Фезам и Циметидин

• недостаточность мозгового кровообращения (атеросклероз сосудов мозга, восстановительный период ишемического и геморрагического инсультов, черепно-мозговых травм, энцефалопатии различного генеза);
• интоксикации;
• заболевания ЦНС, сопровождающиеся снижением интеллектуально-мнестических функций (нарушения памяти, внимания, настроения);
• состояния после перенесенной черепно-мозговой травмы;
• психоорганический синдром с преобладанием признаков астении и адинамии;
• астенический синдром психогенного генеза;
• лабиринтопатии (головокружение, шум в ушах, тошнота, рвота, нистагм);
• синдром Меньера;
• профилактика мигрени и кинетозов;
• в составе комплексной терапии низкой обучаемости у детей с психоорганическим синдромом.

Язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки в фазе обострения, профилактика обострений язвенной болезни, симптоматические язвы, эрозивный и рефлюкс-эзофагит, синдром Золлингера-Эллисона, изжога (связанная с гиперхлоргидрией), профилактика эрозивно-язвенных поражений верхних отделов ЖКТ, профилактика рецидивов кровотечений из верхних отделов ЖКТ и в послеоперационном периоде, системный мастоцитоз, полиэндокринный аденоматоз.

В качестве вспомогательной терапии - недостаточность ферментов поджелудочной железы, крапивница (острая форма), ревматоидный артрит.

Препарат принимают внутрь.

Рекомендуемая доза для взрослых составляет 1-2 капс. 3 раза/сут в течение 1-3 месяцев в зависимости от тяжести заболевания. Курс лечения - 2-3 раза в год.

Детям старше 5 лет назначают по 1-2 капс. 1-2 раза/сут. Курс лечения - 1.5-3 месяца.

Схема лечения устанавливается индивидуально.

Для взрослых при приеме внутрь разовая доза составляет 100-800 мг.

При в/в инъекции разовая доза составляет 200 мг, при в/в инфузии 400 мг, для продолжительной в/в инфузии рекомендуется доза 50-100 мг/ч.

При в/м введении разовая доза составляет 200 мг.

Максимальная суточная доза для взрослых составляет 2.4 г независимо от пути введения.

Максимальная доза для детей старше 1 года при приеме внутрь или парентеральном применении - 25-30 мг/кг/сут в разделенных дозах; для детей в возрасте до 1 года - 20 мг/кг/сут.

• тяжелая почечная недостаточность (КК <20 мл/мин);
• тяжелая печеночная недостаточность;
• геморрагический инсульт;
• психомоторное возбуждение на момент назначения препарата;
• хорея Гентингтона;
• детский возраст до 5 лет;
• беременность;
• период лактации;
• редкие наследственные заболевания (непереносимость галактозы, недостаточность лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция (препарат содержит лактозы моногидрат));
• повышенная чувствительность к пирацетаму, циннаризину или к какому-либо из вспомогательных веществ, включенных в состав препарата.

С осторожностью: болезнь Паркинсона; состояния, связанные с повышением внутриглазного давления; нарушения функции печени и/или почек, нарушение гемостаза, тяжелое кровотечение.

Аллергические реакции: в очень редких случаях - реакции гиперчувствительности в виде кожной сыпи, дерматита, зуда, отека, фоточувствительности.

Со стороны пищеварительной системы: в отдельных случаях возможны усиленное слюноотделение, тошнота, рвота, диарея, боли в животе.

Со стороны нервной системы: гиперкинезия, нервозность, сонливость, депрессия; в единичных случаях - головокружение, головные боли, атаксия, нарушение равновесия, бессонница, замешательство, возбуждение, тревога, галлюцинации.

Прочие: повышение сексуальной активности.

При длительной терапии у пожилых пациентов возможно появление тремора.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, диарея, панкреатит, гепатит, желтуха, метеоризм, повышение активности печеночных трансаминаз, снижение всасывания витамина B₁₂; при резкой отмене - рецидив язвенной болезни.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: повышенная утомляемость, сонливость, головокружение, депрессия, галлюцинации, эмоциональная лабильность, беспокойство, возбуждение, головная боль, нервозность, психоз, спутанность сознания (чаще у пожилых больных при нарушении функции печени и/или почек), снижение либидо, гипертермия.

Аллергические реакции: кожная сыпь, зуд, гиперемия, ангионевротический отек, многоформная эритема, эксфолиативный дерматит, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз.

Со стороны эндокринной системы: возможны (особенно при применении в высоких дозах у мужчин) гинекомастия, снижение потенции.

