Фелодипин и Эгитромб

Артериальная гипертензия (в виде монотерапии или в комбинации с другими гипотензивными средствами, такими как бета-адреноблокаторы, диуретики или ингибиторы АПФ); стабильная стенокардия (в виде монотерапии или в комбинации с бета- адреноблокаторами).

Вторичная профилактика атеротромботических осложнений; у взрослых пациентов после недавно перенесенного инфаркта миокарда (с давностью от нескольких дней до 35 дней), недавно перенесенного ишемического инсульта (с давностью от 7 дней до 6 месяцев) или при диагностированной окклюзионной болезни периферических артерий прием клопидогрела снижал частоту комбинированной конечной точки, включавшей повторный ишемический инсульт (с летальным исходом или без него), повторный инфаркт миокарда (с летальным исходом или без него) и иную сердечно-сосудистую смерть; у взрослых пациентов с острым коронарным синдромом - острый коронарный синдром без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия/инфаркт миокарда без зубца Q), включая пациентов, которые должны получать медикаментозное лечение, и пациентов, которым показано чрескожное коронарное вмешательство (со стентированием или без стентирования) или аортокоронарное шунтирование (АКШ), острый инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST.

Профилактика атеротромботических и тромбоэмболических осложнений у взрослых пациентов с фибрилляцией предсердий (мерцательной аритмией).

Внутрь. Режим дозирования устанавливают индивидуально, в зависимости от показаний, клинической ситуации, возраста пациента и применяемой лекарственной формы.

Максимальная суточная доза составляет 10 мг.

Принимают внутрь.

Дозу и схему применения устанавливают индивидуально, в зависимости от показаний и клинической ситуации. По некоторым показаниям клопидогрел применяют в комбинации с ацетилсалициловой кислотой (АСК).

Повышенная чувствительность к фелодипину; сердечная недостаточность в стадии декомпенсации; острый инфаркт миокарда; нестабильная стенокардия; гемодинамически значимый стеноз клапанов сердца; динамический стеноз выносящего тракта сердца; детский и подростковый возраст до 18 лет; беременность; период грудного вскармливания.

С осторожностью

Аортальный стеноз, митральный стеноз, гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия, лабильность АД, нарушения функции печени, тяжелая почечная недостаточность (КК менее 30 мл/мин), сердечная недостаточность после острого инфаркта миокарда, пожилой возраст, одновременное применение с ингибиторами или индукторами изофермента CYP3A4. Артериальная гипотензия, которая у предрасположенных пациентов может вызывать ишемию миокарда.

Повышенная чувствительность к клопидогрелу; острое кровотечение (в т.ч. при пептической язве или внутричерепное кровоизлияние), тяжелая печеночная недостаточность, беременность, период лактации (грудного вскармливания), детский и подростковый возраст до 18 лет.

С осторожностью: при умеренной печеночной недостаточности, при которой возможна предрасположенность к кровотечению; при почечной недостаточности; при заболеваниях, при которых имеется предрасположенность к развитию кровотечений (в частности желудочно-кишечных или внутриглазных), и, в особенности, при одновременном применении лекарственных средств, которые могут вызвать повреждения слизистой оболочки ЖКТ (таких как ацетилсалициловая кислота (АСК) и НПВП); у пациентов, у которых имеется повышенный риск развития кровотечения: из-за травмы, хирургического вмешательства или других патологических состояний, а также у пациентов, получающих лечение АСК, гепарином, варфарином ингибиторами гликопротеина IIb/IIIa, НПВП, в т.ч. селективными ингибиторами циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2), а также другими лекарственными средствами, применение которых связано с риском развития кровотечений, селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (СИОЗС); при одновременном применении с лекарственными средствами, являющимися субстратами изофермента CYP2C8 (репаглинид, паклитаксел); у пациентов с низкой активностью изофермента CYP2C19; при указаниях в анамнезе на аллергические и гематологические реакции на другие тиенопиридины (такие как тиклопидин, прасугрел) из-за возможности перекрестных аллергических и гематологических реакций; при недавно перенесенном преходящем нарушении мозгового кровообращения или ишемическом инсульте (при сочетании с АСК).

