Фейба и Фозинотек

• лечение и профилактика кровотечений у пациентов с ингибиторной формой гемофилии А;
• лечение и профилактика кровотечений у пациентов с ингибиторной формой гемофилии В;
• лечение и профилактика кровотечений у пациентов с приобретенными коагулопатиями вследствие ингибиторов к факторам VIII, IX и XI;
• для длительной терапии при ИИТ (программы индукции иммунной толерантности) в комбинации с концентратом фактора VIII во избежание развития кровоточивости.

Артериальная гипертензия (в виде монотерапии или в составе комбинированной терапии).

Хроническая сердечная недостаточность (в составе комбинированной терапии).

Для в/в инъекций или инфузий.

Скорость введения препарата не должна превышать 2 ЕД/кг массы тела/мин.

Доза и длительность лечения зависят от тяжести нарушения гемостаза, локализации и интенсивности кровотечения, а также клинического состояния пациента. При выборе дозы и частоты введения следует руководствоваться клинической эффективностью в каждом конкретном случае.

Рекомендуется применять препарат Фейба в дозе от 50 до 100 ЕД/кг массы тела. При этом не следует превышать разовую дозу - 100 ЕД/кг массы тела, и суточную дозу - 200 ЕД/кг массы тела.

Коагуляционные тесты, такие как время свертывания цельной крови, тромбоэластограмма и АЧТВ, обычно показывают незначительное сокращение соответствующих показателей и не коррелируют с клиническим улучшением. По этой причине указанные тесты имеют ограниченное значение для мониторирования терапии препаратом Фейба .

Спонтанные кровотечения

Кровоизлияния в суставы, мышцы и мягкие ткани

В случаях кровотечений малой и средней интенсивности рекомендуются дозы от 50 до 75 ЕД/кг массы тела каждые 12 ч. Лечение необходимо продолжать до получения четких признаков клинического улучшения: исчезновения боли, восстановления подвижности сустава, уменьшения его объема.

В случаях обширных кровоизлияний в мышцы и мягкие ткани, например, при забрюшинных гематомах, рекомендуемая доза составляет 100 ЕД/кг массы тела каждые 12 ч.

Кровотечения из слизистых оболочек

Рекомендуется доза в 50 ЕД/кг массы тела каждые 6 ч при тщательном наблюдении за пациентом (состояние области кровотечения, динамика гематокрита). Если кровотечение не прекращается, разовую дозу можно увеличить до 100 ЕД/кг массы тела, но при этом не превышать максимальную суточную дозу в 200 ЕД/кг массы тела/сут.

Другие тяжелые кровотечения

Тяжелые геморрагии, такие как кровоизлияния в ЦНС, эффективно купируются путем введения препарата в разовой дозе 100 ЕД/кг массы тела каждые 12 ч. В отдельных случаях препарат Фейба можно вводить с интервалом 6 ч до достижения отчетливого клинического улучшения, но не превышая максимальную суточную дозу 200 ЕД/кг массы тела/сут.

Хирургические вмешательства

Рекомендуемая разовая доза препарата составляет 50-100 ЕД/кг массы тела каждые 6 ч, не превышая максимальную суточную дозу 200 ЕД/кг массы тела. Дозы препарата, интервалы между введениями и продолжительность лечения во время и после операции зависят от вида оперативного вмешательства, общего состояния пациента и клинической эффективности в каждом конкретном случае.

Профилактическое лечение

Для профилактики кровотечений у пациентов с высоким титром ингибитора и частыми кровотечениями после неудачи индукции иммунной толерантности (ИИТ) или когда ИИТ не проводилась рекомендуемая доза составляет 70-100 ЕД/кг массы тела через день. Если необходимо, доза может быть увеличена до 100 ЕД/кг массы тела в день или может быть постепенно снижена.

Для профилактики кровотечений у пациентов с высоким титром ингибитора во время проведения индукции иммунной толерантности (ИИТ) препарат Фейба может назначаться одновременно с фактором VIII, в интервале доз 50-100 ЕД/кг массы тела 2 раза/сут, пока титр ингибитора не уменьшится до <2 BU^[1].

Мониторинг

Если имеет место неадекватный клинический ответ на лечение препаратом Фейба , рекомендуется провести определение количества тромбоцитов, т.к. для реализации клинического эффекта необходимо достаточное количество функционально полноценных тромбоцитов.

По причине сложного механизма действия возможность непосредственного мониторинга активных компонентов отсутствует. Значения коагуляционных тестов, таких как время свертывания цельной крови, тромбоэластограмма (значение r) и частичное активированное тромбопластиновое время, обычно демонстрируют незначительное снижение, что не обязательно коррелирует с клиническим эффектом. Поэтому данные тесты играют лишь вспомогательную роль в мониторинге терапии препаратом Фейба .

