тела.

Схема дозирования для взрослых пациентов с нормальной функцией почек:

Дозы, приведенные в таблице 1, рассчитаны для пациентов с нормальной функцией почек (клиренс креатинина более 70 мл/мин/1.73 м²) и массой тела ≥ 70 кг. У пациентов с клиренсом креатинина ≤70 мл/мин/1.73 м² (см. таблицу 2) и/или массой тела менее 70 кг (см. таблицу 3) необходимо снижение дозы препарата. Особенно важно снижение дозы в зависимости от массы тела у тех больных, у которых масса тела значительно ниже 70 кг, и/или имеется умеренно выраженная или тяжелая почечная недостаточность.

Средняя суточная доза составляет 1-2 г имипенема, разделенная на 3-4 приема (см. таблицу 1). Для лечения инфекций средней тяжести препарат может также применяться в дозе 1 г дважды в день.

В случае инфекций, вызванных менее чувствительными микроорганизмами, суточная доза препарата для внутривенных инфузий может быть увеличена до максимальной - 4 г (имипенема) в день или 50 мг/кг в день в зависимости от того, какая доза будет меньше.

Неосложненная инфекция мочевыводящих путей 250 мг, каждые 6 часов (общая суточная доза 1 г). Осложненная инфекция мочевыводящих путей 500 мг, каждые 6 часов (общая суточная доза 2 г).

Доза имипенема меньше или равная 500 мг, должна вводиться внутривенно в течение 20-30 минут. Доза свыше 500 мг, должна вводиться внутривенно на протяжении 40-60 мин.

Больным, у которых во время инфузии появляется тошнота, следует замедлить скорость введения препарата.

Таблица 1. Режим дозирования имипенема для внутривенных инфузий взрослым

У пациентов с массой тела менее 70 кг необходимо дальнейшее пропорциональное снижение вводимых доз.

Общая суточная доза не должна превышать 50 мг/кг или 4 г (имипенема)/сутки.

Схема дозирования для взрослых пациентов с нарушенной функцией почек:

Для коррекции дозы препарата при лечении взрослых пациентов с нарушенной функцией почек необходимо:

Основываясь на характеристиках инфекции, выбрать из таблицы 1 общую суточную дозу препарата.

• Из таблицы 2 подобрать соответствующую уменьшенную дозу препарата, исходя из суточной дозы (таблица 1) и клиренса креатинина данного пациента (для расчета времени инфузии см. Раздел «Лечение: схема дозирования для взрослых пациентов с нормальной функцией почек»).
• Для пациентов с массой тела менее 70 кг из таблицы 3 подобрать соответствующую уменьшенную дозу препарата, исходя из суточной дозы (таблица 1) и клиренса креатинина данного пациента.

Таблица 2. Режим дозирования имипенема для внутривенных инфузий взрослым пациентам с нарушенной функцией почек и массой тела ≥ 70 кг*

* У пациентов с массой тела менее 70 кг необходимо дальнейшее пропорциональное снижение вводимых доз.

Таблица 3. Режим дозирования имипенема для внутривенных инфузнн взрослым пациентам с массой тела менее 70 кг

При введении дозы в 500 мг пациентам с клиренсом креатинина 6-20 мл/мин/1.73 м² возможно увеличение риска развития судорог.

Препарат не следует вводить внутривенно больным с клиренсом креатинина меньше 5 мл/мин/1.73 м² за исключением тех случаев, когда не позднее чем через 48 ч после инфузии имипенема будет проводиться гемодиализ.

Гемодиализ:

При лечении пациентов с клиренсом креатинина менее 5 мл/мин/1.73 м, находящихся на гемодиализе, следует применять рекомендации по режиму дозирования имипенема для пациентов с клиренсом креатинина 6-20 мл/мин/1.73 м² (см. раздел «Лечение: схема дозирования для взрослых пациентов с нарушенной функцией почек»). Как имипенем, так и циластатин выводится во время гемодиализа. В связи с этим имипенем+циластатин для внутривенных инфузий должен вводиться больным после гемодиализа и затем через 12-часовые интервалы с момента завершения процедуры. За больными, находящимися на гемодиализе, особенно при наличии у них заболеваний центральной нервной системы, должно осуществляться тщательное наблюдение.

Профилактика: режим дозирования для взрослых пациентов.

Для профилактики послеоперационных инфекций у взрослых имипенем+циластатин для внутривенных инфузий следует вводить в дозе 1 г при вводной анестезии и затем 1 г через три часа. В случае хирургического вмешательства с высокой степенью риска следует вводить две дополнительные дозы по 500 мг через 8 и 16 часов после вводного наркоза.

Схема дозирования для детей с 3-х месячного возраста: Для детей рекомендуется следующая схема дозирования:

• Дети с массой тела > 40 кг должны получать такие же дозы, как и взрослые пациенты.
• Дети старше 3-х месяцев с массой тела менее 40 кг должны получать препарат в дозе 15 мг/кг с 6-часовыми интервалами. Максимальная суточная доза не должна превышать 2 г.

Приготовление раствора для внутривенных инфузий

Имипенем+циластатин для внутривенных инфузий нельзя смешивать или добавлять к другим антибиотикам.

Раствор имипенем+циластатин для внутривенных инфузий готовится в соответствии с инструкциями, представленными в таблице 4. Полученный раствор необходимо встряхивать до образования прозрачной жидкости.

Таблица 4. Приготовление раствора имипенем+циластатин для внутривенных инфузий.

