Фелодипин и Форметин Лонг

Артериальная гипертензия (в виде монотерапии или в комбинации с другими гипотензивными средствами, такими как бета-адреноблокаторы, диуретики или ингибиторы АПФ); стабильная стенокардия (в виде монотерапии или в комбинации с бета- адреноблокаторами).

Сахарный диабет 2 типа (инсулиннезависимый) при неэффективности диетотерапии и физической нагрузки, у пациентов с ожирением: у взрослых - в качестве монотерапии или в комбинации с другими пероральными гипогликемическими средствами или с инсулином; у детей в возрасте 10 лет и старше - в качестве монотерапии или в комбинации с инсулином.

Внутрь. Режим дозирования устанавливают индивидуально, в зависимости от показаний, клинической ситуации, возраста пациента и применяемой лекарственной формы.

Максимальная суточная доза составляет 10 мг.

Принимают внутрь, во время или после приема пищи.

Доза и кратность приема зависят от схемы терапии, возраста пациента и применяемой лекарственной формы.

Повышенная чувствительность к фелодипину; сердечная недостаточность в стадии декомпенсации; острый инфаркт миокарда; нестабильная стенокардия; гемодинамически значимый стеноз клапанов сердца; динамический стеноз выносящего тракта сердца; детский и подростковый возраст до 18 лет; беременность; период грудного вскармливания.

С осторожностью

Аортальный стеноз, митральный стеноз, гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия, лабильность АД, нарушения функции печени, тяжелая почечная недостаточность (КК менее 30 мл/мин), сердечная недостаточность после острого инфаркта миокарда, пожилой возраст, одновременное применение с ингибиторами или индукторами изофермента CYP3A4. Артериальная гипотензия, которая у предрасположенных пациентов может вызывать ишемию миокарда.

Острый или хронический метаболический ацидоз, диабетический кетоацидоз, диабетическая прекома и кома; почечная недостаточность, нарушение функции почек (КК<60 мл/мин); обезвоживание организма, тяжелая инфекция, гипогликемический шок, которые могут привести к нарушению функции почек; клинически выраженные симптомы острых и хронических заболеваний, которые могут привести к развитию тканевой гипоксии (в т.ч. сердечная недостаточность, острый инфаркт миокарда, дыхательная недостаточность); применение контрастных йодсодержащих веществ для внутрисосудистого введения (в т.ч. при проведении в/в урографии, в/в холангиографии, ангиографии, КТ); острая алкогольная интоксикация, хронический алкоголизм; повышенная чувствительность к метформину.

Со стороны эндокринной системы: очень редко - гипергликемия

Со стороны нервной системы: часто - головная боль; нечасто - головокружение, парестезии.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - покраснение лица, "приливы"; нечасто - тахикардия, ощущение сердцебиения, выраженное снижение АД, сопровождающееся тахикардией, которая у чувствительных пациентов может вызывать возникновение или учащение приступов стенокардии; редко - обморок; очень редко - экстрасистолия

Со стороны пищеварительной системы: нечасто - тошнота, абдоминальная боль; редко - рвота; очень редко - гиперплазия слизистой оболочки языка и десен, гингивит

Со стороны печени и желчевыводящих путей: очень редко - повышение активности печеночных ферментов в сыворотке крови.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - экзантема, кожный зуд; редко - крапивница; очень редко - повышенная фоточувствительность, лейкоцитокластический васкулит.

Со стороны костно-мышечной системы: редко - артралгия, миалгия.

Прочие: очень часто - периферические отеки; нечасто - чувство усталости; редко - импотенция/сексуальная дисфункция; очень редко - частое мочеиспускание, реакции повышенной чувствительности (например, ангионевротический отек в виде отека губ или языка, лихорадка).

Со стороны пищеварительной системы: возможны (обычно в начале лечения) тошнота, рвота, диарея, метеоризм, чувство дискомфорта в животе; в единичных случаях - нарушение показателей функции печени, гепатит (исчезают после прекращения лечения).