Способ применения

Препарат Фейба не содержит консервантов. Раствор препарата следует готовить непосредственно перед введением со строгим соблюдением асептических условий и использовать немедленно после приготовления.

Раствор необходимо тщательно перемешать и убедиться в полном растворении препарата. В противном случае активное вещество не пройдет через фильтр устройства. Перед применением раствор следует проверить на предмет наличия твердых частиц и обесцвечивания. Не следует использовать мутный раствор или раствор со взвесью.

Если для введения препарата Фейба применяются устройства, отличные от прилагаемых в комплекте, необходимо убедиться в применении адекватного фильтра.

Приготовленный раствор вводится в/в медленно путем инъекции или инфузии со скоростью не более 2 ЕД/кг массы тела/мин.

Все неиспользованные растворы должны быть надлежащим образом уничтожены.

Приготовление раствора

1. Закрытый флакон с растворителем (вода для инъекций) нагреть до комнатной температуры (не выше 37°С).
2. Удалить защитные колпачки с флаконов с лиофилизатом и растворителем и продезинфицировать резиновые пробки на обоих флаконах.
3. Провернуть и затем снять защитную упаковку с одного конца прилагаемой иглы-переходника. Проткнуть этим концом иглы резиновую пробку флакона с растворителем.
4. Осторожно удалить защитную упаковку с другого конца иглы-переходника, не касаясь обнаженного конца иглы.
5. Перевернуть флакон с растворителем и проткнуть свободным концом иглы-переходника резиновую пробку флакона с лиофилизатом. За счет вакуума растворитель перетечет во флакон с лиофилизатом.
6. Разъединить флаконы, удалив иглу-переходник из флакона с лиофилизатом. Для более быстрого растворения лиофилизата флакон можно осторожно вращать и покачивать.
7. После полного растворения лиофилизата вставить во флакон прилагаемую воздуховодную иглу для осаждения образовавшейся пены. Удалить воздуховодную иглу после оседания пены.

До и после введения препарата Фейба желательно промывать общий венозный доступ изотоническим раствором натрия хлорида.

Факторы свертывания, полученные из плазмы крови человека, могут адсорбироваться на внутренней поверхности определенного типа инжекторов или инфузионных устройств, что может привести к неэффективности терапии. Поэтому для растворения и введения препарата Фейба могут использоваться только разрешенные пластмассовые инфузионные устройства.

Химическая и физическая стабильность готового раствора составляет 3 ч при температуре 20-25°С. С микробиологической точки зрения препарат Фейба следует использовать непосредственно после растворения. Готовый раствор не следует хранить в холодильнике.

Инъекция/инфузия

1. Провернуть и затем снять защитную упаковку с иглы-фильтра и насадить ее на стерильный одноразовый шприц. Набрать раствор в шприц.
2. Отсоединить иглу-фильтр от шприца, насадить прилагаемую иглу-бабочку для трансфузии или одноразовую иглу для инъекций и ввести раствор в/в медленно.

При инфузии (в/в капельном введении) следует использовать одноразовую систему для трансфузий с фильтром.

Не следует превышать скорость введения 2 ЕД/кг массы тела/мин.

^[1] 1 BU (Bethesda Unit) - единица Бетезда; определяется как количество антител, которое ингибирует 50% активности фактора VIII в свежей стандартной человеческой плазме после инкубации в течение 2 ч при 37°С.

Внутрь. Режим дозирования устанавливают индивидуально, в зависимости от динамики АД и переносимости терапии.

Рекомендуемая начальная доза составляет 10 мг 1 раз/сут.

Указанные ниже противопоказания можно считать относительными или абсолютными, в зависимости от возможности применения альтернативных методов лечения.

• повышенная чувствительность к активному ингредиенту или к вспомогательным веществам.

В нижеследующих ситуациях препарат Фейба может быть использован исключительно тогда, когда применение соответствующих концентратов факторов свертывания является заведомо неэффективным, например, при высоком титре ингибиторов:

• диссеминированное внутрисосудистое свертывание: при лабораторных и/или клинических признаках, четко указывающих на поражение печени, поскольку вследствие замедления клиренса активированных факторов свертывания такие пациенты подвержены повышенному риску развития ДВС-синдрома;
• инфаркт миокарда, острый тромбоз и/или эмболия: у пациентов с предполагаемым или установленным диагнозом ИБС, а также с острым тромбозом и/или эмболией применение препарата Фейба показано только при угрожающих жизни кровотечениях.