В качестве растворителя можно применять: 0.9% раствор натрия хлорида, 5% раствор декстрозы, 10% водный раствор декстрозы, 5% раствор декстрозы и 0.9% раствор натрия хлорида, 5% раствор декстрозы и 0.45% раствор натрия хлорида, 5% раствор декстрозы и 0.225% раствор натрия хлорида, 5% раствор декстрозы и 0.15% раствор калия хлорида, маннитол 5% и 10%.

• гиперчувствительность к перампанелу или любому из вспомогательных веществ препарата;
• беременность;
• период лактации;
• тяжелая почечная недостаточность;
• пациенты, находящиеся на гемодиализе;
• тяжелая печеночная недостаточность;
• дети младше 12 лет (данные по эффективности и безопасности отсутствуют);
• непереносимость галактозы, недостаточность лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция.

• ранний детский возраст до 3 мес;
• хроническая почечная недостаточность (клиренс креатинина 5 мл/мин без проведения гемодиализа);
• хроническая почечная недостаточность у детей с массой тела менее 30 кг;
• инфекции центральной нервной системы у детей;
• гиперчувствительность к имипенему и/или циластатину (другим карбапенемам и бета-лактамным антибиотикам).

С осторожностью: заболевания центральной нервной системы, судороги в анамнезе, высокая судорожная готовность, противосудорожная терапия вальпроевой кислотой (снижение эффективности терапии), хроническая почечная недостаточность (клиренс креатинина менее 5 мл/мин), пациентам, находящимся на гемодиализе, пожилой возраст.

Среди 1639 пациентов с парциальными приступами, получавшими перампанел во всех проведенных клинических исследованиях, 1147 принимали препарат в течение 6 месяцев и 703 - более 12 месяцев.

В контролируемых и неконтролируемых исследованиях с участием пациентов с первично-генерализованными тонико-клоническими приступами 68 пациентов принимали перампанел в течение 6 месяцев и 36 пациентов - на протяжении более 12 месяцев.

Нежелательные реакции, приводящие к выходу пациентов из исследований

Нежелательные реакции, приводившие к выходу пациентов с парциальными приступами из контролируемых исследований 3 фазы, отмечались в 1.7, 4.2 и 13.7% у пациентов, получавших перампанел, соответственно, в дозах 4, 8 и 12 мг/сут, и в 1.4% — у пациентов, получавших плацебо. Чаще всего причинами выхода из исследований являлись головокружение и сонливость (с частотой более 1% и чаще, чем в группе плацебо).

В контролируемом клиническом исследовании 3 фазы с участием пациентов с первично-генерализованными тонико-клоническими приступами нежелательные реакции, приводившие к выходу пациентов из исследования, отмечались у 4.9% пациентов в группе перампанела и у 1.2% в группе плацебо. Нежелательной реакцией, наиболее часто приводившей к выходу из исследования, было головокружение (с частотой более 2% и чаще, чем в группе плацебо).

Ниже перечислены нежелательные явления (НЯ), отмечавшиеся при применении перампанела, согласно системно-органным классам и частоте их встречаемости. Для оценки частоты возникновения нежелательных явлений применяется следующая классификация: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100).

В пределах каждой категории частоты нежелательные реакции представлены в порядке снижения степени тяжести.

Подростки

На основании данных клинических исследований с участием 196 подростков можно ожидать, что частота, характер и выраженность нежелательных реакций у них те же, что и у взрослых, за исключением агрессии, которая чаще проявлялась у подростков, чем у взрослых.

Извещение о нежелательных реакциях

Крайне важно извещать о нежелательных реакциях, возникших во время пострегистрационного применения лекарственного препарата. Это позволит контролировать соотношение пользы и риска при его применении. Просьба медицинским работникам извещать о возникновении любых нежелательных реакций по адресу, указанному в данной инструкции.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, диарея, псевдомембранозный колит, геморрагический колит, гепатит, печеночная недостаточность, желтуха, гастроэнтерит, глоссит, гипертрофия сосочков языка, боль в животе, пигментация зубов и языка, боль в горле, гиперсаливация.

Со стороны нервной системы: миоклония, психические нарушения, галлюцинации, спутанность сознания, судороги, парестезии, головокружение, сонливость, энцефалопатия, тремор, головная боль.

Со стороны дыхательной системы: чувство дискомфорта в груди, одышка, гипервентиляция.

Со стороны мочевыделителыюй системы: олигурия/анурия, полиурия, острая почечная недостаточность, изменение цвета мочи.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: снижение артериального давления, ощущение сердцебиение, тахикардия, цианоз.

Со стороны органов чувств: снижение слуха, шум в ушах, нарушение вкуса.

Со стороны органов кроветворения: эозинофилия, лейкопения, нейтропения, агранулоцитоз, тромбоцитопения, тромбоцитоз, моноцитоз, лимфоцитоз, базофилия, панцитопения, угнетение костномозгового кроветворения, гемолитическая анемия.

Аллергические реакции: кожная сыпь, зуд, крапивница, синдром Стивенса-Джонсона, ангионевротический отек, токсический эпидермальный некролиз, эксфолиативный дерматит, мультиформная экссудативная эритема, лихорадка, в т.ч. и лекарственная, анафилактические реакции.

Местные реакции: гиперемия кожи, тромбофлебит.

Прочие: кандидоз, зуд влагалища, гипергидроз, полиартралгия, астения, жжение за грудиной, боль в грудном отделе позвоночника.