Со стороны эндокринной системы: очень редко - гипергликемия

Со стороны нервной системы: часто - головная боль; нечасто - головокружение, парестезии.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - покраснение лица, "приливы"; нечасто - тахикардия, ощущение сердцебиения, выраженное снижение АД, сопровождающееся тахикардией, которая у чувствительных пациентов может вызывать возникновение или учащение приступов стенокардии; редко - обморок; очень редко - экстрасистолия

Со стороны пищеварительной системы: нечасто - тошнота, абдоминальная боль; редко - рвота; очень редко - гиперплазия слизистой оболочки языка и десен, гингивит

Со стороны печени и желчевыводящих путей: очень редко - повышение активности печеночных ферментов в сыворотке крови.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - экзантема, кожный зуд; редко - крапивница; очень редко - повышенная фоточувствительность, лейкоцитокластический васкулит.

Со стороны костно-мышечной системы: редко - артралгия, миалгия.

Прочие: очень часто - периферические отеки; нечасто - чувство усталости; редко - импотенция/сексуальная дисфункция; очень редко - частое мочеиспускание, реакции повышенной чувствительности (например, ангионевротический отек в виде отека губ или языка, лихорадка).

Со стороны пищеварительной системы: часто - диарея, боли в животе, диспепсия; нечасто - тошнота, гастрит, вздутие живота, запор, рвота, язва желудка и двенадцатиперстной кишки; частота неизвестна - колит (включая неспецифический язвенный колит или лимфоцитарный колит), панкреатит, стоматит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: частота неизвестна - гепатит (неинфекционный), острая печеночная недостаточность.

Со стороны системы кроветворения: нечасто - увеличение времени кровотечения, снижение количества тромбоцитов в периферической крови, лейкопения, снижение числа нейтрофилов в периферической крови, эозинофилия; частота неизвестна - случаи серьезных кровотечений, преимущественно подкожных, скелетно-мышечных, глазных кровоизлияний (конъюнктивальных, в ткани и сетчатку глаза), кровотечений из дыхательных путей (кровохарканье, легочное кровотечение), носовых кровотечений, гематурии и кровотечений из послеоперационных ран и случаи кровотечений с летальным исходом (в особенности внутричерепных кровоизлияний, желудочно-кишечных кровотечений и забрюшинных кровоизлияний); агранулоцитоза, гранулоцитопении, апластической анемии/панцитопении, тромботической тромбоцитопенической пурпуры, приобретенной гемофилии А.

Со стороны нервной системы: нечасто - головная боль, парестезия, головокружение; редко - вертиго; частота неизвестна - нарушения вкусового восприятия, агевзия.

Со стороны психики: частота неизвестна - спутанность сознания, галлюцинации.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: частота неизвестна - синдром Коуниса (вазоспастическая аллергическая стенокардия/аллергический инфаркт миокарда), обусловленный реакцией гиперчувствительности на клопидогрел, васкулит, снижение АД.

Со стороны дыхательной системы: частота неизвестна - бронхоспазм, интерстициальная пневмония, эозинофильная пневмония.

Со стороны иммунной системы: частота неизвестна - анафилактоидные реакции, сывороточная болезнь; перекрестные аллергические и гематологические реакции с другими тиенопиридинами (такими как тиклопидин, прасугрел).

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - кожная сыпь, зуд; частота неизвестна - макулезно-папулезная эритематозная или эксфолиативная сыпь, крапивница, кожный зуд, ангионевротический отек, буллезный дерматит (многоформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз), острый генерализованный экзантематозный пустулез, синдром лекарственной гиперчувствительности, лекарственная сыпь с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS-синдром), экзема, плоский лишай.

Со стороны костно-мышечной системы: частота неизвестна - артралгия (боль в суставах), артрит, миалгия.