Повышенная чувствительность к фозиноприлу и другим ингибиторам АПФ (в т.ч. в анамнезе); наследственный или идиопатический ангионевротический отек, ангионевротический отек в анамнезе (в т.ч. после приема других ингибиторов АПФ); одновременное применение фозиноприла с алискиреном и препаратами, содержащими алискирен, у пациентов с сахарным диабетом и/или умеренными или тяжелыми нарушениями функции почек (СКФ менее 60 мл/мин/1.73 м² площади поверхности тела); одновременное применение с антагонистами рецепторов ангиотензина II у пациентов с диабетической нефропатией; одновременное применение с ингибиторами нейтральной эндопептидазы (например, с препаратами, содержащими сакубитрил) в связи с высоким риском развития ангионевротического отека; беременность, период лактации (грудного вскармливания); детский и подростковый возраст до 18 лет.

С осторожностью: артериальная гипотензия, двусторонний стеноз почечных артерий или стеноз артерии единственной почки; почечная недостаточность; состояние после трансплантации почки; аортальный или митральный стеноз; гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия; хроническая сердечная недостаточность (ХСН) III-IV функционального класса (по классификации NYHA); ИБС; цереброваскулярные заболевания (в т.ч. недостаточность мозгового кровообращения); системные заболевания соединительной ткани (в т.ч. системная красная волчанка, склеродермия), угнетение костномозгового кроветворения; иммуносупрессивная терапия, одновременное применение аллопуринола или прокаинамида, или комбинация указанных осложняющих факторов (повышенный риск развития нейтропении и агранулоцитоза); сахарный диабет; гиперкалиемия; одновременное применение с калийсберегающими диуретиками, препаратами калия, калийсодержащими заменителями пищевой соли; одновременное применение с препаратами лития; отягощенный аллергологический анамнез или ангионевротический отек в анамнезе; одновременное проведение десенсибилизации; одновременное проведение афереза ЛПНП с использованием декстрана сульфата; одновременное проведение гемодиализа с использованием высокопроточных мембран; состояния, сопровождающиеся снижением ОЦК (в т.ч. диарея, рвота, предшествующее лечение диуретиками, соблюдение диеты с ограничением поваренной соли), гипонатриемия (риск дегидратации, артериальной гипотензии, хронической почечной недостаточности); применение во время больших хирургических вмешательств или при проведении общей анестезии; применение у пациентов негроидной расы; применение у пожилых пациентов.

Реакции гиперчувствительности аллергического типа

Препарат Фейба может вызывать реакции гиперчувствительности аллергического типа, в частности, крапивницу, отек Квинке, желудочно-кишечные проявления, бронхоспазм и гипотензию. Эти реакции могут быть очень серьезными и носить системный характер (в частности, анафилаксия с крапивницей и отеком Квинке, бронхоспазм, и анафилактический шок). Другие инфузионные реакции, такие как озноб, гипертермия и гипертензия также отмечались при применении препарата.

Приведенные ниже побочные эффекты наблюдались в постмаркетинговых исследованиях и двух исследованиях применения препарата для лечения кровотечений у взрослых пациентов и детей с гемофилией А или В и ингибиторами к факторам VIII или IX. Одно исследование также включало пациентов приобретенной гемофилией с ингибиторами к фактору VIII (2 из 49 пациентов).

Частота побочных эффектов оценивалась исходя из следующих критериев: очень часто (>1/10), часто (>1/100; <1/10), нечасто (>1/1000; <1/100), редко (>1/10000; <1/1000) и очень редко (<1/10000).

Все нижеперечисленные побочные эффекты отражают типы реакций, которые могут отмечаться при применении препарата Фейба .

Со стороны свертывающей системы крови: диссеминированное внутрисосудистое свертывание, повышение титра ингибитора (анамнестический ответ).

Со стороны сердечно-сосудистой системы: инфаркт миокарда, тахикардия, тромбоз, венозный тромбоз, артериальный тромбоз, артериальная гипотензия, артериальная гипертензия, приливы крови к коже лица.

Со стороны иммунной системы: реакции гиперчувствительности (в т.ч. аллергические), крапивница, анафилактические реакции.

Со стороны нервной системы: парестезия, гипестезия, ишемический инсульт, эмболический инсульт, головная боль, сонливость, головокружение, извращение вкуса.

Со стороны дыхательной системы: легочная эмболия, бронхоспазм, хрипы, кашель, одышка.

Со стороны пищеварительной системы: рвота, диарея, дискомфорт в животе, тошнота.

Со стороны кожи и подкожных тканей: ощущение онемения лица, ангионевротический отек, зуд, сыпь.

Прочие: боль в месте введения, недомогание, ощущение жара, озноб, лихорадка, боль в груди, дискомфорт в грудной клетке.

Результаты лабораторных исследований: положительный титр антител к поверхностному антигену вируса гепатита В.

Класс-специфичные реакции

Другие симптомы реакции гиперчувствительности к препаратам, полученным из плазмы, включают летаргию и беспокойство.