Лабораторные показатели:

Кровь - снижение гемоглобина и гематокрита, удлинение протромбинового времени. Повышение концентрации азота мочевины. У некоторых больных может быть отмечен ложноположительный прямой тест Кумбса.

Моча - появление белка, эритроцитов, лейкоцитов, цилиндров в моче.

Ферменты печени - умеренное повышение активности АСТ (ACT) и АЛТ (АЛТ). повышение активности щелочной фосфотазы и/или концентрации билирубина, а также концентрации липопротеинов низкой плотности.

Электролитный баланс - снижение сывороточной концентрации натрия, повышение концентрации калия, хлора.

Механизм действия

Перампанел является первым в своем классе селективным неконкурентным антагонистом ионотропных α-амино-3-гидрокси-5-метил-4-изоксазолпропионат-(АМРА) глутаматных рецепторов на постсинаптических нейронах.

Глутамат — главный возбуждающий нейромедиатор в ЦНС, играющий важную роль в патогенезе ряда неврологических заболеваний, вызванных перевозбуждением нейронов.

Предполагается, что активация АМРА-рецепторов глутаматом отвечает за наиболее быструю возбуждающую синаптическую передачу в головном мозге.

В исследованиях in vitro, перампанел не конкурировал с АМРА за связывание с рецептором АМРА, однако он вытеснялся из связывания неконкурентными антагонистами АМРА рецепторов. Это указывает на то, что перампанел является неконкурентным антагонистом АМРА рецепторов.

В исследованиях in vitro перампанел ингибировал AMPA-индуцированное (но не N-метил-D-аспартат (NMDA) индуцированное) повышение внутриклеточной концентрации кальция. In vivo перампанел значительно увеличивал латентный период в АМРА-индуцированной модели эпилептического приступа.

Точный механизм развития противосудорожного эффекта перампанела у человека подлежит дальнейшему изучению.

Фармакодинамические эффекты

На основе сводных данных трех проведенных исследований эффективности при парциальных эпилептических приступах был проведен анализ фармакокинетики и фармакодинамики перампанела. Также был проведен анализ фармакокинетики и фармакодинамики перампанела на основе данных исследования эффективности при первично-генерализованных тонико-клонических приступах. Согласно результатам двух анализов, величина воздействия перампанела коррелировала с выраженностью снижения частоты приступов.

Воздействие на психомоторные функции. В дозах 8 и 12 мг перампанел при однократном и многократном приеме дозозависимо ухудшал психомоторные функции у здоровых добровольцев. Эффект, оказываемый перампанелом на сложные психомоторные функции, такие как управление автомобилем, усиливался приемом алкоголя. Характеристики психомоторных функций возвращались к исходным значениям в течение 2 недель после прекращения приема перампанела.

Воздействие на когнитивную функцию. При оценке в серии стандартных тестов воздействия перампанела на внимательность и память у здоровых добровольцев какого-либо влияния, как при однократном, так и при многократном приеме препарата в дозах до 12 мг/сут отмечено не было.

Влияние на настроение и скорость реакции на внешнее воздействие. Скорость реакции на внешнее воздействие (возбудимость) у здоровых добровольцев, получавших перампанел в дозах от 4 мг до 12 мг/сут, дозозависимо снижалась. Ухудшение настроения у добровольцев отмечалось только на фоне приема 12 мг/сут, изменения настроения были незначительными и отражали общее снижение скорости реакции на внешнее воздействие.

Многократный прием перампанела в суточной дозе 12 мг усиливал ухудшающий эффект алкоголя на бдительность и скорость реакции на внешнее воздействие и повышал выраженность раздраженности, спутанности сознания и депрессии по результатам 5-ти балльной шкалы оценки Профиля Эмоционального состояния.

Влияние на электрофизиологические параметра сердца

Перампанел в суточных дозах до 12 мг не удлинял интервал QT_c и не оказывал какого-либо дозозависимого или клинически значимого воздействия на длительность комплексов QRS.

Клиническая эффективность и безопасность

Парциальные эпилептические приступы

Эффективность при парциальных приступах была установлена в ходе трех 19-недельных рандомизированных двойных-слепых плацебо-контролируемых многоцентровых исследований у взрослых и подростков с парциальными приступами при наличии или отсутствии вторичной генерализации, адекватно не контролируемых другими (от одного до комбинации из трех) противоэпилептическими препаратами (ПЭП). В течение 6-недельного базового периода пациенты должны были иметь более 5 приступов, период без приступов, не должен был превышать 25 дней. В трех данных исследованиях пациенты имели среднюю продолжительность заболевания 21.06 лет. От 85.3 до 89.1% пациентов принимали 2 или 3 ПЭП с или без сопутствующей стимуляции блуждающего нерва.

В первых двух исследованиях перампанел в суточных дозах 8 и 12 мг, а в третьем — в суточных дозах 2, 4 и 8 мг сравнивали с плацебо.

Во всех трех исследованиях, после 6-недельного базового периода, проводившегося до рандомизации и необходимого для установления базовой частоты эпилептических приступов, пациенты были рандомизированы и получали титрованные до рандомизированных значений дозы. Во время периода титрования во всех трех исследованиях лечение начиналось с дозы
2 мг/сут, которая увеличивалась еженедельно на 2 мг/сут до достижения целевой дозы. Пациенты с непереносимыми побочными эффектами могли оставаться на той же дозе или их доза снижалась до ранее хорошо переносимой дозы. Во всех трех исследованиях за периодом титрования следовал поддерживающий период, который длился 13 недель и в течение которого пациенты должны были получать постоянную дозу перампанела.

