Феморикс и Элидел

Лечение взрослых пациентов с рецидивирующе-ремиттирующим рассеянным склерозом.

• атопический дерматит (экзема).

Препарат показан для лечения атопического дерматита легкой и средней степени тяжести у взрослых, подростков и детей (в возрасте от 3 месяцев).

Принимают внутрь в дозе 14 мг 1 раз/сут.

Наружно. Элидел наносят тонким слоем на пораженную область 2 раза/сут.

Элидел можно наносить на кожу любых частей тела, включая голову, лицо, шею, а также зоны кожных складок и сгибов конечностей. Не следует наносить Элидел на слизистые оболочки. Нанесение препарата под окклюзионную повязку не исследовалось и поэтому не рекомендуется.

Лечение следует начинать при первых проявлениях заболевания и применять до полного исчезновения симптомов заболевания. При первых признаках рецидива атопического дерматита терапию следует возобновить.

При отсутствии улучшения после 6 недель применения или в случае обострения заболевания лечение препаратом должно быть прекращено. В этом случае необходимо провести повторное обследование пациента для подтверждения диагноза атопического дерматита.

Данные клинических исследований подтвердили возможность применения препарата Элидел в течение периода до 12 месяцев, но лечение следует проводить с перерывами, не постоянно.

Смягчающие средства (эмоленты) можно применять сразу после нанесения Элидела. Однако после водных процедур смягчающие средства следует применять перед нанесением крема Элидел.

Применение у детей

Рекомендации по дозированию для младенцев (3-23 месяца), детей (2-11 лет) и подростков (12-17 лет) не отличаются от рекомендаций для взрослых пациентов.

Применение у пациентов пожилого возраста

Атопический дерматит (экзема) редко наблюдается у пациентов в возрасте от 65 лет и старше. Количество пациентов такого возраста в клинических исследованиях крема Элидел было недостаточным для того, чтобы выявить какие-либо различия в эффективности лечения по сравнению с молодыми пациентами.

Тяжелая форма печеночной недостаточности (класс С по шкале Чайлд-Пью), тяжелый иммунодефицит (в т.ч. СПИД), тяжелое нарушение костномозгового кроветворения, включая клинически значимую анемию, лейкопению, нейтропению или тромбоцитопению, тяжелая почечная недостаточность, требующая проведения гемодиализа, тяжелые активные инфекции, тяжелая гипопротеинемия; детский и подростковый возраст до 18 лет; повышенная чувствительность к терифлуномиду; беременность; женщины с сохранным детородным потенциалом, не использующие надежные методы контрацепции, и при плазменной концентрации терифлуномида выше 0.02 мг/л; период лактации (грудного вскармливания).

• повышенная чувствительность к пимекролимусу, другим макролактамам или любым вспомогательным веществам в составе препарата;
• детский возраст до 3 месяцев (т.к. безопасность и эффективность применения крема Элидел у детей младше 3 месяцев не изучалась).

С осторожностью

Крем Элидел не следует наносить на участки кожи, пораженные острой вирусной, бактериальной или грибковой инфекцией. Лечение может быть начато лишь после исчезновения клинических признаков инфицирования в месте нанесения препарата.

Применение препарата Элидел у пациентов с синдромом Нетертона не исследовалось и поэтому не рекомендуется в связи с возможным повышением степени всасывания препарата в системный кровоток.

Применение препарата Элидел у пациентов с эритродермией не рекомендуется ввиду отсутствия данных по безопасности.

Препарат не рекомендуется применять у пациентов с врожденным или приобретенным иммунодефицитом или пациентов, получающих какое-либо лечение с иммуносупрессивным эффектом.

Отдаленные эффекты в отношении местного иммунного ответа в коже и частоты злокачественных новообразований кожи не изучен. Препарат не следует наносить на кожу с потенциально злокачественными или с предраковыми изменениями.

Инфекции: часто - грипп, инфекции верхних дыхательных путей, инфекции мочеполовых путей, бронхит, синусит, фарингит, цистит, вирусный гастроэнтерит, оральный герпес, инфекции зубов, ларингит, микоз стоп; неизвестно - тяжелые инфекции,
включая сепсис.