Быстрое в/в введение препарата Фейба может вызвать острую боль, онемение лица и конечностей, а также падение АД.

Обнаружено, что инфаркт миокарда отмечался при введении в дозах, превышающих рекомендованные максимальные суточные дозы, и/или при длительном применении, и/или при наличии факторов риска развития тромбоэмболии.

При развитии реакции гиперчувствительности введение препарата Фейба необходимо прекратить.

Для купирования легких реакций достаточно назначения антигистаминных препаратов. В случае развития шока необходимо проводить стандартную противошоковую терапию.

Инфекционные заболевания: часто - инфекции верхних дыхательных путей, фарингит, ринит, вирусные инфекции; частота неизвестна - пневмония, ларингит, синусит, трахеобронхит.

Со стороны системы кроветворения: частота неизвестна - эозинофилия, лейкопения, воспаление лимфатических узлов, нейтропения.

Со стороны обмена веществ и питания: частота неизвестна - обострение течения подагры, нарушения аппетита, анорексия, изменения массы тела, гиперкалиемия.

Со стороны психики: часто - изменение настроения, нарушения сна; частота неизвестна - депрессия, нарушения поведения, спутанность сознания, тревожность.

Со стороны нервной системы: часто - головокружение, головная боль, парестезия; нечасто - обморок; частота неизвестна - ишемический инсульт, транзиторная ишемическая атака, тремор, нарушение способности поддерживать равновесие, нарушение памяти, сонливость, острое нарушение мозгового кровообращения.

Со стороны органов чувств: часто - нарушения зрения; частота неизвестна - нарушения слуха, боль и шум в ушах, головокружение.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - ощущение сердцебиения, аритмии, стенокардия, выраженное снижение АД, ортостатическая гипотензия; нечасто - шок; частота неизвестна - инфаркт миокарда, тахикардия, остановка сердца, нарушение сердечной проводимости, гипертонический криз, "приливы" крови к коже лица, кровоизлияния, артериальная гипертензия, заболевания периферических сосудов.

Со стороны дыхательной системы: часто - сухой кашель, нарушение со стороны околоносовых пазух; частота неизвестна - одышка, бронхоспазм, застой в легких, дисфония, носовые кровотечения, синусит, боль в области грудной клетки.

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота, рвота, диарея, боль в животе, диспепсия, дисгевзия; частота неизвестна - панкреатит, отечность языка, дисфагия, нарушение со стороны полости рта, вздутие живота, запор, метеоризм, сухость во рту.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: частота неизвестна - гепатит.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - кожная сыпь; нечасто - ангионевротический отек; частота неизвестна - повышенное потоотделение, кровоизлияния в кожу (экхимоз), кожный зуд, дерматит, крапивница.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - скелетно-мышечная боль, миалгия; частота неизвестна - мышечная слабость, артрит.

Со стороны мочевыделительной системы: часто - нарушение мочеиспускания; частота неизвестна - развитие или усугубление симптомов хронической почечной недостаточности.

Со стороны половой системы: часто - сексуальная дисфункция; частота неизвестна - нарушения со стороны предстательной железы.

Общие реакции: часто - повышенная утомляемость, боль в грудной клетке, отеки, астения; частота неизвестна - периферические отеки, боль, лихорадка.

Со стороны лабораторных показателей: часто - повышение активности печеночных трансаминаз, гипербилирубинемия; нечасто - повышение концентрации мочевины, гиперкреатининемия; редко - гипонатриемия, снижение гемоглобина и гематокрита; частота неизвестна - повышение СОЭ.

Влияние на плод: нарушение развития почек плода, снижение АД плода и новорожденных, нарушение функции почек, гиперкалиемия, гипоплазия костей черепа, олигогидрамнион, контрактура конечностей, гипоплазия легких.

Хотя препарат Фейба был создан в начале 1970-х, и его активность, шунтирующая ингибиторы к фактору VIII, была продемонстрирована как in vitro, так и in vivo, механизм действия препарата до сих пор является предметом научных дискуссий.

Последние научные исследования указывают на роль специфических компонентов активированного протромбинового комплекса - протромбина (фактор II) как зимогена и активированного фактора X (фактор Xa) - в обеспечении механизма действия препарата Фейба .

Ингибитор АПФ. Является пролекарством, из которого в организме образуется активный метаболит фозиноприлат. Полагают, что механизм антигипертензивного действия связан с конкурентным ингибированием активности АПФ, которое приводит к снижению скорости превращения ангиотензина I в ангиотензин II, являющийся мощным сосудосуживающим веществом. В результате уменьшения концентрации ангиотензина II происходит вторичное увеличение активности ренина плазмы за счет устранения отрицательной обратной связи при высвобождении ренина и прямое снижение секреции альдостерона. Кроме того, фозиноприлат, по-видимому, оказывает влияние на кинин-калликреиновую систему, препятствуя распаду брадикинина.

