Фарестон и Цедекс

Принимают внутрь, независимо от приема пищи.

При эстрогензависимом раке молочной железы рекомендуемая доза - 60 мг/сут.

При дисгормональной гиперплазии молочной железы рекомендуемая доза – 20 мг/сут.

Со стороны половой системы: часто - приливы крови, маточные кровотечения, влагалищные выделения; редко - гипертрофия эндометрия, полипы эндометрия; очень редко - гиперплазия эндометрия, рак эндометрия.

Со стороны нервной системы: часто - повышенная утомляемость, головокружение, отеки, тошнота, рвота, повышенная потливость, сыпь, зуд, депрессия; редко - нарушение ориентации в пространстве, бессонница, головная боль.

Со стороны пищеварительной системы: редко - потеря аппетита, повышение активности трансаминаз, запор; очень редко - желтуха.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: редко - тромбоэмболические эпизоды (тромбоз глубоких вен, тромбофлебиты и легочная эмболия).

Со стороны обмена веществ: редко - повышение массы тела, гиперкальциемия, особенно у больных с метастазами в костях.

Прочие: редко - диспноэ; очень редко - кратковременное помутнение роговицы, алопеция.

Аллергические реакции: кожная сыпь, зуд, крапивница, отек Квинке, лихорадка, злокачественная экссудативная эритема (синдром Стивенса-Джонсона).

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: головная боль, звон в ушах, парестезии, сонливость, бессонница, извращение вкуса, гиперкинезы, судорожный синдром.

Со стороны половой системы: вагинит.

Со стороны мочевыделительной системы: нарушение функции почек, токсическая нефропатия.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, анорексия, персистирующая диарея, гастрит, рвота, отрыжка, метеоризм, абдоминальные боли, диарея, запор, сухость слизистой оболочки полости рта, холестаз.

Со стороны системы кроветворения: нейтропения, панцитопения, агранулоцитоз, апластическая анемия.

Со стороны системы свертывания крови: кровоточивость, гематурия, гемолитическая анемия.

Эффекты, обусловленные химиотерапевтическим действием: кандидоз, дисбактериоз, псевдомембранозный энтероколит.

Со стороны лабораторных показателей: ложноположительная реакция на глюкозу, гиперкреатининемия, гипербилирубинемия, повышение уровня мочевины и активности ЩФ.

Противоопухолевое антиэстрогенное нестероидное средство, производное трифенилэтилена. Торемифен, связывается с рецепторами эстрогенов и оказывает эстрогеноподобный, антиэстрогенный (или одновременно) эффект, в зависимости от длительности лечения, пола, органа-мишени и прочих особенностей.

При лечении торемифеном пациентов с раком молочной железы в постменопаузе было выявлено умеренное снижение сывороточного холестерина и ЛПНП.

Торемифен конкурентно связывается с эстрогеновыми рецепторами и тормозит эстроген-опосредованную стимуляцию синтеза ДНК и клеточной репликации. На экспериментальных моделях рака торемифен в высоких дозах оказывал эстрогеннезависимый противоопухолевый эффект.

Противоопухолевый эффект торемифена на рак молочной железы опосредован антиэстрогенным действием, однако нельзя исключить, что другие механизмы (изменения в экспрессии онкогенов, секреция факторов роста, индукция апоптоза и влияние на кинетику клеточного цикла) также могут оказывать противоопухолевое действие.

Цефалоспориновый антибиотик III поколения. Оказывает бактерицидное действие за счет ингибирования синтеза клеточной стенки бактерий.

Активен в отношении большинства штаммов грамположительных и грамотрицательных бактерий. Кроме того, проявляет активность in vitro (клиническая эффективность окончательно не установлена) в отношении большинства штаммов следующих микроорганизмов: Streptococcus spp. (группа C), Morganella morganii, Citrobacter freundii, Serratia spp.(в т.ч. Serratia marcescens), Hafnia alvei, Edwardsiella tarda, Yersinia enterocolitica.

Неактивен в отношении Staphylococcus spp., Enterococcus spp., Acinetobacter spp., Listeria spp., Flavobacterium spp., Pseudomonas spp. Пенициллин-резистентные штаммы Streptococcus pneumoniae устойчивы к цефтибутену.

Устойчив к действию большинства β-лактамаз, в т.ч. пенициллиназ, цефалоспориназ.

После приема внутрь торемифен полностью абсорбируется. C_max в плазме крови достигается через 3 ч (2-5 ч). Прием пищи не оказывает влияния на продолжительность абсорбции, но может увеличить время достижения C_max на 1.5-2 ч. Эти изменения не имеют клинического значения.

Кинетика торемифена в плазме при приеме внутрь от 11 до 680 мг/сут имеет линейный характер.

Связывание с белками плазмы (главным образом с альбумином) - 99.5%. C_ss при дозе 60 мг/сут составляет 0.9 (0.6-1.3) мкг/мл. Из-за медленной элиминации C_ss в плазме достигается в течение 4-6 недель.

Торемифен метаболизируется в печени путем гидроксилирования и деметилирования при участии изофермента CYP3A4 с образованием активного метаболита - N-деметилторемифена. Он обладает сходным антиэстрогенным эффектом, однако несколько меньшим, чем торемифен. Связывание метаболита с белками плазмы составляет более 99.9%. Средний T_1/2 N-деметилторемифена - 11 сут (4-20 сут). В сыворотке крови обнаружены еще 3 менее значимых метаболита: деаминогидрокситоремифен, 4-гидрокситоремифен и N,N-дидеметилторемифен.