Со стороны крови и лимфатической системы: часто - нейтропения, анемия, уменьшение количества лейкоцитов; нечасто - тромбоцитопения легкой степени (тромбоциты <100×10⁹/л).

Со стороны иммунной системы: часто - смешанные аллергические реакции легкой степени; неизвестно - реакции гиперчувствительности (немедленные или отсроченные), включая анафилактический шок и отек Квинке.

Психические нарушения: часто - тревога.

Со стороны нервной системы: очень часто - головная боль; часто - парестезия, пояснично-крестцовый радикулит, синдром запястного канала; нечасто - гиперестезия, невралгия, периферическая невропатия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - сердцебиение, артериальная гипертензия.

Со стороны дыхательной системы: очень редко - интерстициальные заболевания легких.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - диарея, тошнота, увеличение активности АЛТ ; часто - боль в верхних отделах живота, рвота, зубная боль, увеличение активности ГГТ, АСТ; неизвестно - панкреатит, стоматит.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - алопеция; часто - сыпь, угревая сыпь; неизвестно - тяжелые кожные реакции.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - мышечно-скелетные боли, миалгия, артралгия, увеличение уровня КФК в крови.

Со стороны мочевыделительной системы: часто - поллакиурия.

Со стороны репродуктивной системы: часто - меноррагия.

Общие реакции: часто - боли, уменьшение массы тела; неизвестно - посттравматическая боль.

Наиболее часто: реакции в месте применения препарата - у 19% пациентов, получавших лечение препаратом Элидел, и у 16% пациентов контрольной группы. Эти реакции в основном возникали на раннем этапе лечения, были незначительными/умеренными и непродолжительными.

Частота развития побочных эффектов определена следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 <1/10), нечасто (≥1/1000 <1/100), редко (≥1/10000 <1/1000), очень редко (<1/10000), частота не установлена (не может быть определена на основании доступных данных).

Реакции в месте нанесения препарата: очень часто - жжение; часто - раздражение, зуд, покраснение; нечасто - сыпь, парестезия, шелушение, сухость, боль, отек.

Со стороны иммунной системы: очень редко - анафилактические реакции, в т.ч. тяжелые.

Со стороны обмена веществ: редко - непереносимость алкоголя (вскоре после приема алкоголя развивалось покраснение лица ("приливы"), сыпь, чувство жжения, зуд, отек).

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - инфекции кожи (фолликулит); нечасто - фурункул, импетиго, инфекция, вызванная вирусом простого герпеса, опоясывающий лишай, герпетическая экзема, папиллома кожи, усугубление течения основного заболевания; редко - аллергические реакции (сыпь, крапивница, ангионевротический отек), изменения цвета кожи (гипо- или гиперпигментация)

Инфекции и инвазии: часто - контагиозный моллюск.

При применении крема Элидел были зарегистрированы случаи развития злокачественных новообразований, включая лимфому кожи и другие виды лимфом, а также рак кожи. Однако результаты 8 эпидемиологических исследований не выявили повышенного риска злокачественных образований, связанных с местным воздействием пимекролимуса в какой-либо популяции.

Иммуномодулирующее лекарственное средство с противовоспалительными свойствами, селективно и обратимо ингибирует митохондриальный фермент дигидрооротатдигидрогеназу (ДГО-ДГ), который необходим для синтеза пиримидина de novo.Таким образом, терифлуномид блокирует пролиферацию стимулированных лимфоцитов, для которых необходим синтез пиримидина de novo.Точный механизм действия терифлуномида при рассеянном склерозе до конца не изучен, но может быть обусловлен уменьшением количества циркулирующих лимфоцитов.

Пимекролимус – это липофильное производное макролактама аскомицина с противовоспалительным действием, которое селективно ингибирует продукцию и высвобождение цитокинов и медиаторов воспаления из Т-лимфоцитов и тучных клеток.