Со стороны мочевыделительной системы: частота неизвестна - гломерулонефрит.

Со стороны половой системы: частота неизвестна - гинекомастия.

Со стороны лабораторных показателей: частота неизвестна - отклонение от нормы лабораторных показателей функционального состояния печени, повышение концентрации креатинина в крови.

Прочие: частота неизвестна - лихорадка.

Селективный блокатор кальциевых каналов II класса из группы производных дигидропиридина. Подобно другим производным дигидропиридина, фелодипин обладает значительно более высоким сродством к кальциевым каналам гладкомышечных клеток артериальных сосудов, чем к кальциевым каналам кардиомиоцитов. Блокируя кальциевые каналы и нарушая поступление ионов кальция в гладкомышечные клетки артериальных сосудов, вызывает их расширение, уменьшает ОПСС и понижает АД. Уменьшает постнагрузку на сердце.

Практически не оказывает угнетающего действия на сократимость и проводимость миокарда, вызывает умеренно выраженную рефлекторную тахикардию. Увеличивает коронарный кровоток.

Уменьшает поступление внеклеточного кальция в кардиомиоциты и гладкомышечные клетки коронарных и периферических артерий; в высоких дозах снижает высвобождение ионов кальция из внутриклеточных депо. Уменьшает количество функционирующих каналов, не оказывая влияния на время их активации, инактивации и восстановления. Разобщает процессы возбуждения и сокращения в миокарде, опосредуемые тропомиозином и тропонином, и в гладких мышцах сосудов, опосредуемые кальмодулином.

В терапевтических дозах нормализует трансмембранный ток кальция, нарушенный при ряде патологических состояний, прежде всего при артериальной гипертензии. Снижает АД за счет вазодилатации, уменьшения ОПСС. Не влияет на тонус вен и адренергическую вазомоторную иннервацию, поэтому не вызывает ортостатическую гипотензию.

Обладает дозозависимым антиишемическим эффектом. Усиливает коронарный кровоток, улучшает кровоснабжение ишемизированных зон миокарда без развития феномена "обкрадывания", активирует функционирование коллатералей, защищает от осложнений реперфузии, незначительно увеличивает ЧСС. Расширяя периферические артерии, снижает постнагрузку.

Почти не влияет на синоатриальный и AV-узлы. Практически не обладает отрицательным инотропным эффектом (рефлекторное увеличение ЧСС в ответ на расширение сосудов маскирует отрицательный инотропный эффект).

Усиливает почечный кровоток, оказывает умеренное натрийуретическое и диуретическое действие.

Действие начинается через 2-5 ч и продолжается в течение 24 ч. Выраженность эффекта коррелирует с дозой и концентрацией в плазме.

Клопидогрел представляет собой пролекарство, один из активных метаболитов которого является ингибитором агрегации тромбоцитов. Для образования активного метаболита, который подавляет агрегацию тромбоцитов, клопидогрел должен метаболизироваться с помощью изоферментов системы цитохрома Р450 (CYP450). Активный метаболит клопидогрела селективно ингибирует связывание АДФ с P2Y12 рецептором тромбоцитов и последующую АДФ-опосредованную активацию комплекса GPIIb/IIIa, приводя к подавлению агрегации тромбоцитов. Благодаря необратимому связыванию, тромбоциты остаются невосприимчивыми к стимуляции АДФ в течение всего оставшегося срока своей жизни (приблизительно 7-10 дней), а восстановление нормальной функции тромбоцитов происходит со скоростью, соответствующей скорости обновления тромбоцитов.

После приема внутрь фелодипин почти полностью абсорбируется из ЖКТ.C_max достигается через 3-5 ч. Связывание с белками плазмы (в основном с альбуминами) составляет около 99%. В небольших количествах проникает через ГЭБ и плацентарный барьер, выделяется с грудным молоком. Фелодипин интенсивно метаболизируется в печени, все известные его метаболиты не обладают фармакологической активностью. Метаболизм происходит при участии изоферментов CYP3A4, CYP3A5, CYP3A7.