Согласно объединенным результатам трех исследований доля 50% ответа составила соответственно 19% для группы плацебо, 29% для дозировки 4 мг, 35% для 8 мг и 35% для 12 мг. Статистически значимое снижение частоты приступов за 28 дней в сравнении с плацебо было показано для дозировок от 4 до 12 мг/сут при однократном приеме.

Эти результаты показывают, что прием перампанела в дозах от 4 до 12 мг 1 раз/сут в качестве дополнительной терапии в данной группе пациентов значительно более эффективен по сравнению с плацебо.

Клинически значимое улучшение контроля над приступами наблюдалось при однократном приеме 4 мг перампанела в сутки, и увеличивалось при повышении суточной дозы до 8 мг. При увеличении суточной дозы до 12 мг не наблюдалось дополнительного повышения эффективности препарата по сравнению с дозой 8 мг в отношении всей популяции пациентов. Повышение эффективности перампанела в дозе 12 мг отмечалось только у пациентов, резистентных к дозе 8 мг.

Клинически значимое снижение частоты приступов относительно плацебо достигалось уже на второй неделе после достижения суточной дозы 4 мг.

97% (1186) пациентов, завершивших рандомизированные исследования, были включены в открытое продленное исследование, в котором они принимали перампанел не менее 1 года в средней суточной дозе 10.05 мг.

В этих трех базовых двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях 3 фазы принимало участие 143 подростка в возрасте от 12 до 18 лет. Результаты, полученные у подростков, были схожи с результатами взрослых пациентов.

Первично-генерализованные тонико-клонические приступы

Эффективность перампанела в качестве дополнительной терапии первично-генерализованных тонико-клонических приступов у 164 пациентов в возрасте 12 лет и старше с идиопатической генерализованной эпилепсией была установлена в ходе многоцентрового рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования. В исследование включались пациенты, принимавшие стабильные дозы от 1 до 3 ПЭП и имевшие, по крайней мере, 3 первично-генерализованных тонико-клонических приступа на протяжении 8-недельного базового периода. Подбор дозы до целевого значения 8 мг/сут или до наивысшей переносимой дозы проходил на протяжении 4 недель. Поддерживающий период составлял 13 недель на уровне последней достигнутой дозы в конце периода титрования. Общий период лечения составил 17 недель. Исследуемый препарат принимался 1 раз/сут.

Доля 50 %-го ответа при первично-генерализованных тонико-клонических приступах составила 64.2% в группе перампанела и 39.5 % в группе плацебо. Снижение медианы частоты первично-генерализованных тонико-клонических приступов за 28 дней составило 76.47% в группе перампанела и 38.38% в группе плацебо. Расчетное различие эффективности лечения в группе перампанела и плацебо составило 30.81%, что указывает на значительное улучшение в снижении частоты развития первично-генерализованных тонико-клонических приступов в группе перампанела по сравнению с группой плацебо.

Открытое продленное исследование. Из 140 пациентов, завершивших основное исследование, 114 (81.4%) в течение 6 недель были переведены на прием перампанела в суточной дозе более 4-8 мг (73.7% пациентов) либо более 8-12 мг (16.7% пациентов) в течение не менее 1 года.

В исследовании участвовали 22 подростка в возрасте от 12 до 18 лет. Результаты, полученные у подростков, были сходными с результатами, полученными во взрослой популяции.

Циласпен состоит из двух компонентов: 1) имипенема, представителя класса бета-лактамных антибиотиков - карбапенемов; и 2) циластатина - специфического ингибитора почечной дегидропептидазы, значительно увеличивающего концентрацию неизмененного имипенема в крови. Циластин не имеет собственной антибактериальной активности, не угнетает бета-лактамазу бактерий.

Имипенем является высокоэффективным ингибитором синтеза клеточной стенки бактерий и обладает бактерицидным действием по отношению к широкому спектру патогенных грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов, как аэробных, так и анаэробных.

Устойчивость имипенема к расщеплению бактериальными бета-лактамазами, включал продуцируемые грамположительными и грамотрицательными бактериями пенициллиназы и цефалоспориназы, обеспечивает его эффективность.

Активен в отношении Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus, Streptococcus faecalis и Bacteroides fragilis. Устойчив к разрушению бактериальных бета-лактамаз, что делает его эффективным в отношении многих микроорганизмов, таких как Pseudomonas aeruginosa, Serratia spp. и Enterobacter spp., которые устойчивы к большинству бета-лактамных антибиотиков.

Антибактериальный спектр включает практически все клинически значимые патогенные микроорганизмы.

Имипенем оказывает бактерицидное действие in vivo на следующие микроорганизмы:

Грамположнтельные аэробы: Enterococcus faecalis, Staphylococcus aureus, включая пенициллиназопродуцирующие штаммы. Staphylococcus epidermidis, включая пенициллиназопродуцирующие штаммы, Streptococcus agalactiae (Streptococcus spp. группы В), Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes.

Грамотрицательные аэробы: Acinetobacter spp., Citrobacter spp., Enterobacter spp., Escherichia coli, Gardnerella vaginalis, Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Klebsiella spp., Morganella morganii, Proteus vulgaris. Providencia rettgeri, Pseudomonas aeruginosa, Serratia spp., включая S. marcescens.

Грамположнтельные анаэробы: Bifidobacterium spp., Clostridium spp., Eubacterium spp., Peptococcus spp., Peptostreptococcus spp., Propionibacterium spp.

Грамотрицательные анаэробы: Bacteroides spp., включая В. fragilis, Fusobacterium spp.