Пимекролимус специфично связывается с цитозольным рецептором макрофилином-12 и ингибирует кальцийзависимую фосфатазу - кальциневрин. Ингибирование кальциневрина приводит к подавлению пролиферации Т-лимфоцитов и предотвращает транскрипцию и выработку в Т-хелперах 1 и 2 типа ранних цитокинов, таких как интерлейкин-2, интерферона гамма, интерлейкин-4, интерлейкин-5, интерлейкина-10, фактор некроза опухоли-α и гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор. Пимекролимус подавляет вторичный иммунный ответ в изолированных клеточных колониях Т-хелперов кожи, полученных у больных с атопическим дерматитом.

In vitro пимекролимус также предотвращает антиген/IgE-опосредованное высвобождение цитокинов и медиаторов воспаления из тучных клеток. Пимекролимус не влияет на рост кератиноцитов, фибробластов и эндотелиальных клеток и, в отличие от кортикостероидов, оказывает селективное действие на клетки иммунной системы и не вызывает нарушений функции, жизнеспособности, процессов дифференциации, созревания клеток Лангерганса мышей и дендритных клеток моноцитарного происхождения у человека. Препарат не оказывает влияния на дифференцировку "наивных" Т-лимфоцитов в Т-эффекторные клетки под действием клеток Лангерганса и дендритных клеток, являющуюся одним из основных механизмов специфического иммунного ответа.

При наружном применении на экспериментальных моделях аллергического контактного дерматита (АКД) пимекролимус сопоставим по эффективности с высокоактивными кортикостероидами: клобетазолом-17-пропионатом и флутиказоном.

При наружном применении способность пимекролимуса проникать через кожу меньше, чем у ГКС, что обуславливает очень низкую вероятность всасывания препарата в системный кровоток. Таким образом, пимекролимус обладает селективным в отношении кожи фармакологическим профилем в отличие от такового у ГКС.

При применении в течение 6 недель у детей в возрасте от 3 месяцев до 17 лет пимекролимус эффективно уменьшал зуд и кожное воспаление (эритему, инфильтрацию, экскориацию и лихенизацию) в течение первой недели лечения у 44% детей и подростков и у 70% младенцев. При применении пимекролимуса в течение 12 месяцев наблюдалось снижение частоты обострений АКД. Исследования по оценке переносимости показали, что препарат Элидел не является контактным аллергеном и не обладает фототоксическим, фотосенсибилизирующим или кумулятивным раздражающим действием.

Среднее значение T_max в плазме составляет от 1 до 4 часов после многократного перорального введения терифлуномида при высокой биодоступности (приблизительно 100%). Связывание терифлуномида с белками плазмы высокое - более 99%, вероятно, с альбумином. Основная часть распределяется в плазме. Подвергается реабсорбции в кишечнике. Терифлуномид умеренно метаболизируется и является единственным компонентом, определяемым в плазме. T_1/2 после многократного приема составляет 19 дней. После однократного в/в введения общий клиренс терифлуномида из организма составляет 30.5 мл/ч. Выведение терифлуномида из кровотока можно ускорить с помощью назначения колестирамина или активированного угля, вероятно, за счет прерывания процесса реабсорбции в кишечнике.

Всасывание у взрослых

Концентрацию пимекролимуса в крови определяли у 12 взрослых пациентов с атопическим дерматитом при поражении 15-59% площади поверхности тела, получавших лечение препаратом Элидел 2 раза/сут на протяжении 3 нед. В 77.5% наблюдений концентрация пимекролимуса в крови была ниже 0.5 нг/мл, а в 99.8% - ниже 1 нг/мл. C_max пимекролимуса в крови, зарегистрированная у 1 пациента, составила 1.4 нг/мл.

У 98% из 40 взрослых пациентов с исходным поражением 14-62% площади поверхности тела после 1 года лечения препаратом Элидел концентрации пимекролимуса в крови были менее 0.5 нг/мл. C_max составившая 0.8 нг/мл была зарегистрирована на 6-й неделе лечения у 2 пациентов. Ни у одного из пациентов не было отмечено нарастания концентрации препарата в крови на протяжении 12 мес лечения.