Со стороны системы кроветворения: редко - лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения, агранулоцитоз, панцитопения, эозинофилия, апластическая и гемолитическая анемия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: брадикардия, тахикардия, AV-блокада, при быстром в/в введении - аритмии (в исключительных случаях - асистолия), снижение АД, васкулит.

Со стороны мочевыделительной системы: интерстициальный нефрит (гиперкреатининемия, повышение концентрации мочевины), задержка мочеиспускания.

Со стороны костно-мышечной системы: полимиозит, миалгия, артралгия.

Прочие: выпадение волос.

Комбинированный лекарственный препарат с выраженным антигипоксическим, ноотропным и сосудорасширяющим эффектом. Компоненты взаимно потенцируют снижение сопротивления сосудов мозга и способствуют повышению в них кровотока.

Пирацетам активирует метаболические процессы в головном мозге посредством усиления энергетического и белкового обмена, ускорения утилизации глюкозы клетками и повышения их устойчивости к гипоксии; улучшает межнейрональную передачу в ЦНС, улучшает регионарный кровоток в ишемизированной зоне.

Циннаризин - селективный блокатор медленных кальциевых каналов и антагонист гистаминовых Н₁-рецепторов. Установлено, что циннаризин ингибирует поступление в клетки ионов кальция и уменьшает их содержание в депо плазмолеммы, снижает тонус гладкой мускулатуры артериол, уменьшает их реакцию на биогенные сосудосуживающие вещества (катехоламины, ангиотензин и вазопрессин). Обладает сосудорасширяющим эффектом (особенно в отношении сосудов головного мозга, усиливая антигипоксическое действие пирацетама), не оказывая существенного влияния на АД. Проявляет умеренную антигистаминную активность, уменьшает возбудимость вестибулярного аппарата, понижает тонус симпатической нервной системы. Повышает эластичность мембран эритроцитов, их способность к деформации, снижает вязкость крови.

Блокатор гистаминовых Н₂-рецепторов I поколения. Подавляет продукцию соляной кислоты, как базальную, так и стимулированную пищей, гистамином, гастрином и в меньшей степени ацетилхолином. Одновременно со снижением продукции соляной кислоты и увеличением рН снижает активность пепсина.

Индуцирует защитные механизмы слизистой оболочки желудка и способствует заживлению ее повреждений, связанных с воздействием соляной кислоты (в т.ч. прекращению желудочно-кишечных кровотечений и рубцеванию стрессовых язв), путем увеличения образования желудочной слизи, повышения концентрации в ней гликопротеинов, стимуляции секреции гидрокарбоната слизистой оболочкой желудка, эндогенного синтеза в ней простагландинов и скорости регенерации. Уменьшает концентрацию восстановленного цитохрома P450 и значительно подавляет анилингидроксилазную активность микросомальных ферментов печени. Не влияет на адренорецепторы, не оказывает местноанестезирующего действия.

При крапивнице блокирует гистаминовые H₂-рецепторы в кровеносных сосудах кожи, частично ответственных за развитие воспалительной реакции. Оказывает антиандрогенное действие (блокирует дигидротестостерон). Вызывает транзиторное (не имеющее клинического значения) повышение концентрации пролактина (только при в/в струйном введении).

После приема внутрь в дозе 300 мг терапевтическое действие начинается через 1 ч и сохраняется в течение 4-5 ч.

Пирацетам

Всасывание

Быстро и полностью всасывается из ЖКТ. C_max пирацетама в плазме достигается через 2-6 ч, максимальная концентрация в ликворе - через 2-8 ч. Биодоступность составляет 100%.

Распределение

С белками плазмы не связывается. Кажущийся V_d пирацетама составляет около 0.6 л/кг. Распределяется во всех органах и тканях, свободно проникает через ГЭБ. Избирательно накапливается в коре головного мозга, в основном, в лобных, теменных и затылочных долях, мозжечке и базальных ганглиях.

Проникает через плацентарный барьер.

Метаболизм и выведение

Не метаболизируется.

Т_1/2 из плазмы крови составляет 4-5 ч, из спинномозговой жидкости - 8.5 ч. 80-100% пирацетама выводится почками в неизмененном виде путем почечной фильтрации. Почечный клиренс пирацетама у здоровых добровольцев составляет 86 мл/мин.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Т_1/2 удлиняется при почечной недостаточности. Проникает через фильтрующие мембраны аппаратов для гемодиализа.

Фармакокинетика пирацетама не изменяется у пациентов с печеночной недостаточностью.