Благодаря сосудорасширяющему действию, уменьшает ОПСС (постнагрузку), давление заклинивания в легочных капиллярах (преднагрузку) и сопротивление в легочных сосудах; повышает минутный объем сердца и толерантность к нагрузке.

Т.к. механизм действия антиингибиторного коагулянтного комплекса до сих пор окончательно не установлен, сделать заключение о фармакокинетических свойствах препарата Фейба не представляется возможным.

При приеме внутрь медленно абсорбируется из ЖКТ. Прием с пищей может снижать скорость, но не степень всасывания. Метаболизируется в печени и в слизистой оболочке ЖКТ путем гидролиза с образованием фозиноприлата, благодаря фармакологической активности которого реализуется гипотензивное действие. Связывание фозиноприлата с белками плазмы составляет 97-98%. T_1/2 фозиноприлата составляет 11.5 ч. Выводится почками - 44-50% и через кишечник - 46-50%.

Безопасность применения препарата Фейба при беременности и в период кормления грудью не установлена.

Врачу следует оценить потенциальный риск и назначать препарат в случае явной необходимости, принимая во внимание, что в период беременности и в послеродовом периоде повышается риск тромбоэмболических осложнений, а также некоторых осложнений беременности, которые связаны с повышенным риском развития ДВС.

Исследования репродуктивной функции у животных с препаратом Фейба не проводились. Влияние препарата на фертильность в контролируемых клинических исследованиях не установлено.

Противопоказан к применению при беременности

Фозиноприл выделяется с грудным молоком. При необходимости применения фозиноприла в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.

В период лечения женщинам детородного возраста следует применять надежные средства контрацепции.

Противопоказано применение у детей и подростков в возрасте до 18 лет.

При терапии препаратом Фейба следует уделять особое внимание пациентам, находящимся на низкосолевой диете, т.к. количество натрия в максимальной суточной дозе препарата может превышать 200 мг.

Контроль в ходе лечения

Не следует превышать разовую дозу 100 ЕД/кг массы тела и суточную 200 ЕД/кг массы тела. За пациентами, получающими разовую дозу 100 ЕД/кг, следует проводить тщательное наблюдение, в т.ч. на предмет возможного развития ДВС и/или симптомов острой коронарной ишемии. Высокие дозы препарата Фейба должны назначаться только на время, необходимое для остановки кровотечения.

В случае появления клинически выраженных нарушений АД и ЧСС, затруднения дыхания, болей в грудной клетке и кашля введение препарата необходимо немедленно прекратить и начать соответствующие диагностические и лечебные мероприятия. Лабораторными признаками ДВС являются снижение фибриногена, уменьшение числа тромбоцитов и/или присутствие продуктов деградации фибрина/фибриногена (ПДФ). Другими признаками являются значительное удлинение тромбинового времени, протромбинового времени или АЧТВ.

При первых признаках или симптомах инфузионной реакции или реакции гиперчувствительности, введение препарата Фейба необходимо прекратить и приступить к оказанию необходимой медицинской помощи.

При рассмотрении вопроса о повторном применении препарата Фейба у пациентов с известной или предполагаемой гиперчувствительностью к нему, ожидаемые польза и риск повторного воздействия должны быть тщательно взвешены с учетом известного или предполагаемого типа гиперчувствительности пациента (аллергического или неаллергического), включая возможность проведения профилактического лечения или применения альтернативных методов терапии.

Риск тромбозов и тромбоэмболических осложнений

При лечении пациентов с врожденной и приобретенной гемофилией всегда следует помнить о наличии факторов риска тромбозов и тромбоэмболических осложнений.

Риск развития подобных осложнений (включая ДВС, инфаркт миокарда, венозный тромбоз и легочную эмболию) может возрастать при применении препарата Фейба в высоких дозах, а также у пациентов с ДВС-синдромом, атеросклерозом, массивными травматическими повреждениями, сепсисом или при сопутствующем лечении рекомбинантным фактором VII. Пациентам, имеющим риск развития ДВС, артериального или венозного тромбоза, препарат следует назначать с особой осторожностью.

При терапии препаратом Фейба наблюдались тромбозы и тромбоэмболические осложнения, в т.ч. ДВС, венозные тромбозы, эмболии легочной артерии, инфаркты миокарда и инсульты. Некоторые из этих осложнений развивались при применении препарата в дозах выше 200 ЕД/кг/сут или у пациентов, имеющих другие факторы риска тромбоэмболических осложнений.