У 8 взрослых пациентов с содержанием пимекролимуса в крови выше минимальной определяемой концентрации AUC_{(0-12 ч)} составила от 2.5 до 11.4 нг×ч/мл.

Всасывание у детей

Показатели системной экспозиции исследовались у 58 детей в возрасте от 3 месяцев до 14 лет при поражении 10-92% площади поверхности тела, получавших лечение препаратом Элидел 2 раза/сут на протяжении 3 недель (5 детей получали лечение в течение 1 года по мере необходимости).

Концентрации пимекролимуса в крови были на стабильно низкими, независимо от площади нанесения и продолжительности лечения, и находились в том же диапазоне значений, что и у взрослых пациентов. В 97% случаев концентрации пимекролимуса в крови были ниже 2 нг/мл, а в 60% - ниже 0.5 нг/мл. C_max пимекролимуса, зарегистрированная у 2 пациентов в возрасте 8 мес и 14 лет, составила 2 нг/мл.

У младенцев (в возрасте от 3 до 23 мес) C_max пимекролимуса в крови составила 2.6 нг/мл (у 1 пациента). У 5 детей, получавших лечение в течение 1 года, концентрации пимекролимуса находились на стабильно низком уровне (максимальное значение составило 1.94 нг/мл у 1 пациента). На протяжении всего периода лечения рост концентраций препарата не наблюдался ни у одного из пациентов.

Распределение

В исследованиях in vitro связывание пимекролимуса с белками плазмы (в основном с различными липопротеинами) составило 99.6%.

Метаболизм

Поскольку при наружном применении концентрации пимекролимуса в крови очень низкие, изучение метаболизма пимекролимуса после наружного применения не представляется возможным.

Исследования с однократным пероральным введением пимекролимуса, меченного радиоактивной меткой, здоровым лицам показали, что неизмененный пимекролимус является основным компонентом препарата в крови, связанным с активным веществом, и что существует множество второстепенных метаболитов препарата с умеренной полярностью, которые, по-видимому, являются продуктами реакций O-деметилирования и окисления. В исследованиях in vitro пимекролимус не подвергался метаболизму в коже человека.

Выведение

Радиоактивная метка, связанная с активным веществом, выводилась преимущественно через кишечник (78.4%) и лишь в незначительной степени (2.5%) почками.

Противопоказано применение при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

В исследованиях на животных показана репродуктивная токсичность.

Риск эмбриофетальной токсичности у мужчин в результате терапии терифлуномидом считается низким.

Беременность

Препарат Элидел не следует применять во время беременности, т. к. получено недостаточно данных о применении Элидела у беременных женщин.

Период грудного вскармливания

Данных по содержанию пимекролимуса в грудном молоке у кормящих женщин нет. Следует соблюдать осторожность при назначении Элидела кормящим женщинам. Не следует наносить Элидел на область молочных желез.

Фертильность

Нет данных о влиянии крема Элидел на фертильность у мужчин и женщин.

Препарат противопоказан для применения у детей и подростков в возрасте до 18 лет

Противопоказание: детский возраст до 3 месяцев (т. к. безопасность и эффективность применения крема Элидел у детей младше 3 месяцев не изучалась).

Препарат противопоказан для применения у пожилых пациентов

Количество пациентов в возрасте от 65 лет и старше в клинических исследованиях крема Элидел было недостаточным для того, чтобы выявить какие-либо различия в эффективности лечения по сравнению с молодыми пациентами.

Лечение должно проводиться под наблюдением врача, имеющего опыт лечения пациентов с рассеянным склерозом.

До начала лечения следует провести следующие исследования: измерение АД, определение активности АЛТ, общий анализ крови, включая лейкоцитарную формулу и определение количества тромбоцитов в крови.

Во время лечения терифлуномидом следует регулярно контролировать следующие параметры: АД, активность АЛТ.