Концентрация в плазме крови описывается биэкспоненциальной кривой. T_1/2 в первой фазе (распределение) составляет 4 (2-12) ч, во второй (элиминация) – 5 (2-10) сут. Торемифен выводится в основном в виде метаболитов с калом. Может наблюдаться энтерогепатическая рециркуляция. Около 10% дозы выводится с мочой в виде метаболитов.

Противопоказан в детском возрасте до 6 мес.

Перед началом лечения следует провести гинекологическое обследование. Особое внимание необходимо уделить состоянию слизистой оболочки эндометрия. Затем гинекологические обследования следует повторять не менее 1 раза в год.

Пациенты с артериальной гипертензией, сахарным диабетом и высоким уровнем индекса массы тела (>30) или которые получали длительную заместительную гормональную терапию, находятся в группе риска по раку эндометрия и поэтому нуждаются в тщательном мониторинге.

Торемифен не рекомендуется для лечения пациентов, у которых в анамнезе были случаи тяжелых тромбоэмболических заболеваний.

У некоторых пациентов может наблюдаться дозозависимое удлинение интервала QT. Торемифен следует применять с осторожностью у пациентов (особенно преклонного возраста) с проаритмическими состояниями, такими как миокардиальная ишемия или удлинение интервала QT, которые могут привести к повышению риска возникновения желудочковой аритмии (включая трепетание/мерцание) и остановке сердца. При возникновении симптомов, которые могут ассоциироваться с сердечной аритмией и возникают в течение применения торемифена, терапию необходимо прекратить и сделать ЭКГ.

Не следует применять торемифен, если интервал QT_с > 500 мс.

Пациенты с декомпенсированной сердечной недостаточностью или пациенты со стенокардией тяжелой степени, а также пациенты с метастазами в кости в начале лечения, у которых может развиться гиперкальциемия, нуждаются в тщательном мониторинге.

Информации о применении торемифена у пациентов с нестабильным течением сахарного диабета, сердечной недостаточностью или тяжелым общим состоянием отсутствует.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Обычно торемифен не влияет на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами, но в единичных случаях возможно головокружение, слабость и нарушение зрения. В таких случаях необходимо воздерживаться от управления автотранспортом или работы с другими механизмами.

При нарушениях функции почек, а также пациентам, находящимся на гемодиализе, требуется коррекция режима дозирования в зависимости от значений КК.

С осторожностью применяют при наличии известной или предполагаемой аллергии к пенициллинам, а также у пациентов с осложненными желудочно-кишечными заболеваниями в анамнезе, особенно с хроническим колитом.

При применении торемифена одновременно с другими препаратами, которые пролонгируют интервал QT, возможно возникновение дополнительного эффекта удлинения интервала QT. Это может привести к повышенному риску развития желудочковых аритмий, включая трепетание/мерцание. Поэтому противопоказано одновременное применение со следующими препаратами: антиаритмические препараты класса I A (например, хинидин, гидрохинидин, дизопирамид); антиаритмические препараты класса III (например, амиодарон, соталол, дофетилид, ибутилид); нейролептики (например, производные фенотиазина, пимозид, сертиндол, галоперидол, сультопирид); антибактериальные препараты (например, моксифлоксацин, эритромицин в/в, пентамидин, противомалярийные средства, особенно галофантрин); антигистаминные средства (например, терфенадин, астемизол, мизоластин); цизапирид, винкамин в/в, бепридил, дифеманил.

При одновременном применении препаратов, которые уменьшают почечную экскрецию кальция (тиазидные диуретики), возможно развитие гиперкальциемии.

Индукторы ферментных систем печени (например, фенобарбитал, карбамазепин) могут ускорять метаболизм торемифена в печени и приводить к снижению C_ss торемифена в плазме крови (при данной комбинации может потребоваться удвоение суточной дозы).

При одновременном применении антиэстрогенов и антикоагулянтов (например, варфарин) возможно значительное увеличение времени кровотечения (данной комбинации следует избегать).

Некоторые препараты, ингибирующие изофермент CYP3А, способны замедлять метаболизм торемифена, что следует учитывать при одновременном применении кетоконазола, эритромицина, тролеандомицина.

Диуретики, аминогликозиды, полимиксин В, этакриновая кислота блокируют секрецию цефалоспоринов, повышают их концентрацию в сыворотке, удлиняют T_1/2, усиливают нефротоксичность.

НПВС замедляют экскрецию цефалоспоринов, повышая риск развития кровотечения.

Блокаторы гистаминовых Н₂-рецепторов уменьшают биодоступность цефтибутена вследствие изменения внутрижелудочного рН.

При одновременном применении цефтибутен повышает эффект непрямых антикоагулянтов (подавляя кишечную микрофлору, снижает протромбиновый индекс).

При одновременном назначении с бактерицидными антибиотиками проявляется синергизм, с бактериостатическими (макролиды, хлорамфеникол, тетрациклины) - антагонизм.

Цефтибутен усиливает нефротоксичность аминогликозидов.