Имипенем оказывает бактерицидное действие in vitro на следующие микроорганизмы:

Грамположнтельные аэробы: Bacillus spp.. Listeria monocytogenes, Nocardia spp., Staphylococcus saprophyticus. Streptococcus spp. групп С, G и viridans.

Грамотрицательные аэробы: Aeromonas hydrophila, Alcaligenes spp., Capnocytophaga spp., Haemophilus ducreyi, Neisseria gonorrhoeae, включая пенициллиназопродуцирующие штаммы, Pasteurella spp., Providencia stuartii.

Грамотрицательные анаэробы: Prevotella bivia, Prevotella disiens, Prevotella melaninogenica, Veillonella spp.

Нечувствительны: Enterococcus faecium, метициллин-резистентные Staphylococcus spp., Xanlhomonas maltophilia, Pseudomonas cepacia.

In vitro действует синергидно с аминогликозидами в отношении некоторых штаммов Pseudomonas aeruginosa.

Фармакокинетику перампанела изучали у здоровых добровольцев в возрасте от 18 до 79 лет, у взрослых и подростков с парциальными эпилептическими приступами и первично-генерализованными тонико-клоническими приступами, у взрослых с болезнью Паркинсона, диабетической нефропатией и рассеянным склерозом, а также у пациентов с печеночной недостаточностью.

Всасывание

При приеме внутрь перампанел быстро и полностью всасывается, эффект "первого прохождения" через печень незначителен. Прием пищи не влияет на степень всасывания, но замедляет его скорость. По сравнению с приемом натощак при одновременном приеме препарата с пищей, максимальная концентрация перампанела в плазме снижается, а время ее достижения увеличивается на 2 ч.

Распределение

Данные исследований in vitro указывают на то, что перампанел примерно на 95% связывается с белками плазмы. In vitro было показано, что перампанел не является ни субстратом, ни значимым ингибитором транспортных пептидов органических анионов (ОАТР) 1В1 и 1ВЗ, переносчиков органических анионов (OAT) 1, 2, 3 и 4, переносчиков органических катионов (ОСТ) 1, 2 и 3, а также Р-гликопротеина и белка резистентности рака молочной железы (BCRP).

Метаболизм

Перампанел в значительной степени метаболизируется путем первичного окисления и последующего глюкуронирования.

Согласно результатам исследований in vitro с рекомбинантным цитохромом Р450 в микросомах печени человека первичный окислительный метаболизм опосредуется изоферментами CYP3A. Однако метаболизм перампанела еще не до конца изучен, и другие его пути не могут быть исключены.

После применения радиоактивно меченого перампанела в плазме определяются лишь следовые количества его метаболитов.

Выведение

После приема радиоактивно меченого перампанела восемью здоровыми пожилыми добровольцами, 30% радиоактивной метки обнаруживали в моче и 70% - в кале. Выделенная радиоактивная метка, представляла собой, главным образом, смесь окисленных и конъюгированных метаболитов. В популяционном фармакокинетическом анализе сводных данных 19 клинических исследований 1 фазы, средний T_1/2 перампанела составил 105 ч. При одновременном применении с карбамазепином, являющимся мощным индуктором изофермента CYP3A, средний T_1/2 перампанела составлял 25 ч.

Линейность/нелинейность

У здоровых добровольцев концентрация перампанела в плазме увеличивается прямо пропорционально дозе в интервале от 2 до 12 мг. В популяционном фармакокинетическом анализе у пациентов с парциальными приступами, получавших перампанел в дозах до 12 мг/сут, и у пациентов с первично-генерализованными тонико-клоническими приступами, получавших перампанел в дозах до 8 мг/сут в плацебо-контролируемых клинических исследованиях, между величиной дозы и концентрацией перампанела в плазме была установлена линейная зависимость.

Применение в особых группах пациентов

Пациенты с печеночной недостаточностью. Фармакокинетику перампанела после приема однократной дозы 1 мг оценивали у 12 пациентов с печеночной недостаточностью легкой и умеренной степени (классы А и В по шкале Чайльд-Пью) и демографически соответствующих им 12 здоровых добровольцев. Средний кажущийся клиренс несвязанного перампанела при печеночной недостаточности легкой степени составил 188 мл/мин против 338 мл/мин у здоровых добровольцев, и 120 мл/мин (против 392 мл/мин) — при умеренной степени. T_1/2 у пациентов с печеночной недостаточностью был удлинен: при легкой степени — до 306 ч против 125 ч у здоровых добровольцев, при умеренной степени — до 295 ч против 139 ч.

Пациенты с почечной недостаточностью. Фармакокинетику перампанела у пациентов с почечной недостаточностью отдельно не изучали. Элиминация перампанела осуществляется почти исключительно путем образования метаболитов с последующей их быстрой экскрецией. В плазме обнаруживают только следовые количества метаболитов перампанела. В популяционном фармакокинетическом анализе у пациентов с парциальными приступами и КК 39-160 мл/мин, получавших в ходе плацебо-контролируемых исследований перампанел в дозах до 12 мг/сут, зависимости между клиренсом перампанела и КК отмечено не было. В популяционном фармакокинетическом анализе у пациентов с первично-генерализованными тонико-клоническими приступами, получавших перампанел в дозах до 8 мг/сут в ходе плацебо-контролируемых исследований зависимости между клиренсом перампанела и первоначальным КК отмечено не было.