Циннаризин

Всасывание и распределение

После приема внутрь абсорбция медленная. C_max циннаризина в плазме достигается через 1-4 ч. С белками плазмы связывается на 91%.

Метаболизм и выведение

Активно и полностью метаболизируется изоферментами печени CYP2D6 посредством дезалкилирования.

Т_1/2 составляет 4 ч. 1/3 метаболитов выводится почками, 2/3 - через кишечник.

После приема внутрь циметидин полностью всасывается из ЖКТ. C_max в плазме крови достигается через 1 ч после приема внутрь на пустой желудок, второй пик может наблюдаться через 3 ч. При приеме пищи время достижения C_max увеличивается до 2 ч. Метаболизируется при "первом прохождении" через печень. Биодоступность циметидина после приема внутрь составляет 60-70%. Частично метаболизируется в печени с образованием сульфоксида и гидроксиметилциметидина.

Циметидин широко распределяется в тканях организме, V_d составляет около 1 л/кг. Связывание с белками плазмы - около 20%.

T_1/2 составляет около 2 ч и увеличивается при нарушении функции почек. Выводится главным образом с мочой в неизмененном виде.

Циметидин удаляется из организма при гемодиализе, но незначительно выводится при перитонеальном диализе.

У пациентов с ожогами клиренс циметидина увеличивается.

Циметидин может ингибировать метаболизм в печени других препаратов, связываясь с изоферментами системы цитохрома P450, особенно с CYP1A2, CYP2C9, CYP2D6 и CYP3A4.

Несмотря на отсутствие данных о наличии тератогенного действия пирацетама и циннаризина, применение препарата при беременности не рекомендуется. Назначение препарата Фезам беременным показано только в том случае, если предполагаемая польза для матери, превышает потенциальный риск для плода.

Пирацетам выделяется с грудным молоком, поэтому во время его приема рекомендуется прекратить грудное вскармливание.

С осторожностью применять при беременности и в период лактации.

Следует иметь в виду, что циметидин проникает через плацентарный барьер, выделяется с грудным молоком.

Противопоказано применение препарата у детей в возрасте до 5 лет.

С осторожностью применять у детей и подростков в возрасте до 16 лет.

У пациентов пожилого возраста возможно обратимое нарушение сознания.

Препарат следует с осторожностью назначать лицам с заболеваниями печени и/или почек. В случаях легкой и умеренной почечной недостаточности (особенно, если КК менее 60 мл/мин) следует снизить терапевтическую дозу или увеличить интервалы между приемами. У лиц с нарушением функции печени необходим контроль содержания печеночных ферментов.

Следует избегать употребления алкоголя во время лечения.

Препарат может стать причиной ложноположительной реакции при контроле допинговых средств у спортсменов.

Препарат усиливает активность гормонов щитовидной железы и может вызвать тремор и беспокойство.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Во время лечения следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и работе с машинами и оборудованием, поскольку в начале лечения циннаризин может вызвать сонливость.

С осторожностью применять у пациентов с хронической сердечной недостаточностью, заболеваниями органов кроветворения, печеночной и/или почечной недостаточностью, циррозом печени с портосистемной энцефалопатией в анамнезе, угнетением иммунитета, у детей и подростков в возрасте до 16 лет.

Перед началом лечения необходимо исключить возможность наличия злокачественного заболевания пищевода, желудка или двенадцатиперстной кишки.

У пациентов с нарушениями функции печени и/или почек требуется коррекция режима дозирования.

У пациентов пожилого возраста, при тяжелых заболеваниях, при нарушениях функции почек возможно обратимое нарушение сознания.

Циметидин нежелательно отменять резко из-за опасности рецидива язвенной болезни. При длительном применении необходим систематический контроль функционального состояния печени и картины периферической крови.

Не рекомендуется одновременное применение циметидина и препаратов, угнетающих кроветворение.

При одновременном приеме лекарственных средств, угнетающих ЦНС, трициклических антидепрессантов и алкоголя усиливается седативный эффект.

Препарат потенцирует действие ноотропных и антигипертензивных средств.

Сосудорасширяющие средства усиливают действие препарата.

Улучшает переносимость антипсихотических лекарственных средств и трициклических антидепрессантов.

Возможно усиление действия пероральных антикоагулянтов.

При одновременном применении с антацидами, содержащими магния гидроксид и алюминия гидроксид, возможно уменьшение абсорбции циметидина.

При одновременном применении с пероральными гипогликемическими средствами производными сульфонилмочевины в редких случаях наблюдалась гипогликемия.