В случае появления новых симптомов и признаков (например, инфекции) во время лечения необходимо выполнить общий анализ крови, включая лейкоцитарную формулу, и определение количества тромбоцитов в крови

Терифлуномид медленно выводится из плазмы: концентрации в плазме достигают значений ниже 0,02 мг/л в среднем за 8 месяцев, хотя из-за индивидуальных отклонений в процессе выведения лекарственных веществ оно может продолжаться до 2-х лет. Выведение препарата можно ускорить посредством процедуры ускоренного выведения. Процедура ускоренного выведения может быть использована в любое время после прекращения приема терифлуномида.

У пациентов, принимавших терифлуномид, наблюдалось повышение активности ферментов печени. Эти нежелательные реакции происходили в основном в первые 6 месяцев лечения.

Пациенты с заболеваниями печени в анамнезе входят в группу риска ухудшения функции печени на фоне приема терифлуномида. В данной группе пациентов симптомы поражения печени следует тщательно мониторировать.

Терифлуномид необходимо назначать с осторожностью пациентам, злоупотребляющим алкоголем.

Поскольку терифлуномид характеризуется высокой степенью связывания с белками плазмы, в основном с альбумином, концентрация несвязанного терифлуномида в плазме может повышаться у пациентов с гипопротеинемией, например, при нефротическом синдроме. Терифлуномид не следует назначать пациентам с выраженной гипопротеинемией.

В случае повышения АД необходимо проводить соответствующую антигипертензивную терапию до и на фоне лечения терифлуномидом.

Начало лечения терифлуномидом необходимо откладывать у пациентов, имеющих серьезные активные инфекции, до полного выздоровления.

С учетом иммуномодулирующего эффекта терифлуномида, в случае развития у пациента серьезной инфекции, необходимо рассмотреть необходимость приостановки лечения препаратом, и перед возобновлением терапии выведения оценить возможные преимущества и риски. В связи с длительным T_1/2 необходимо рассмотреть необходимость проведения ускоренной элиминации с помощью колестирамина или активированного угля.

Пациентам, имеющим положительный тест на туберкулез на скрининге, перед началом приема терифлуномида необходимо пройти соответствующее лечение.

На фоне терапии интерстициальные заболевания легких могут развиваться остро.

Легочные симптомы, такие как постоянный кашель и одышка, могут стать причиной прекращения терапии и проведения дальнейшего обследования.

У пациентов с существующей анемией, лейкопенией и/или тромбоцитопенией, а также у пациентов с нарушенной функцией костного мозга или имеющих риск супрессии костномозгового кроветворения, риск гематологических заболеваний на фоне терапии терифлуномидом повышен. В случае развития указанных нежелательных реакций необходимо рассмотреть возможность применения процедуры ускоренного выведения для уменьшения концентрации терифлуномида в плазме.
В случаях выраженных гематологических реакций, включая панцитопению, прием терифлуномида и любого другого миелосупрессирующего препарата должен быть прекращен. Необходимо рассмотреть целесообразность проведения процедуры ускоренного выведения.

В случае появления язвенного стоматита прием терифлуномида следует прекратить. Если при развитии реакций со стороны кожи и/или слизистых подозреваются серьезные генерализованные кожные реакции (синдром Стивенса-Джонсона или токсичный эпидермальный некролиз - синдром Лайелла), прием терифлуномида и любых других препаратов, потенциально вызывающих подобные реакции, необходимо прекратить, а также следует немедленно начать процедуру ускоренного выведения. В таких случаях пациентам не следует вновь назначать терифлуномид.

Если у пациента, принимавшего терифлуномид, диагностирована периферическая нейропатия, следует рассмотреть возможность прекращения приема терифлуномида и проведение процедуры ускоренного выведения.

Применение живых ослабленных вакцин может быть связано с риском инфицирования и поэтому его следует избегать.

Поскольку лефлуномид является исходным соединением для терифлуномида, совместный прием терифлуномида с лефлуномидом не рекомендован.