Около 70% выводится почками в виде метаболитов и менее 0.5% в неизмененном виде; остальная часть выводится через кишечник. T_1/2 в α-фазе составляет около 4 ч, в β-фазе - около 24 ч.

После приема внутрь в дозе 75 мг клопидогрел быстро абсорбируется из ЖКТ. Среднее значение С_max неизмененного клопидогрела в плазме крови (приблизительно 2,2-2,5 нг/мл после приема внутрь разовой дозы 75 мг) достигается приблизительно через 45 мин после приема.

In vitro клопидогрел и его основной циркулирующий в крови неактивный метаболит обратимо связываются с белками плазмы крови (на 98 % и 94 %, соответственно), и данная связь является ненасыщаемой до концентрации 100 мг/мл.

Клопидогрел интенсивно метаболизируется в печени. In vitro и in vivo клопидогрел метаболизируется двумя путями: первый осуществляется с помощью эстераз и приводит к гидролизу клопидогрела с образованием неактивного производного карбоксильной кислоты (85 % от циркулирующих метаболитов), C_max данного метаболита в плазме крови после повторных приемов клопидогрела составляет около 3 мг/л и наблюдается приблизительно через 1 ч после приема; второй путь осуществляется с помощью изоферментов цитохрома Р450.

Первоначально клопидогрел метаболизируется до 2-оксо-клопидогрела, являющегося промежуточным метаболитом. Последующий метаболизм 2-оксо-клопидогрела приводит к образованию активного метаболита клопидогрела - тиольного производного клопидогрела. In vitro этот активный метаболит образуется, главным образом, с помощью изофермента CYP2C19, но в его образовании также участвуют некоторые другие изоферменты, включая CYP1A2, CYP2B6 и CYP3A4. Активный тиольный метаболит клопидогрела, выделенный в in vitro исследованиях, быстро и необратимо связывается с рецепторами тромбоцитов, блокируя таким образом агрегацию тромбоцитов.

С_max активного метаболита клопидогрела после однократного приема его нагрузочной дозы 300 мг в 2 раза превышает таковую после 4 дней приема поддерживающей дозы клопидогрела 75 мг. С_max достигается приблизительно в течение 30-60 мин.

В течение 120 ч после приема внутрь человеком ¹⁴С-меченого клопидогрела около 50 % принятой дозы выводится через почки и приблизительно 46 % - через кишечник. После однократного приема внутрь дозы 75 мг Т_1/2 клопидогрела составляет приблизительно 6 ч. После однократного приема и приема повторных доз клопидогрела Т_1/2 его основного циркулирующего в крови неактивного метаболита составляет 8 ч.

Фармакокинетика основного метаболита характеризуется линейной зависимостью в диапазоне доз клопидогрела 50-150 мг.

Клопидогрел противопоказан к применению при беременности, за исключением тех случаев, когда, по мнению врача, его применение настоятельно необходимо.

Неизвестно, выделяется ли клопидогрел с грудным молоком человека. При необходимости применения в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.

Противопоказано применение у детей и подростков в возрасте до 18 лет.

Противопоказано применение у детей и подростков в возрасте до 18 лет (безопасность и эффективность применения не установлены).

Фелодипин может вызвать значимую артериальную гипотензию с последующим развитием тахикардии. Это может привести к развитию ишемии миокарда у предрасположенных пациентов с тяжелым поражением коронарных артерий.

Фелодипин метаболизируется в печени. В связи с этим у пациентов с нарушениями функции печени можно ожидать более высоких терапевтических концентраций фелодипина и ответа на лечение.

Следует избегать применения фелодипина с грейпфрутовым соком из-за значительного увеличения концентрации фелодипина в плазме крови.