Если тяжесть кровотечения не оправдывает применения более высоких доз, то разовая доза 100 ЕД/кг массы тела и суточная доза 200 МЕ/кг массы тела не должны быть превышены. Пациенты, получающие препарат Фейба в дозах выше 100 ЕД/кг массы тела, должны наблюдаться на предмет возможного развития ДВС, острой коронарной ишемии и симптомов других тромботических или тромбоэмболических осложнений.

В клинических исследованиях препарата Фейба не сообщалось о случаях тромботической микроангиопатии (ТМА). О случаях ТМА сообщалось в клинических исследованиях эмицизумаба, в которых субъекты исследования получали препарат Фейба в качестве компонента режима терапии прорывного кровотечения, (см. клиническое обсуждение в Европейском отчете по оценке лекарственного препарата (EPAR) эмицизумаба; см. также Oldenburg и соавт. Профилактика эмицизумабом при гемофилии А с ингибиторами. N Engl J Med 2017:377:809-818). Безопасность и эффективность препарата Фейба при прорывных кровотечениях у пациентов, получающих эмицизумаб, не установлена. Поэтому для получающих эмицизумаб пациентов, которым предстоит назначение препарата Фейба , необходимо провести оценку пользы и рисков, и такие пациенты должны находиться под тщательным медицинским контролем.

При первых признаках или симптомах тромбоза или тромбоэмболических осложнений следует немедленно прекратить инфузию и предпринять необходимые меры для диагностики и лечения пациента.

Пациенты с приобретенными коагулопатиями

Пациенты с приобретенными коагулопатиями вследствие ингибиторов к факторам свертывания могут иметь как склонность к кровотечениям, так и повышенный риск тромбозов.

Лабораторные анализы и клиническая эффективность

Результаты тестов in vitro, проводимых для контроля эффективности лечения, таких как АЧТВ, время свертывания цельной крови и тромбоэластограмма, могут не коррелировать с клиническим состоянием пациента. Поэтому попытки достичь нормализации этих показателей путем увеличения дозы препарата Фейба могут быть не только неудачными, но и повысить риск развития ДВС в результате передозировки.

Препарат Фейба содержит изогемагглютинины групп крови (анти-А и анти-В). Пассивная передача антител к антигенам эритроцитов, например, А, В, D, может влиять на некоторые серологические тесты на антитела к эритроцитам, такие как антиглобулиновый тест (проба Кумбса).

Значение контроля количества тромбоцитов

Поскольку для реализации действия препарата Фейба необходимо наличие достаточного количества функционально полноценных тромбоцитов, в случае неадекватного ответа на лечение препаратом рекомендуется проконтролировать количество тромбоцитов и, при необходимости, провести коррекцию.

При использовании для остановки кровотечения препарат следует применять только до тех пор, пока это абсолютно необходимо для достижения цели терапии.

Из-за индивидуальных характеристик пациента ответ на применение препаратов с шунтирующим механизмом действия, может быть различным, и в определенной ситуации кровотечения пациент с недостаточным ответом на один препарат может ответить на другой препарат. В случае недостаточного ответа на один препарат следует рассмотреть возможность использования другого препарата.

Назначение препарата Фейба пациентам с ингибиторами может привести к начальному "анамнестическому" повышению содержания ингибитора. Результаты клинических исследований и опубликованные данные свидетельствуют о том, что эффективность препарата Фейба при анамнестической реакции не снижается. При непрерывном применении препарата Фейба содержание ингибитора уменьшается с течением времени. Временное повышение уровня пассивно переносимых антител к поверхностному антигену вируса гепатита В, наблюдающееся после применения препарата Фейба в высоких дозах, может привести к ложноположительным результатам серологических исследований.

Использование в педиатрии

Сообщения о случаях применения и данные нескольких клинических исследований позволяют судить о возможности применения препарата у детей младше 6 лет. Опыт применения препарата Фейба у детей младше 6 лет недостаточен. Режим дозирования, предназначенный взрослым пациентам, следует адаптировать в зависимости от клинической ситуации.

Предупреждения

Препарат Фейба производится из человеческой плазмы.

При использовании лекарственных препаратов, приготовленных из человеческой крови или плазмы, невозможно полностью исключить риск передачи инфекционных заболеваний, в т.ч. вызванных неизвестными вирусами или другими возбудителями. Риск передачи инфекций максимально снижается в результате:

• тщательного отбора доноров путем обследования и лабораторного скрининга индивидуальных доз плазмы и пулов плазмы на HBsAg, антитела к ВИЧ и HCV;
• тестирования пулов плазмы на геномные последовательности ВИЧ-1 и ВИЧ-2, HAV, HBV, HCV и парвовируса В19;
• технологических этапов по удалению и инактивации вирусов-возбудителей и вирусов-моделей в процессе производства. Эффективность этих технологий подтверждена для ВИЧ-1, ВИЧ-2, HAV, HBV и HCV.