Переход на или с терифлуномида На основании клинических данных, относящихся к одновременному приему терифлуномида с интерфероном бета или с глатирамера ацетатом, можно сказать, что нет никакой необходимости в периоде ожидания при начале терапии терифлуномидом после интерферона бета или глатирамера ацетата, или при начале терапии интерфероном бета или глатирамера ацетатом после терифлуномида.

В связи с длительным T_1/2 натализумаба одновременная экспозиция и, следовательно, одновременное воздействие на иммунную систему может произойти в случае начала терапии терифлуномидом в течение 2-3 месяцев после прекращения приема натализумаба. Поэтому следует соблюдать меры предосторожности при переходе с терапии натализумабом на терифлуномид.

С учетом T_1/2 финголимода необходим 6-недельный интервал без терапии для элиминации из организма циркулирующих веществ. От 1 до 2-х месяцев необходимо для возвращения количества лимфоцитов к норме после прекращения приема финголимода. Это может привести к сочетанному воздействию на иммунную систему. Поэтому следует соблюдать меры предосторожности при переходе с терапии финголимодом на терифлуномид.

При рассеянном склерозе медиана T_1/2 была приблизительно 19 дней после повторяемых доз в 14 мг. Если принято решение об остановке лечения терифлуномидом в ходе интервала в 5 T_1/2 (приблизительно 3.5 месяца, хотя у некоторых пациентов может быть и дольше), начало другой терапии приведет к одновременной экспозиции с терифлуномидом. Это может привести к аддитивному эффекту на иммунную систему, что требует обязательного соблюдения мер предосторожности.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

При возникновении нежелательных явлений со стороны нервной системы, например, головокружения, следует воздержаться от управления транспортными средствами и занятий другими потенциально опасными видами деятельности.

В клинических исследованиях при применении препарата Элидел у 0.9% пациентов (14 из 1544) отмечалось развитие лимфаденопатии. Как правило, лимфаденопатия была обусловлена инфекционными заболеваниями и разрешалась после проведения курса надлежащей антибиотикотерапии. При развитии лимфоаденопатии во время применения Элидела пациент должен пройти обследование для установления причины данного симптома. При неустановленной этиологии лимфоаденопатии или наличии у пациента острого мононуклеозного воспаления лечение препаратом следует отменить.

Во время лечения препаратом Элидел пациентам следует избегать избыточного ультрафиолетового облучения, включая посещение солярия, ПУВА-терапию, облучение УФО-A или УФО-B.

При попадании Элидела в глаза, на слизистые оболочки ротовой или носовой полости следует немедленно удалить крем и промыть глаза и слизистые оболочки проточной водой.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Влияние применения крема Элидел на способность управлять автотранспортом или работать с механизмами не установлено.

Одновременное длительное применение (600 мг 1 раз/сут в течение 22 дней) рифампицина (индуктора изофермента CYP2B6, 2С8, 2С9, 2С19, 3А), а также индуктора белков-переносчиков, Р-гликопротеина (P-gp) и белка резистентности к раку молочной железы (BCRP), и терифлуномида привели к снижению воздействия терифлуномида приблизительно на 40%. Рифампицин и другие известные индукторы CYPи белков переносчиков, такие как карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин и зверобой продырявленный следует назначать с осторожностью на фоне терапии терифлуномидом.

Не рекомендован одновременный прием терифлуномида и колестирамина или активированного угля, поскольку это ведет к быстрому и существенному уменьшению концентрации терифлуномида в плазме, за исключением случаев, когда необходимо ускоренное выведение. Механизмом ускоренного выведения, вероятно, является прерывание печеночно-кишечных циклов и/или желудочно-кишечный диализ терифлуномида.

Было отмечено увеличение среднего значения C_max и AUC для репаглинида (1.7- и 2.4-кратное соответственно) после приема многократных доз терифлуномида, что позволяет предположить, что терифлуномид действует как ингибитор изофермента CYP2C8 in vivo. Поэтому на фоне назначения терифлуномида лекарственные средства, метаболизирующиеся изоферментом CYP2C8, такие как репаглинид, паклитаксел, пиоглитазон или росиглитазон, следует применять с осторожностью.