При одновременном применении с трициклическими антидепрессантами повышается концентрация трициклических антидепрессантов в плазме крови вследствие угнетения их метаболизма в печени под влиянием циметидина.

При одновременном применении с алпразоламом, хлордиазепоксидом, клобазамом, клоразепатом, диазепамом, флуразепамом, нитразепамом, триазоламом повышается концентрация бензодиазепинов в плазме крови вследствие угнетения их метаболизма в печени под влиянием циметидина. Возможно усиление седативного действия.

При одновременном применении повышается концентрация альфентанила в плазме крови.

При одновременном применении повышается концентрация амиодарона в плазме крови вследствие замедления его метаболизма под влиянием циметидина.

При одновременном применении с атенололом описан случай развития выраженной брадикардии.

Возможно повышение биодоступности бензилпенициллина при одновременном приеме внутрь.

При одновременном применении с бопиндололом повышается концентрация бопиндолола в плазме крови; с бупивакаином - возможно повышение концентрации бупивакаина в плазме крови; с вальпроевой кислотой - незначительно уменьшается клиренс вальпроата натрия, что может иметь клиническое значение; с варфарином - возможно усиление антикоагулянтного действия варфарина и повышение риска развития кровотечений.

При одновременном применении с векурония хлоридом усиливаются эффекты векурония хлорида; с верапамилом - усиливаются эффекты верапамила; с галлопамилом - повышается биодоступность галлопамила на 40-50%; с дапсоном - повышается концентрация дапсона в плазме крови.

При одновременном применении с дигоксином возможно как повышение, так и снижение концентрации дигоксина в плазме крови.

При одновременном применении с дизопирамидом имеется сообщение о небольшом повышении концентрации дизопирамида в плазме крови.

При одновременном применении с дилтиаземом, нифедипином повышается концентрация дилтиазема и нифедипина в плазме крови вследствие ингибирования их метаболизма в печени под влиянием циметидина. Возможно усиление эффектов дилтиазема и нифедипина.

При одновременном применении с залцитабином повышается концентрация залцитабина в плазме крови; с зидовудином - уменьшается почечная секреция зидовудина, при этом его концентрация в плазме крови практически не меняется.

При одновременном применении с индометацином наблюдается некоторое уменьшение концентрации индометацина в плазме крови практически без изменения его противовоспалительного действия.

У пациентов, получающих карбамазепин, возможно транзиторное повышение его концентрации в плазме крови в течение нескольких дней после начала приема циметидина, что может сопровождаться усилением побочных эффектов.

При одновременном применении с карведилолом увеличивается AUC карведилола без изменения его C_max в плазме крови.

При одновременном применении с кармустином усиливается миелодепрессия, возникает риск развития тяжелой нейтропении и тромбоцитопении.

При одновременном применении уменьшается абсорбция кетоконазола и итраконазола из ЖКТ.

Описан случай повышения концентрации клозапина в плазме крови и развития токсического действия при одновременном применении циметидина с клозапином.

При одновременном применении с лацидипином, нимодипином, низольдипином, нитрендипином, фелодипином повышается концентрация в плазме крови блокаторов кальциевых каналов.

При одновременном применении возможно некоторое уменьшение абсорбции левотироксина из ЖКТ.

При одновременном применении умеренно уменьшается клиренс лидокаина и повышается его концентрация в плазме крови, имеется риск усиления побочного действия лидокаина.

При одновременном применении с лоратадином повышается концентрация лоратадина в плазме крови, усиления побочных эффектов не отмечено; с лорноксикамом - повышается концентрация лорноксикама в плазме крови; с мебендазолом - повышается концентрация мебендазола в плазме крови и усиливается его эффективность.

При одновременном применении циметидин может уменьшать побочные эффекты мексилетина на ЖКТ.

При одновременном применении с мелфаланом повышается его биодоступность; с метадоном - описаны случаи развития апноэ у пациентов пожилого возраста; с метформином - возможно уменьшение клиренса метформина, риск развития лактоацидоза.

При одновременном применении с моклобемидом повышается концентрация моклобемида в плазме крови, усиливаются побочные эффекты; с морацизином - повышается концентрация морацизина в плазме крови; с морфином - возможно усиление угнетающего действия морфина на дыхание; с небивололом - возможно повышение концентрации небиволола в плазме крови.