Со стороны обмена веществ: очень редко - лактат-ацидоз (требуется прекращение лечения).

Со стороны системы кроветворения: очень редко - нарушение всасывания витамина B₁₂.

Профиль побочных реакций у детей в возрасте 10 лет и старше такой же, как у взрослых.

Селективный блокатор кальциевых каналов II класса из группы производных дигидропиридина. Подобно другим производным дигидропиридина, фелодипин обладает значительно более высоким сродством к кальциевым каналам гладкомышечных клеток артериальных сосудов, чем к кальциевым каналам кардиомиоцитов. Блокируя кальциевые каналы и нарушая поступление ионов кальция в гладкомышечные клетки артериальных сосудов, вызывает их расширение, уменьшает ОПСС и понижает АД. Уменьшает постнагрузку на сердце.

Практически не оказывает угнетающего действия на сократимость и проводимость миокарда, вызывает умеренно выраженную рефлекторную тахикардию. Увеличивает коронарный кровоток.

Уменьшает поступление внеклеточного кальция в кардиомиоциты и гладкомышечные клетки коронарных и периферических артерий; в высоких дозах снижает высвобождение ионов кальция из внутриклеточных депо. Уменьшает количество функционирующих каналов, не оказывая влияния на время их активации, инактивации и восстановления. Разобщает процессы возбуждения и сокращения в миокарде, опосредуемые тропомиозином и тропонином, и в гладких мышцах сосудов, опосредуемые кальмодулином.

В терапевтических дозах нормализует трансмембранный ток кальция, нарушенный при ряде патологических состояний, прежде всего при артериальной гипертензии. Снижает АД за счет вазодилатации, уменьшения ОПСС. Не влияет на тонус вен и адренергическую вазомоторную иннервацию, поэтому не вызывает ортостатическую гипотензию.

Обладает дозозависимым антиишемическим эффектом. Усиливает коронарный кровоток, улучшает кровоснабжение ишемизированных зон миокарда без развития феномена "обкрадывания", активирует функционирование коллатералей, защищает от осложнений реперфузии, незначительно увеличивает ЧСС. Расширяя периферические артерии, снижает постнагрузку.

Почти не влияет на синоатриальный и AV-узлы. Практически не обладает отрицательным инотропным эффектом (рефлекторное увеличение ЧСС в ответ на расширение сосудов маскирует отрицательный инотропный эффект).

Усиливает почечный кровоток, оказывает умеренное натрийуретическое и диуретическое действие.

Действие начинается через 2-5 ч и продолжается в течение 24 ч. Выраженность эффекта коррелирует с дозой и концентрацией в плазме.

Пероральное гипогликемическое средство из группы бигуанидов (диметилбигуанид). Механизм действия метформина связан с его способностью подавлять глюконеогенез, а также образование свободных жирных кислот и окисление жиров. Повышает чувствительность периферических рецепторов к инсулину и утилизацию глюкозы клетками. Метформин не влияет на количество инсулина в крови, но изменяет его фармакодинамику за счет снижения соотношения связанного инсулина к свободному и повышения соотношения инсулина к проинсулину.

Метформин стимулирует синтез гликогена, воздействуя на гликогенсинтетазу. Увеличивает транспортную емкость всех типов мембранных переносчиков глюкозы. Задерживает всасывание глюкозы в кишечнике.

Снижает уровень триглицеридов, ЛПНП, ЛПОНП. Метформин улучшает фибринолитические свойства крови за счет подавления ингибитора активатора плазминогена тканевого типа.

На фоне приема метформина масса тела пациента либо остается стабильной, либо умеренно снижается.

После приема внутрь фелодипин почти полностью абсорбируется из ЖКТ.C_max достигается через 3-5 ч. Связывание с белками плазмы (в основном с альбуминами) составляет около 99%. В небольших количествах проникает через ГЭБ и плацентарный барьер, выделяется с грудным молоком. Фелодипин интенсивно метаболизируется в печени, все известные его метаболиты не обладают фармакологической активностью. Метаболизм происходит при участии изоферментов CYP3A4, CYP3A5, CYP3A7.