Влияние пола. В популяционном фармакокинетическом анализе у пациентов с парциальными приступами, получавших в ходе плацебо-контролируемых исследований перампанел в дозах до 12 мг/сут, и у пациентов с первично-генерализованными тонико-клоническими приступами, получавших перампанел в дозах до 8 мг/сут, клиренс перампанела у женщин (0.54 л/ч) был на 18% ниже, чем у мужчин (0.66 л/ч).

Пациенты пожилого возраста (≥65 лет). В популяционном фармакокинетическом анализе у пациентов в возрасте от 12 до 74 лет с парциальными приступами, получавших в ходе плацебо-контролируемых исследований перампанел в дозах до 12 мг/сут, и у пациентов с первично-генерализованными тонико-клоническими приступами, получавших перампанел в дозах до 8 мг/сут, не было обнаружено существенного влияния возраста на клиренс перампанела.

Пациенты детского возраста. В популяционном фармакокинетическом анализе у пациентов подросткового возраста, участвовавших в клинических исследованиях 3 фазы, не было обнаружено заметных отличий от общей популяции.

Исследования лекарственного взаимодействия

Оценка лекарственного взаимодействия in vitro

Ингибирование ферментов, участвующих в метаболизме лекарственных средств. В микросомах печени человека перампанел (в концентрации 30 мкмоль/л) оказывал слабое ингибирующее воздействие на CYP2C8 и UGT1A9 среди прочих печеночных ферментов и УДФ-глюкуронилрансфераз (УГТ).

Индукция ферментов, участвующих в метаболизме лекарственных средств. В сравнении с контрольными препаратами (включая фенобарбитал и рифампицин), перампанел оказывал слабое индуцирующее воздействие на CYP2B6 (в концентрации 30 мкмоль/л) CYP 3 A 4/5 (в концентрации не менее 3 мкмоль/л) среди основных печеночных ферментов и УГТ в культивированных человеческих гепатоцитах.

C_max имипенема при в/в введении в дозе 250, 500 или 1000 мг в течение 20 мин - 14-24, 21-58 и 41-83 мкг/мл соответственно. C_max циластатина при в/в введении в дозе 250, 500 или 1000 мг в течение 20 мин - 15-25, 31-49 и 56-80 мкг/мл. Связь с белками плазмы составляет для имипенема - 20%, циластатина -40%.

Имипенем быстро и хорошо распределяется в большинстве тканей и жидкостей организма. Наивысшие концентрации достигаются в плевральном выпоте, перитонеальной и интерстициальной жидкостях и репродуктивных органах (яичках, предстательной железе, влагалище, матке, яичниках). В низких концентрациях обнаруживается в спинномозговой жидкости. Объем распределения у взрослых - 0.23-0.31 л/кг, у детей 2-12 лет - 0.7 л/кг, у новорожденных - 0.4-0.5 л/кг. Блокирование канальцевой секреции имипенема циластатином приводит к ингибированию его почечного метаболизма и накоплению в моче в неизмененном виде.

Циластатин метаболизируется до N-ацетилового соединения.

При в/в введении T_1/2 имипенема и циластатина у взрослых - 1 ч. у детей 2-12 лет- 1-1.2 ч, у новорожденных T_1/2 имипенема - 1.7-2.4 ч, циластатина - 3.8-8.4 ч; при нарушении функции почек T_1/2 имипенема - 2.9-4 ч, циластатина - 13.3-17.1 ч. Выводится преимущественно почками (70-76% в течение 10 ч) путем клубочковой фильтрации (2/3) и активной канальцевой секреции (1/3); 1-2% выводится кишечником и 20-25% - внепочечным путем (механизм неизвестен). Быстро и эффективно (73-90%) выводится посредством гемодиализа (в результате 3-часового сеанса прерывистой гемофильтрации удаляется 75% полученной дозы).

Женщины с сохраненным детородным потенциалом и контрацепция

Женщинам с сохраненным детородным потенциалом, не использующим методы контрацепции, прием перампанела рекомендуется только в случае крайней необходимости.

Беременность

Данные по применению перампанела у беременных существенно ограничены (менее 300 случаев). Исследования на животных не выявили тератогенного эффекта, но показали эмбриотоксичность в дозах, токсичных для материнского организма. В качестве меры предосторожности рекомендуется избегать применения перампанела при беременности.

Период грудного вскармливания

В исследованиях на животных было показано, что перампанел и/или его метаболиты выделяется с грудным молоком. Неизвестно, выделяется ли перампанел с грудным молоком у человека, поэтому риск для ребенка нельзя исключить.

Учитывая преимущества как грудного вскармливания для ребенка, так и терапии для женщины, необходимо либо прекратить грудное вскармливание, либо воздержаться от приема/прекратить прием перампанела в период грудного вскармливания.

Влияние на фертильность

В исследованиях на животных было показано, что в высоких дозах (30 мг/кг) перампанел продлевает и нарушает регулярность эстрального цикла, однако эти изменения не влияли на фертильность и раннее развитие плода. Влияния на мужскую фертильность не обнаружено. Эффект перампанела на фертильность человека не изучался.

Применение препарата во время беременности допустимо только в том случае, если возможная польза от лечения для матери превышает потенциальный риск для плода. И имипенем, и циластатин проникают в небольших количествах в грудное молоко, поэтому следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания на время лечения препаратом.