Имеются сообщения о случаях гиперплазии слизистой языка и десен на фоне применения фелодипина у пациентов с выраженным гингивитом/пародонтитом. Для избежания данного побочного эффекта или уменьшения его проявления необходимо проводить тщательную гигиену полости рта.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период применения фелодипина пациентам следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и механизмами, а также при занятиях другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций. В начале терапии или в период увеличения дозы пациентам следует воздерживаться от вышеуказанных видов деятельности.

При лечении клопидогрелом, особенно в течение первых недель лечения и/или после инвазивных кардиологических процедур/хирургического вмешательства, необходимо вести тщательное наблюдение за пациентами на предмет исключения признаков кровотечения, в т.ч. скрытого.

В связи с риском развития кровотечения и нежелательных явлений со стороны системы кроветворения в случае появления в ходе лечения клинических симптомов, подозрительных на возникновение кровотечения, следует срочно сделать общий клинический анализ крови, определить активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ), количество тромбоцитов, показатели функциональной активности тромбоцитов и провести другие необходимые исследования.

Клопидогрел, как и другие антитромбоцитарные средства, следует применять с осторожностью у пациентов, имеющих повышенный риск развития кровотечения, связанный с травмами, хирургическими вмешательствами или другими патологическими состояниями, а также у пациентов, принимающих АСК, НПВП, в т.ч. ингибиторы ЦОГ-2, гепарин или ингибиторы гликопротеина IIb/IIIa.

Если пациенту предстоит плановая хирургическая операция, и при этом нет необходимости в антитромбоцитарном эффекте, то за 5-7 дней до операции прием клопидогрела следует прекратить.

Клопидогрел удлиняет время кровотечения, его следует применять с осторожностью у пациентов с заболеваниями, предрасполагающими к развитию кровотечений (особенно, желудочно-кишечных и внутриглазных). Лекарственные препараты, которые могут вызывать повреждения слизистой оболочки ЖКТ (такие как АСК, НПВП) у пациентов, принимающих клопидогрел, следует применять с осторожностью.

Пациенты должны быть предупреждены о том, что при приеме клопидогрела (в виде монотерапии или в комбинации с АСК) для остановки кровотечения может потребоваться больше времени, а также о том, что, в случае возникновения у них необычного (по локализации или продолжительности) кровотечения, им следует сообщить об этом своему лечащему врачу. Перед любой предстоящей операцией и перед началом приема любого нового лекарственного препарата пациенты должны сообщать врачу (включая стоматолога) о приеме клопидогрела.

Очень редко после применения клопидогрела (иногда даже непродолжительного) отмечались случаи развития тромботической тромбоцитопенической пурпуры (ТТП), которая характеризуется тромбоцитопенией и микроангиопатической гемолитической анемией, сопровождающимися неврологическими расстройствами, нарушением функции почек и лихорадкой. ТТП является потенциально угрожающим жизни состоянием, требующим немедленного лечения, включая плазмаферез.

Было показано, что у пациентов с недавно перенесенным преходящим нарушением мозгового кровообращения или инсультом, имеющих высокий риск развития повторных ишемических осложнений, комбинация АСК и клопидогрела повышает частоту развития больших кровотечений. Поэтому такую комбинированную терапию следует проводить с осторожностью и только в случае доказанной клинической пользы от ее применения.

Сообщалось о случаях развития приобретенной гемофилии при приеме клопидогрела. При подтвержденном изолированном увеличении АЧТВ, сопровождающемся или не сопровождающемся развитием кровотечения, следует рассмотреть вопрос о возможности развития приобретенной гемофилии. Пациенты с подтвержденным диагнозом приобретенной гемофилии должны наблюдаться и лечиться специалистами по этому заболеванию и прекратить прием клопидогрела.

У пациентов с низкой активностью изофермента CYP2C19 при применении клопидогрела в рекомендуемых дозах образуется меньше активного метаболита клопидогрела и слабее выражено его антиагрегантное действие, в связи с чем при приеме обычно рекомендуемых доз клопидогрела при остром коронарным синдроме или чрескожном коронарном вмешательстве возможна более высокая частота развития сердечно-сосудистых осложнений, чем у пациентов с нормальной активностью изофермента CYP2C19.