Около 70% выводится почками в виде метаболитов и менее 0.5% в неизмененном виде; остальная часть выводится через кишечник. T_1/2 в α-фазе составляет около 4 ч, в β-фазе - около 24 ч.

После приема внутрь метформин медленно и неполностью абсорбируется из ЖКТ. C_max в плазме достигается примерно через 2.5 ч. При однократной дозе 500 мг абсолютная биодоступность составляет 50-60%. При одновременном приеме пищи абсорбция метформина снижается и задерживается.

Метформин быстро распределяется в ткани организма. Практически не связывается с белками плазмы. Накапливается в слюнных железах, печени и почках.

Выводится почками в неизмененном виде. T_1/2 из плазмы составляет 2-6 ч.

При нарушениях функции почек возможна кумуляция метформина.

Адекватных и строго контролируемых исследований безопасности применения метформина при беременности не проводилось. Применение при беременности возможно в случаях крайней необходимости, когда ожидаемая польза терапии для матери превышает возможный риск для плода. Метформин проникает через плацентарный барьер.

Метформин в небольших количествах выделяется с грудным молоком, при этом концентрация метформина в грудном молоке может составлять 1/3 от концентрации в плазме матери. Побочные эффекты у новорожденных при грудном вскармливании на фоне приема метформина не наблюдались. Однако в связи с ограниченным количеством данных, применение в период грудного вскармливания не рекомендовано. Решение о прекращении грудного вскармливания следует принимать с учетом пользы грудного вскармливания и потенциального риска возникновения побочных эффектов у ребенка.

В доклинических исследованиях показано, что метформин не оказывает тератогенного действия в дозах, которые в 2-3 раза превышают терапевтические дозы, применяющиеся у человека. Метформин не обладает мутагенным потенциалом, не оказывает влияния на фертильность.

Противопоказано применение у детей и подростков в возрасте до 18 лет.

Фелодипин может вызвать значимую артериальную гипотензию с последующим развитием тахикардии. Это может привести к развитию ишемии миокарда у предрасположенных пациентов с тяжелым поражением коронарных артерий.

Фелодипин метаболизируется в печени. В связи с этим у пациентов с нарушениями функции печени можно ожидать более высоких терапевтических концентраций фелодипина и ответа на лечение.

Следует избегать применения фелодипина с грейпфрутовым соком из-за значительного увеличения концентрации фелодипина в плазме крови.

Имеются сообщения о случаях гиперплазии слизистой языка и десен на фоне применения фелодипина у пациентов с выраженным гингивитом/пародонтитом. Для избежания данного побочного эффекта или уменьшения его проявления необходимо проводить тщательную гигиену полости рта.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период применения фелодипина пациентам следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и механизмами, а также при занятиях другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций. В начале терапии или в период увеличения дозы пациентам следует воздерживаться от вышеуказанных видов деятельности.

Не рекомендуется применение при острых инфекциях, обострении хронических инфекционно-воспалительных заболеваний, травмах, острых хирургических заболеваниях, опасности дегидратации.

Не применяют перед хирургическими операциями и в течение 2 дней после их проведения.

С осторожностью следует применять метформин у пациентов пожилого возраста и лиц, выполняющих тяжелую физическую работу, что связано с повышенным риском развития молочнокислого ацидоза. У пациентов старческого возраста часто наблюдается бессимптомное нарушение функции почек. Особая осторожность требуется, если нарушение функции почек спровоцировано приемом антигипертензивных препаратов или диуретиков, а также НПВС.

Если во время лечения у пациента появились мышечные судороги, нарушение пищеварения (боли в животе) и выраженная астения, то следует иметь в виду, что эти симптомы могут свидетельствовать о начале развития лактацидоза.

В период лечения необходимо контролировать функцию почек; определение содержания лактата в плазме следует проводить не реже 2 раз в год, а также при появлении миалгии.