Суицидальная настороженность

У пациентов, принимающих ПЭП по различным показаниям, отмечались случаи суицидального мышления и поведения. Мета-анализ рандомизированных плацебо-контролируемых исследований ПЭП также показал небольшое увеличение риска суицидального мышления и поведения. Механизм повышения риска неизвестен, в настоящее время нельзя исключить вероятность повышения данного риска и при применении перампанела. Вследствие этого, пациенты должны находиться под наблюдением с целью выявления симптомов суицидального мышления и поведения; должно быть назначено соответствующее лечение. Пациенты или лица, осуществляющие уход за ними, должны быть проинформированы о необходимости обращения за медицинской помощью при появлении признаков суицидального мышления или поведения.

Нарушения со стороны нервной системы

Перампанел может вызывать головокружение и сонливость и, тем самым, влиять на способность управлять транспортом и использовать механизмы.

Пероральные контрацептивы

На фоне приема перампанела в дозе 12 мг/сут эффективность прогестаген-содержащих гормональных контрацептивов, может быть снижена. В этих случаях необходимо предусмотреть применение дополнительных негормональных методов контрацепции.

Завершение терапии

Рекомендуется завершать терапию перампанелом постепенно для того, чтобы минимизировать вероятность повышения частоты приступов. В крайних случаях возможно резкое прекращение приема препарата, учитывая его длительный период выведения и относительно медленное снижение его концентрации в плазме после прекращения приема.

Падения

Отмечена тенденция к увеличению числа падений, особенно, у пожилых пациентов, причина которой неизвестна.

Агрессия

Зарегистрированы случаи агрессивного и враждебного поведения у пациентов, получающих терапию перампанелом. В клинических исследованиях перампанела агрессия, гнев и раздражительность встречались чаще при применении его в более высоких дозах. Большинство этих нежелательных явлений были легкой или средней тяжести и проходили как самостоятельно, так и при снижении дозы. Тем не менее, мысли о причинении вреда окружающим, физические нападения или угрожающее поведение наблюдались у некоторых пациентов (<1% в клинических исследованиях перампанела). Пациентам и лицам, осуществляющим уход за ними, следует рекомендовать немедленно сообщать врачу при существенных изменениях в настроении или поведении. Доза перампанела должна быть снижена, при появлении таких симптомов и лечение должно быть немедленно прекращено, если симптомы являются серьезными.

Развитие зависимости

Необходимо соблюдать осторожность при назначении перампанела пациентам, имеющим в анамнезе случаи развития лекарственной зависимости. Таких пациентов нужно наблюдать для своевременного выявления развития возможной зависимости к перампанелу.

Сопутствующая терапия ПЭП, индуцирующими CYP3A

Эффективность перампанела в фиксированных дозах была меньше у тех пациентов, которые получали сопутствующую противоэпилептическую терапию индукторами CYP3A (карбамазепин, фенитоин, окскарбазепин), чем у пациентов, получавших не влияющие на активность ферментов ПЭП. Эффект терапии перампанелом следует тщательно мониторировать при замене или добавлении сопутствующих ПЭП. В зависимости от индивидуального клинического ответа на лечение и переносимости препарата, доза может быть увеличена или уменьшена с шагом 2 мг.

Сопутствующая терапия другими индукторами или ингибиторами цитохрома P450

Переносимость и эффект терапии перампанелом следует тщательно мониторировать при добавлении или отмене индукторов или ингибиторов цитохрома Р450, т.к. это может изменять концентрацию перампанела в плазме и может потребоваться коррекция его дозы.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Перампанел обладает умеренным воздействием на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Перампанел может вызывать головокружение и сонливость и, тем самым, влиять на способность управления транспортом и использования механизмов. Пациентам не рекомендуется управлять транспортными средствами, работать со сложным оборудованием или заниматься другими потенциально опасными видами деятельности до тех пор, пока не выяснится, влияет ли перампанел на их способность выполнять эти действия.

Не рекомендуется для лечения менингита. Окрашивает мочу в красноватый цвет.

Терапия противоэпилептическими лекарственными средствами у больных с травмами головного мозга или судорогами в анамнезе должна продолжаться весь период лечения препаратом (во избежание побочных эффектов со стороны центральной нервной системы).

Перед началом терапии должен быть собран тщательный анамнез на предмет предыдущих аллергических реакций на бета-лактамные антибиотики.

У лиц, имеющих в анамнезе заболевания желудочно-кишечного тракта (особенно колит), отмечается повышенный риск развития псевдомембранозного колита. Следует иметь в виду, что у пожилых пациентов вероятно наличие возрастных нарушений функции почек, что может потребовать снижения дозы.

Лекарственная форма для внутривенного применения не должна вводиться внутримышечно.

Назначение имипенема+циластатина больным, которым проводится гемодиализ, рекомендовано только в тех случаях, когда польза от лечения превышает потенциальный риск развития судорог.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Учитывая вероятность развития побочных эффектов со стороны центральной нервной системы следует соблюдать осторожность при управлении автомобилем и работы с техникой.

Перампанел не является мощным индуктором или ингибитором цитохрома Р450 или УГТ.

Пероральные контрацептивные средства

В дозе 12 мг (но не 4 мг или 8 мг) в сутки перампанел снижал максимальную концентрацию (C_max) и площадь под кривой "концентрация–время" (AUC) левоноргестрела приблизительно на 40%. Перампанел в суточной дозе 12 мг не оказывает влияния на AUC этинилэстрадиола, но снижает его С_max на 18%. Пациенткам, принимающим перампанел, следует учитывать вероятность снижения эффективности прогестаген-содержащих контрацептивных средств и использовать дополнительные методы контрацепции (внутриматочные средства или презервативы).