Препарат подвергнут двойной противовирусной обработке.

Применяемые технологии по удалению и инактивации возбудителей могут быть ограниченно эффективны в отношении некоторых безоболочечных вирусов, в частности, парвовируса В19. Инфекция парвовирусом В19 может быть опасна для беременных женщин (инфицирование плода) и пациентов с иммунодефицитом или повышенным распадом эритроцитов (в частности, при гемолитической анемии).

Соответствующая вакцинация (против гепатита А и B) может быть рекомендована пациентам, регулярно получающим терапию с применением препаратов, произведенных из плазмы крови, включая препарат Фейба .

Каждый раз при введении препарата Фейба настоятельно рекомендуется записывать название, номер серии препарата с целью обеспечения возможности проследить связь между введением препарата и состоянием пациента.

В пределах указанного срока годности пациенты могут хранить препарат Фейба при комнатной температуре (не выше 25°С) в течение 6 месяцев. Дату начала хранения препарата при комнатной температуре следует отмечать на упаковке. Если лекарственный препарат хранили при комнатной температуре 6 месяцев, он подлежит либо введению пациенту, либо утилизации. Последующее хранение в холодильнике недопустимо.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Влияния на способность управлять автомобилем или другими механизмами не отмечено.

За 2-3 дня до начала лечения фозиноприлом предшествующую терапию диуретиками рекомендуется отменить, за исключением пациентов со злокачественной или трудно поддающейся лечению артериальной гипертензией. В таких случаях терапию фозиноприлом следует начинать немедленно, в сниженной дозе, при тщательном медицинском наблюдении и осторожном увеличении дозы.

Симптоматическая артериальная гипотензия при применении ингибиторов АПФ наиболее часто развивается у пациентов после интенсивного лечения диуретиками, диеты, ограничивающей потребление поваренной соли, или при проведении почечного диализа. Преходящая артериальная гипотензия не является противопоказанием для продолжения лечения после проведения мер по восстановлению ОЦК.

У пациентов с хронической сердечной недостаточностью лечение ингибиторами АПФ может вызывать избыточный антигипертензивный эффект, который может привести к олигурии или азотемии с летальным исходом. Поэтому при лечении фозиноприлом пациентов с хронической сердечной недостаточности необходим тщательный клинический контроль, особенно в течение первых 2 недель лечения, а также при любом увеличении дозы фозиноприла или диуретика.

Ингибиторы АПФ в редких случаях вызывают отек слизистой оболочки кишечника. При этом у пациентов наблюдаются боли в животе (иногда без тошноты и рвоты), отек лица также может отсутствовать, уровень С1-эстераз в норме. После прекращения приема ингибиторов АПФ симптомы исчезают. Отек слизистой оболочки кишечника следует учитывать при дифференциальной диагностике у пациентов с болями в животе на фоне приема ингибиторов АПФ.

На фоне лечения ингибиторами АПФ во время гемодиализа с использованием высокопроницаемых мембран, а также во время афереза ЛПНП с адсорбцией на декстрана сульфат, возможно развитие анафилактических реакций. В этих случаях следует рассмотреть возможность использования диализных мембран другого типа или другой антигипертензивной терапии.

Возможно развитие агранулоцитоза и подавление функции костного мозга во время лечения ингибиторами АПФ. Эти случаи отмечаются чаще у пациентов с нарушением функции почек, особенно при наличии системных заболеваний соединительной ткани (системная красная волчанка или склеродермия). Перед началом терапии ингибиторами АПФ и в процессе лечения проводят определение общего числа лейкоцитов и лейкоцитарной формулы (1 раз/мес в первые 3-6 месяцев лечения и в первый год лечения у пациентов с повышенным риском нейтропении).

При появлении заметной желтушности и выраженном повышении активности ферментов печени лечением фозиноприл следует отменить и назначить соответствующие лечение.

При артериальной гипертензии у пациентов с двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом артерии единственной почки, а также при одновременном применении диуретиков без признаков нарушения функции почек во время лечения ингибиторами АПФ может повышаться концентрация азота мочевины крови и креатинина сыворотки крови. Эти эффекты обычно обратимы и проходят после прекращения лечения. Может потребоваться снижение дозы диуретика и/или фозиноприла.

У пациентов с тяжелой хронической сердечной недостаточностью, с измененной активностью РААС, лечение ингибиторами АПФ может привести к олигурии, прогрессирующей азотемии и, в редких случаях, к острой почечной недостаточности и возможному летальному исходу.

Во время терапии фозиноприлом пациент должен соблюдать осторожность при выполнении физических упражнений или при жаркой погоде из-за риска дегидратации и артериальной гипотензии вследствие уменьшения ОЦК.