При одновременном применении с пароксетином возможно повышение концентрации пароксетина в плазме крови вследствие угнетения его метаболизма и уменьшения выведения, возникает риск усиления побочного действия; с пиндололом - возможно увеличение концентрации пиндолола в плазме крови; с пирензепином - имеются сообщения о повышении клинической эффективности циметидина; с празиквантелом - значительно повышается концентрация празиквантела в плазме крови; с прокаинамидом - повышается концентрация прокаинамида в плазме крови и возникает риск усиления побочного действия, особенно у пациентов пожилого возраста и при нарушениях функции почек. Это обусловлено уменьшением экскреции прокаинамида почками под влиянием циметидина почти на 1/3 и более.

При одновременном применении с пропафеноном возможно небольшое повышение концентрации пропафенона в плазме крови и увеличение продолжительности QRS.

Циметидин ингибирует активность микросомальных ферментов печени (в т.ч. изофермента CYP2D6), это приводит к угнетению метаболизма пропранолола и метопролола. Возможно развитие артериальной гипотензии, а также усиление побочных эффектов бета-адреноблокаторов, особенно у пациентов с нарушениями функции печени.

При одновременном применении с риодипином повышается концентрация риодипина в плазме крови вследствие замедления его метаболизма в печени под влиянием циметидина.

При одновременном применении с рифампицином повышается внепочечный клиренс циметидина на 50%, что, по-видимому, обусловлено индукцией микросомальных ферментов печени под влиянием рифампицина. Поскольку общий клиренс не меняется, полагают, что данное взаимодействие имеет небольшое клиническое значение.

При одновременном применении с сертралином умеренно повышается концентрация сертралина в плазме крови; с сукральфатом - нельзя исключить некоторого уменьшения биодоступности циметидина; с теофиллином - повышается концентрация теофиллина в плазме крови вследствие угнетения его метаболизма в печени (преимущественно N-деметилирования) под влиянием циметидина, развивается токсическое действие теофиллина.

При одновременном применении с терфенадином описан случай развития желудочковой аритмии типа "пируэт", по-видимому, вследствие ингибирования метаболизма терфенадина под влиянием циметидина, который является неспецифическим ингибитором микросомальных ферментов печени.

При одновременном применении с фениндионом усиливается антикоагулянтное действие фениндиона вследствие замедления его метаболизма в печени под влиянием циметидина, который является ингибитором микросомальных ферментов печени.

При одновременном применении с фенитоином повышается концентрация фенитоина в плазме крови и развивается токсическое действие, очень редко - миелодепрессия.

При одновременном применении с фентанилом возможно усиление эффектов фентанила; с флекаинидом - повышается концентрация флекаинида в плазме крови вследствие уменьшения его почечного клиренса и метаболизма в печени под влиянием циметидина; с флувастатином - возможно повышение абсорбции флувастатина; с фторурацилом - повышается концентрация фторурацила в плазме крови на 75%, усиливаются побочные эффекты фторурацила.

При одновременном применении с хинидином повышается концентрация хинидина в плазме крови, возникает риск усиления побочных эффектов; с хинином - возможно уменьшение выведения хинина и увеличение его T_1/2, имеется риск усиления побочных эффектов; с хлорамфениколом - описаны случаи развития тяжелой апластической анемии; с хлорпромазином - имеются сообщения как об уменьшении, так и о повышении концентрации хлорпромазина в плазме крови.

При одновременном применении с циклоспорином нельзя исключить некоторое повышение концентрации циклоспорина в плазме крови; с циталопрамом - возможно повышение концентрации циталопрама в плазме крови; с эналаприлом - увеличение T_1/2 эналаприла и повышение его концентрации в плазме крови.

При одновременном применении повышается концентрация в плазме крови эноксацина (при в/в введении), флероксацина (при в/в введении), пефлоксацина (при приеме внутрь); с эпирубицином - повышается концентрация эпирубицина в плазме крови; с эритромицином - циметидин ингибирует процесс N-деметилирования эритромицина, поэтому его метаболизм и клиренс из организма замедляются, что приводит к повышению его концентрации в плазме крови и возможному развитию побочных эффектов (тошнота, рвота, диарея, ощущение дискомфорта в животе).

Фезам очень хорошо переносится пациентами, в случае передозировки не наблюдается серьезных побочных эффектов, требующих отмены препарата.

В случае передозировки у детей доминируют симптомы возбуждения: бессонница, беспокойство, эйфория, раздражительность, тремор и в редких случаях ночные кошмары, галлюцинации и судороги.

Лечение: симптоматическая терапия, которая может включать гемодиализ. Следует провести промывание желудка, вызвать рвоту. Специфического антидота нет.