У пациентов следует собирать анамнез на предмет имевшихся ранее аллергических и/или гематологических реакций на другие тиенопиридины (такие как тиклопидин, прасугрел), так как сообщалось о наличии перекрестных аллергических и/или гематологических реакций между тиенопиридинами. Пациенты, у которых ранее наблюдались аллергические и/или гематологические реакции на один из препаратов группы тиенопиридинов, могут иметь повышенный риск развития подобных реакций на другой препарат этой группы. Рекомендуется мониторинг перекрестных аллергических и/или гематологических реакций.

В период лечения необходимо контролировать функциональное состояние печени. При тяжелых поражениях печени следует иметь в виду риск развития геморрагического диатеза.

Прием клопидогрела не рекомендуется при остром инсульте с давностью менее 7 дней (так как отсутствуют данные по его применению при этом состоянии).

Фелодипин является субстратом изофермента CYP3A4 системы цитохрома Р450. Препараты, индуцирующие или ингибирующие изофермент CYP3A4, оказывают значительное влияние на концентрацию фелодипина в плазме крови.

Препараты, индуцирующие систему цитохрома Р450 (фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, рифампицин, настойка зверобоя продырявленного) усиливают метаболизм фелодипина за счет индукции системы цитохрома Р450.

Совместное применение фенитоина, карбамазепина, фенобарбитала и рифампицина приводит к снижению значений AUC на 93% и С_max фелодипина на 82%. Следует избегать совместного назначения с индукторами изофермента CYP3A4.

Препараты, ингибирующие систему цитохрома Р450 - противогрибковые препараты производные триазола и имидазола (итраконазол, кетоконазол), антибиотики-макролиды (например, эритромицин, кларитромицин), ингибиторы ВИЧ-протеазы являются ингибиторами изофермента CYP3A4.

При совместном назначении итраконазола С_max фелодипина увеличивается в 8 раз, AUC в 6 раз.

При совместном назначении эритромицина С_max и AUC фелодипина увеличиваются приблизительно в 2,5 раза.

Сок грейпфрута ингибирует изофермент CYP3A4. Применение фелодипина с грейпфрутовым соком увеличивает С_max и AUC фелодипина приблизительно в 2 раза.

При совместном применении фелодипин может вызывать увеличение концентрации такролимуса в плазме крови. Рекомендуется контроль концентрации такролимуса в сыворотке крови при применении такой комбинации.

При совместном применении циклоспорина и фелодипина С_max фелодипина увеличивается на 150%, AUC увеличивается на 60%. Воздействие фелодипина на фармакокинетические показатели циклоспорина минимально.

Совместное применение циметидина и фелодипина приводит к увеличению С_max и AUC фелодипина на 55%.

При одновременном применении клопидогрела и лекарственных средств, применение которых связано с риском развития кровотечения (варфарин, блокаторы IIb/IIIa-рецепторов, ацетилсалициловая кислота, гепарин, фибрин-специфические или фибрин-неспецифические тромболитические средства, НПВП, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина) имеется повышенный риск развития кровотечения вследствие их потенциального аддитивного эффекта с клопидогрелом. Лечение следует проводить с осторожностью.

Так как клопидогрел метаболизируется до образования своего активного метаболита частично при помощи изофермента CYP2C19, применение лекарственных средств, ингибирующих этот изофермент, может привести к уменьшению образования активного метаболита клопидогрела. Следует избегать одновременного применения клопидогрела и мощных или умеренных ингибиторов изофермента CYP2C9 (омепразол, эзомепразол, флувоксамин, флуоксетин, моклобемид, вориконазол, флуконазол, тиклопидин, ципрофлоксацин, циметидин, карбамазепин, окскарбазепин, хлорамфеникол).

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении клопидогрела и лекарственных средств, метаболизирующихся с помощью изофермента CYP2C8 (например, репаглинида, паклитаксела) в связи с риском увеличения их плазменных концентраций.