При применении метформина в виде монотерапии в соответствии с режимом дозирования гипогликемия, как правило, не возникает. Однако при комбинации с инсулином или с производными сульфонилмочевины имеется риск развития гипогликемии. В таких случаях необходим особо тщательный контроль концентрации глюкозы в крови.

В период лечения пациентам следует избегать употребления алкоголя из-за риска развития лактат-ацидоза.

Фелодипин является субстратом изофермента CYP3A4 системы цитохрома Р450. Препараты, индуцирующие или ингибирующие изофермент CYP3A4, оказывают значительное влияние на концентрацию фелодипина в плазме крови.

Препараты, индуцирующие систему цитохрома Р450 (фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, рифампицин, настойка зверобоя продырявленного) усиливают метаболизм фелодипина за счет индукции системы цитохрома Р450.

Совместное применение фенитоина, карбамазепина, фенобарбитала и рифампицина приводит к снижению значений AUC на 93% и С_max фелодипина на 82%. Следует избегать совместного назначения с индукторами изофермента CYP3A4.

Препараты, ингибирующие систему цитохрома Р450 - противогрибковые препараты производные триазола и имидазола (итраконазол, кетоконазол), антибиотики-макролиды (например, эритромицин, кларитромицин), ингибиторы ВИЧ-протеазы являются ингибиторами изофермента CYP3A4.

При совместном назначении итраконазола С_max фелодипина увеличивается в 8 раз, AUC в 6 раз.

При совместном назначении эритромицина С_max и AUC фелодипина увеличиваются приблизительно в 2,5 раза.

Сок грейпфрута ингибирует изофермент CYP3A4. Применение фелодипина с грейпфрутовым соком увеличивает С_max и AUC фелодипина приблизительно в 2 раза.

При совместном применении фелодипин может вызывать увеличение концентрации такролимуса в плазме крови. Рекомендуется контроль концентрации такролимуса в сыворотке крови при применении такой комбинации.

При совместном применении циклоспорина и фелодипина С_max фелодипина увеличивается на 150%, AUC увеличивается на 60%. Воздействие фелодипина на фармакокинетические показатели циклоспорина минимально.

Совместное применение циметидина и фелодипина приводит к увеличению С_max и AUC фелодипина на 55%.

При одновременном применении с производными сульфонилмочевины, акарбозой, инсулином, салицилатами, ингибиторами МАО, окситетрациклином, ингибиторами АПФ, с клофибратом, циклофосфамидом возможно усиление гипогликемического действия метформина.

При одновременном применении с ГКС, гормональными контрацептивами для приема внутрь, даназолом, эпинефрином, глюкагоном, гормонами щитовидной железы, производными фенотиазина, тиазидными диуретиками, производными никотиновой кислоты возможно уменьшение гипогликемического действия метформина.

У пациентов, получающих метформин, применение йодсодержащих контрастных веществ с целью проведения диагностических исследований (в т.ч. в/в урографии, в/в холангиографии, ангиографии, КТ) повышает риск развития острого нарушения функции почек и лактат-ацидоза. Данные комбинации противопоказаны.

Бета₂-адреномиметики в виде инъекций повышают концентрацию глюкозы в крови вследствие стимуляции β₂-адренорецепторов. В этом случае необходим контроль концентрации глюкозы в крови. При необходимости рекомендуется назначить инсулин.

Одновременный прием циметидина может усилить риск развития лактат-ацидоза.

Одновременный прием "петлевых" диуретиков может привести к развитию лактат-ацидоза из-за возможной функциональной почечной недостаточности.

Про одновременном приеме с этанолом повышается риск развития лактат-ацидоза.

Нифедипин повышает абсорбцию и C_max метформина.

Катионные лекарственные средства (амилорид, дигоксин, морфин, прокаинамид, хинидин, хинин, ранитидин, триамтерен, триметоприм и ванкомицин), секретирующиеся в почечных канальцах, конкурируют с метформином за канальцевые транспортные системы и могут приводить к увеличению его C_max.