Не требуется специальной коррекции режима дозирования фозиноприла у пациентов пожилого возраста. До и во время лечения препаратом необходим контроль АД, функции почек, содержания калия, содержания гемоглобина, креатинина, мочевины, концентрации электролитов и активности печеночных трансаминаз в крови.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период применения фозиноприла пациентам следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и механизмами, а также при занятиях другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Адекватных и хорошо контролируемых исследований комбинированного или последовательного применения препаратов Фейба и рекомбинантного фактора VIIa или антифибринолитиков не проводилось. При совместном применении с препаратом Фейба системных антифибринолитиков, таких как транексамовая и аминокапроновая кислоты, следует учитывать возможность тромбообразования.

При необходимости комбинированного применения антифибринолитики не следует использовать в течение 6-12 ч после введения препарата Фейба .

В случае сопутствующего применения рекомбинантного фактора VIIa, нельзя исключить возможное лекарственное взаимодействие аналогичное тому, которое наблюдалось в клинических исследованиях и экспериментах in vitro.

Как и другие концентраты факторов свертывания, препарат Фейба не следует смешивать с другими лекарственными препаратами, поскольку это может повлиять на эффективность и безопасность применения препарата.

Клинический опыт из клинического исследования эмицизумаба предполагает существование потенциального лекарственного взаимодействия с эмицизумабом, если препарат Фейба был использован в качестве компонента терапии прорывного кровотечения, что может привести к развитию тромбоэмболических осложнений и тромботической микроангиопатии.

При одновременном применении с антацидами возможно уменьшение абсорбции фозиноприла.

При одновременном применении с лития карбонатом возможно увеличение концентрации лития в плазме крови и повышение риска развития интоксикации.

При одновременном применении с индометацином, другими НПВС (ацетилсалициловой кислотой) возможно уменьшение эффективности ингибиторов АПФ.

При одновременном применении фозиноприла с диуретиками, особенно в начале терапии диуретиками, а также в сочетании со строгой диетой, ограничивающей потребление поваренной соли, или с гемодиализом, может развиться выраженное снижение АД, особенно в первый час после приема начальной дозы фозиноприла.

При одновременном применении препараты калия, калийсберегающие диуретики, калийсодержащие заменители пищевой соли и другие лекарственные препараты, способные увеличивать содержание калия в сыворотке крови (в т.ч. АРА II, гепарин, такролимус, циклоспорин; препараты, содержащие ко-тримоксазол), повышают риск развития гиперкалиемии.

При одновременном применении с антигипертензивными препаратами возможно усиление антигипертензивного действия.

При одновременном применении с препаратами, применяющимися в анестезии, анальгетиками возможно усиление антигипертензивного действия.

При одновременном применении с аценокумаролом описан случай развития кровотечения.

При одновременном применении фозиноприл усиливает гипогликемический эффект производных сульфонилмочевины, инсулина.

Фозиноприл усиливает риск развития лейкопении/агранулоцитоза при одновременном применении с аллопуринолом, цитостатическими средствами, иммунодепрессантами, прокаинамидом.

При одновременном применении эстрогены ослабляют антигипертензивный эффект фозиноприла из-за способности задерживать воду.

У пациентов, принимающих одновременно ингибиторы АПФ и ингибиторы mTOR (темсиролимус, сиролимус, эверолимус), наблюдалось увеличение частоты развития ангионевротического отека.

У пациентов, принимавших одновременно ингибиторы АПФ и ингибиторы дипептидилпептидазы IV типа (глиптины), наблюдалось увеличение частоты развития ангионевротического отека.

У пациентов, принимавших одновременно эстрамустин, наблюдалось увеличение частоты развития ангионевротического отека при одновременном применении с ингибиторами АПФ.

Имеются данные о повышенном риске развития ангионевротического отека при одновременном применении ингибиторов АПФ и ингибиторов нейтральной эндопептидазы (рацекадотрил).

При одновременном применении ингибиторов АПФ с лекарственными препаратами, содержащими сакубитрил (ингибитор неприлизина), возрастает риск развития ангионевротического отека, в связи с чем одновременное применение указанных препаратов противопоказано. Ингибиторы АПФ следует назначать не ранее чем через 36 ч после отмены препаратов, содержащих сакубитрил. Противопоказано назначение препаратов, содержащих сакубитрил, пациентам, получающим ингибиторы АПФ, а также в течение 36 ч после отмены ингибиторов АПФ.

Высокие дозы препарата Фейба увеличивают риск развития тромбоэмболических осложнений (ДВС, инфаркта миокарда, венозного тромбоза и легочной эмболии). Часть приведенных осложнений произошла при назначении препарата в дозах выше 200 ЕД/кг массы тела или у пациентов с другими факторами риска развития тромбоэмболических осложнений.