Взаимодействие с другими ПЭП

Потенциальное взаимодействие перампанела (при однократном приеме суточной дозы до 12 мг) и других ПЭП было оценено на основе данных клинических исследований и популяционного фармакокинетического анализа сводных данных четырех исследований 3 фазы, включавших пациентов с парциальными и первично-генерализованными тонико-клоническими приступами. Эффект данного взаимодействия на равновесные концентрации ПЭП приведен в таблице:

* Без учета активного метаболита моногидроксикарбазепина

Некоторые ПЭП, являющиеся индукторами ферментов (карбамазепин, фенитоин, окскарбазепин) увеличивают общий клиренс перампанела и соответственно снижают его плазменные концентрации.

В исследовании с участием здоровых добровольцев, карбамазепин, известный мощный индуктор ферментов, снижал концентрацию перампанела на 2/3.

Сходный результат был получен в популяционном фармакокинетическом анализе у пациентов с парциальными приступами, получавших препарат перампанел в дозах до 12 мг и у пациентов с первично-генерализованными тонико-клоническими приступами, получавших перампанел в дозах до 8 мг/сут в ходе плацебо-контролируемых клинических исследований. Клиренс перампанела повышался при одновременном приеме с карбамазепином (в 2.75 раза), фенитоином (в 1.7 раза) и окскарбазепином (в 1.9 раза), которые являются индукторами метаболизма ферментов печени. Данный эффект следует принимать во внимание при назначении или отмене данных ПЭП.

В популяционном фармакокинетическом анализе у пациентов с парциальными приступами, получавших препарат перампанел в дозах до 12 мг и у пациентов с первично-генерализованными тонико-клоническими приступами, получавших перампанел в дозах до 8 мг/сут в ходе плацебо-контролируемых клинических исследований, прием перампанела клинически значимо не влиял на клиренс клоназепама, леветирацетама, фенобарбитала, фенитоина, топирамата, зонисамида, карбамазепина, клобазама, ламотриджина и вальпроевой кислоты, при самой высокой дозе перампанела (8 или 12 мг/сут).

При одновременном приеме перампанела с окскарбазепином, клиренс последнего снижался на 26%. Окскарбазепин быстро метаболизируется с участием цитозольной редуктазы до активного метаболита моногидроксикарбазепина. Эффект перампанела на концентрацию моногидроксикарбазепина неизвестен.

Перампанел титруют до достижения клинического эффекта вне зависимости от сопутствующих ПЭП.

Влияние перампанела на субстраты CYP3A

У здоровых добровольцев перампанел (в суточной дозе 6 мг в течение 20 дней) уменьшал AUC мидазолама на 13%. Нельзя исключать более значительное снижение экспозиции мидазолама (и других чувствительных субстратов CYP3A) при приеме более высоких доз перампанела.

Влияние индукторов цитохрома P450 на фармакокинетику перампанела

Ожидается, что мощные индукторы изоферментов цитохрома Р450, такие как рифампицин и зверобой продырявленный, также могут снижать концентрацию перампанела в плазме. Фелбамат также может уменьшать концентрацию перампанела в плазме.

Влияние ингибиторов цитохрома Р450 на фармакокинетику перампанела

У здоровых добровольцев прием кетоконазола (в суточной дозе 400 мг в течение 10 дней), являющегося ингибитором изофермента CYP3A4, увеличивал AUC перампанела на 20%, продлевал его T_1/2 на 15% (67.8 ч против 58.4 ч). При комбинации перампанела с другим ингибитором изофермента CYP3A4 с T_1/2 большим, чем у кетоконазола или при более длительном приеме ингибитора нельзя исключать усиления эффекта. Мощные ингибиторы других изоферментов цитохрома Р450 также потенциально могут увеличивать концентрацию перампанела.

Взаимодействие с леводопой

У здоровых добровольцев прием перампанела (в суточной дозе 4 мг в течение 19 дней) не оказывал влияния на AUC или С_max леводопы.

Взаимодействие с алкоголем

В исследовании фармакодинамического взаимодействия у здоровых добровольцев эффект, оказываемый перампанелом на внимательность и быстроту реакции, такие как управление автомобилем, усиливался приемом алкоголя. Многократный прием перампанела в суточной дозе 12 мг повышал выраженность раздраженности, спутанности сознания и депрессии. Этот эффект также наблюдается при приеме перампанела в комбинации с другими депрессантами ЦНС.

Применение у подростков

Исследования лекарственного взаимодействия проводились только у взрослых. В популяционном фармакокинетическом анализе у подростков, участвовавших в клинических исследованиях 3 фазы, не отмечалось заметных различий от общей исследуемой популяции.

При одновременном применении ганцикловира и имипенема+циластатина возможно появление генерализованных судорог.

Фармацевтически несовместим с солями молочной кислоты, другими антибактериальными лекарственными средствами. При одновременном применении с пенициллинами и цефалоспоринами возможны перекрестные аллергические реакции; проявляет антагонизм по отношению к другим бета-лактамным антибиотикам (пенициллинам, цефалоспоринам и монобактамам). Лекарственные средства, блокирующие канальцевую секрецию, незначительно увеличивают концентрацию в плазме и T_1/2 имипенема (если требуются высокие концентрации имипенема, применять эти лекарственные средства одновременно не рекомендуется).

Значительно снижает концентрацию вальпроевой кислоты в крови, что может снизить эффективность проводимой противосудорожной терапии.

В случае передозировки имипенема+циластатина рекомендуется отмена препарата, назначение симптоматической и поддерживающей терапии. Имипенем выводится посредством гемодиализа.