После приема многократных доз терифлуномида было отмечено увеличение среднего значения C_max и AUC_0-24 для этинилэстрадиола (1.58- 1.54-кратное соответственно), и C_max и AUC_0-24 левоноргестрела (1.33- и 1.41-кратное, соответственно). При том, что такое взаимодействие терифлуномида не должно оказывать неблагоприятного воздействия на эффективность пероральных контрацептивов, следует учитывать тип и дозу пероральных контрацептивов, используемых в сочетании с терифлуномидом.

Повторные дозы терифлуномида снизили среднее значение C_max и AUC кофеина (субстрат изофермента CYP1A2) на 18% и 55% соответственно, что позволяет предположить, что терифлуномид в меньшей степени индуцирует изофермент CYP1A2 in vivo. Поэтому лекарственные препараты, метаболизирующиеся под действием изофермента CYP1A2 (такие как дулоксетин, алосетрон, теофиллин и тизанидин) во время лечения с применением терифлуномида следует использовать с осторожностью, поскольку это может привести к снижению эффективности этих продуктов.

Повторные дозы терифлуномида не оказали влияния на фармакокинетику S-варфарина, что показывает, что терифлуномид не является ингибитором или индуктором изофермента CYP2C9. Тем не менее, было отмечено уменьшение на 25% максимального значения МНО при одновременном введении терифлуномида и варфарина, по сравнению с введением только варфарина. Поэтому при одновременном введении варфарина и терифлуномида рекомендуется тщательный последующий и текущий контроль МНО.

Наблюдается увеличение концентрации C_max и AUC (1.43- и 1.54-кратное соответственно) цефаклора после повторных доз терифлуномида, что говорит о том, что терифлуномид является ингибитором переносчиков органических анионов 3 (ПОА3) in vivo. Поэтому следует проявлять осторожность, если терифлуномид назначается совместно с субстратами ПОАЗ, такими как цефаклор, бензилпенициллин, ципрофлоксацин, индометацин, кетопрофен, фуросемид, циметидин, метотрексат и зидовудин.

Влияние терифлуномида на BCRP и/или органические анионы, транспортирующие субстраты полипептидов В1 и ВЗ (ОАТР1В1/ВЗ): наблюдалось увеличение значения C_max и AUC (2.64- и 2.51-кратное соответственно) розувастатина после введения повторных доз терифлуномида. Однако не наблюдалось явного влияния данного увеличения экспозиции розувастатина в плазме на активность HMG-KoA-редуктазы. Для розувастатина уменьшение дозы на 50% рекомендуется для совместного приема с терифлуномидом. Другие субстраты BCRP (например, метотрексат, топотекан, сульфасалазин, даунорубицин, доксорубицин) и семейство ОАТР, особенно ингибиторы HMG-KoA-редуктазы (например, симвастатин, аторвастатин, правастатин, метотрексат, натеглинид, репаглинид, рифампицин) одновременно с терифлуномидом следует назначать с осторожностью. У пациентов необходимо проводить тщательный мониторинг на признаки и симптомы избыточного воздействия лекарственных средств и при необходимости уменьшать дозу.

Систематические исследования взаимодействия препарата Элидел с другими лекарственными препаратами не проводились. Учитывая, что системная абсорбция пимекролимуса незначительна, его взаимодействие с системными лекарственными препаратами маловероятно.

Данные, полученные на текущий момент, свидетельствуют о том, что Элидел может применяться одновременно с антибактериальными и антигистаминными препаратами, а также ГКС (для перорального, интраназального и ингаляционного введения).

При применении крема Элидел у младенцев от 3 до 12 месяцев и детей в возрасте 2 лет и старше препарат не оказывал влияния на эффективность вакцинации

Не рекомендуется нанесение крема на области введения вакцины до полного исчезновения местных проявлений поствакцинальной реакции.

Несовместимость

Поскольку исследования совместимости не проводились, не рекомендуется применять препарат совместно с другими средствами для наружного применения.

Случаи передозировки или случайного употребления Элидела внутрь не зарегистрированы.